Одним из частых осложнений современной терапии антибиотиками является диарея. Частота ее, по многочисленным сведениям, приближается к 30 %.

Этиология и патогенез

Диарею могут вызывать все антибиотики, но особенно часто – ампициллин, клиндамицин, линкомицин, тетрациклин, эритромицин, цефотаксим, амоксиклав. При этом способ применения препарата особой роли не играет. Выделяют следующие причины развития антибиотико-ассоциируемой диареи (ААД):
• токсическое влияние антибиотика на кишечную стенку;
• подавление симбионтной микрофлоры;
• рост условно-патогенной микрофлоры.
Многие антибиотики оказывают прямое токсическое действие на мембраны кишечного эпителия. В результате снижается синтез кишечных ферментов и нарушается мембранное пищеварение. Нормальная кишечная микрофлора развивается в основном в анаэробных условиях и источником энергии для ее жизнеобеспечения служит брожение углеводов, содержащихся в пищевых волокнах. В процессе брожения образуются короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) – бутират, ацетат,
сукцинат и пропионат. КЖК служат источником энергии для эпителиоцитов кишечника человека и обеспечения их пищеварительно-транспортной функции [1, 2]. Подавление симбионтной микрофлоры антибиотиком ведет к дефициту КЖК и, следовательно, к нарушению мембранного пищеварения,
всасывания и целостности эпителиального барьера. Избыточный рост условнопатогенной флоры, нечувствительной к применяемому антибиотику, вызывает гиперсекрецию воды, электролитов и повреждение кишечного эпителия.

Таким образом, антибактериальная терапия, особенно длительная, вызывает кишечный дисбиоз, который может быть причиной секреторной диареи, атрофии, эрозивно-язвенных и геморрагических
поражений слизистой оболочки кишечника (СОК).

В зависимости от глубины и протяженности поражения СОК развиваютсяследующие заболевания:
• ААД без заметного повреждения СОК;
• антибиотико-ассоциированный колит;
• псевдомембранозный колит.

Антибиотико-ассоциированная диарея

Непосредственным этиологическим фактором ААД большинство исследователей считают клостридии, в частности Clostridium difficile. Среди взрослого населения уровень ее носительства низкий и достигает 2–3 %. Условиями размножения Cl. difficile являются анаэробная среда и угнетение роста нормальной
флоры кишечника.

По нашим данным, основанным на применении метода газовой хроматографии с масс-спектрометрией (ГХ-МС) для оценки состава мукозной микробной флоры тонкой кишки, ААД может быть связана не только с определенным инфекционным агентом, в частности с Cl. difficile, но и с существенным увеличением концентрации других микроорганизмов. В частности, повышалась численность преимущественно других видов клостридий: C. perfringens и C. propionicum. Одновременно увеличиалась концентрация Helicobacter pylori, Enterobacteriacea, Eubacterium, обладающих свойством повреждать энтероциты. Зафиксирован рост энтерококков, микроскопических грибов, продуцирующих ситостерол и кампестерол. Из актиномицетов в 100 % случаев отмечено превышение по маркерам псевдонокардий, Pseudomonas aeruginosa и Bacillus cereus, не выявляемых у здоровых людей. Общая колонизация слизистой оболочки тонкой кишки увеличивалась в 2–5 раз по сравнению с нормой [3–5].

Исходя из полученных данных можно заключить, что ААД не связана с определенным инфекционным агентом, в частности C. dificile, а характеризуется значительными неспецифическими изменениями нормальной мукозной микрофлоры в сторону увеличения концентрации до 50 видов контролируемых
микроорганизмов.

Клиника. Основным симптомом ААД является водянистая диарея, началу которой предшествовало применение антибиотиков. На состоянии больного диарея не сказывается и после отмены антибиотика, самостоятельно прекращается спустя несколько дней. Бактериологическое исследование фекалий позволяет подтвердить развитие дисбиоза. При эндоскопическом исследовании патологических изменений выявить не удается.

Диагноз ААД устанавливают на основании связи диареи с применением антибиотиков. Частота обнаружения токсина C. difficile в кале больных не превышает 15 % [6]. В то же время замечено, что
у пациентов с диареей, ассоциированной C. difficile, наблюдается довольно значительный лейкоцитоз. Это объясняется тем, что токсин A, выделяемый C. difficile, вызывает воспаление CОК, секрецию жидкости, лихорадку и судороги [7]. Поэтому у всех больных ААД, протекающей с интоксикацией и лейкоцитозом 15,8 тыс. в 1 мкл и более, следует связывать причину острой диареи с C. difficile. Диагноз подтверждается результатами посева кала или полимеразной цепной реакции.

Для установления непосредственной связи ААД с конкретными микроорганизмами все большее применение находят химические методы идентификации микроорганизмов, в частности ГХ-МС, основанной на анализе больших баз данных, содержащих сведения о составе жирных кислот нескольких тысяч штаммов бактерий и микроскопических грибов. Этот метод позволяет получать уникальную информацию о составе мономерных химических компонентов микробной клетки и метаболитов, которые могут быть определены и использованы для определения микроорганизмов [8].

Эндоскопическое исследование позволяет проводить дифференциальную диагностику с ААК. Появление кровянистых выделений из прямой кишки и эрозивно-геморрагических изменений СОК является признаком острого воспалительного заболевания кишечника, ассоциированного с антибиотиком. В крови появляется лейкоцитоз, в кале повышается уровень кальпротектина, может появляться скрытая кровь. Бактериологическое исследование указывает на выраженный дисбиоз. В этом случае возникают дополнительные трудности, связанные с необходимостью исключить неспецифический язвенный колит и болезнь Крона толстой кишки. Отличительными признаками служат связь начала острого колита с применением антибиотика и наступление выздоровления после его отмены.

Псевдомембранозный колит

Основным симптомом псевдомембранозного колита (ПМК) является обильная водянистая диарея, началу которой предшествовал прием антибиотиков на протяжении от нескольких дней до месяца. В тяжелых случаях начало заболевания может быть внезапным. Быстро нарастает лейкоцитоз, повышается фебрильная лихорадка, наступает обезвоживание. Развиваются токсическое расширение толстой кишки, септицемия и сепсис. Очень редко может наблюдаться молниеносное течение ПМК, напоминающее холеру. Обезвоживание развивается в течение нескольких часов и заканчивается летальным исходом.

Диагноз устанавливают на основании бактериологического исследования испражнений и определения в них токсина C. difficile. При ректороманоскопии видны бляшковидные, лентовидные и сплошные плотные налеты (“мембраны”), мягкие, но плотно спаянные с СОК. Слизистая оболочка отечна, но не изъязвлена. При гистологическом исследовании обнаруживают субэпителиальный отек с круглоклеточной инфильтрацией собственной пластинки, капиллярные стазы с выходом эритроцитов за пределы сосудов. На стадии образования псевдомембран под поверхностным эпителием образуются экссудативные инфильтраты. Эпителиальный слой приподнимается и местами отсутствует; оголенные места слизистой оболочки прикрыты лишь слущенным эпителием. В поздних стадиях болезни эти участки могут занимать большие сегменты кишки.

Прежде всего отменяют антибиотик, обусловивший заболевание. Если ААД вызвана C. difficile, назначают ванкомицин или метронидазол. Ванкомицин применяют по 125 мг внутрь 4 раза в сутки; при необходимости доза может быть увеличена до 500 мг 4 раза в сутки. Лечение продолжают в течение 7–10 дней. Эффективен также метронидазол по 500 мг внутрь 2 раза в сутки. Кроме того, применяют бацитрацин по 25 тыс. МЕ внутрь 4 раза в сутки в течение 7–10 дней. Бацитрацин почти не всасывается, поэтому в толстой кишке можно создать более высокую концентрацию препарата.
Недавно на фармацевтическом рынке появился макроциклический антибиотик фидаксомицин, полученный из актиномицетов Dactylosporangium aurantiacum. Препарат обладает узконаправленным действием в отношении С. dificile. Фидаксомицин назначают по 200 мг каждые 12 часов в течение 10 дней [9]. При обезвоживании проводят адекватную инфузионную терапию для коррекции водно-электролитного баланса. Для связывания токсина применяют энтеросорбенты (Смекта, Лактофильтрум и др.).

В качестве альтернативы антибактериальным средствам все большее распространение получают бактериальные препараты, не подавляющие нормальную микрофлору кишечника. С учетом новых данных о пристеночной микрофлоре СОК определенные перспективы восстановления нарушенной микрофлоры кишечника могут быть связаны с Энтеролом –натуральным биологическим препаратом, созданным на основе лиофилизированных штаммов Saccharomyces boulardii (Biocode). S. boulardii обладают естественной, генетически обусловленной устойчивостью к антибиотикам и сульфаниламидам. Препарат обладает антимикробным действием в отношении условно-патогенных и ряда патогенных микроорганизмов. В течение ряда лет Энтерол успешно применяется в Европе в терапии различных заболеваний кишечника. S. boulardii оказывают трофический эффект на СОК благодаря способности к синтезу полиаминов. При применении Энтерола повышается местный иммунный ответ, т. к. увеличивается синтез иммуноглобулина A в СОК, активируется фагоцитоз и комплемент [10]. Одна капсула или пакетик содержит 250 мг лиофилизированных S. boulardii.
Энтерол назначают по 2 капсулы (500 мг) 2–3 раза в сутки в течение 2–3 недель. Имеются сообщения о возможности лечения ААД большими дозами пробиотиков [11]. Мы располагаем собственным опытом лечения больных ААД повышенными дозами Бифиформа. Бифиформ назначали при частоте стула 3–4 раза в сутки по 2 капсулы 3 раза в сутки. При более частом стуле начальная доза составляла 8 капсул в
сутки в течение 2–3 дней с постепенным снижением дозы до 1 капсулы 2 раза в сутки. Курс лечения составил 3 недели. Положительная динамика в состоянии больных начала появляться с первых дней приема Бифиформа. Начиная со 2–3-го дня уменьшалась частота стула, в течение первой недели лечения прекращалось вздутие и урчание в животе. Все больные хорошо переносили Бифиформ. Побочных и аллергических реакций не отмечено.

С целью профилактики ААД антибиотики следует назначать только по строгим показаниям, следует своевременно прекращать антибактериальную терапию по достижении клинического эффекта и
немедленно отменять препарат при появлении. С учетом высокой частоты встречаемости ААД рекомендуется с профилактической целью одновременно с антибиотиком назначать Энтерол или пробиотики.

Скачать PDF-файл статьи