Arterial hypertension and cognitive impairment in elderly and senile patients: basic approaches to patient management


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2024.1.52-61

Ostroumova O.D., Telkova S.S., Dzamihov K.K., Kochetkov A.I., Baronov S.A.

1) Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia; 2) I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia; 3) N.A. Semashko National Research Institute of Public Health, Moscow, Russia
The development and progression of cognitive impairment (CI), including dementia, are an important medical and social problem, especially in the context of increasing life expectancy and «aging» of the population. Arterial hypertension (AH) is a significant modifiable risk factor for development of CI. Antihypertension therapy is considered as the main proven method of preventing cognitive disorders. According to the information presented in this literature review, dihydropyridine calcium antagonists and diuretics are the most effective classes of antihypertension drugs with cerebroprotective effect, not only due to the long-term and stable maintenance of blood pressure within the target values, but also due to additional specific mechanisms. In this regard, these groups of drugs can be considered as first-line therapy for the prevention of CI in elderly and senile people with AH. Such representatives of calcium antagonists and diuretics as nitrendipine and indapamide, respectively, have the greatest evidence base for the presence of neuroprotective mechanisms.

Введение

Когнитивные функции (КФ) представляют собой функции головного мозга, благодаря которым происходит процесс познания мира и взаимодействия с ним [1, 2]. В соответствии с этим выделяют следующие КФ: способность к восприятию информации (гнозис), память (сохранение и воспроизведение полученных данных), «исполнительные» функции (обобщение, переключаемость, формально-логические операции, создание ассоциативных связей, построение умозаключений), способность к целенаправленной двигательной активности (праксис), речь (умение построить собственную речь, а также понимание обращенной, способность к чтению, письму), возможность концентрации, сохранения работоспособности в течение определенного периода времени (внимание) и социальный интеллект (способность к пониманию и распознаванию эмоций, а также мотивов поведения других людей) [1, 2].

При определении тактики ведения пациентов основополагающим является не только выявление нарушенных КФ, но и оценка степени тяжести этих нарушений по сравнению с индивидуальной нормой [1–4]. Когнитивные нарушения (КН) подразделяют на когнитивные расстройства недементного типа (субъективные, легкие, умеренно выраженные КН) и деменцию [1–4]. Под субъективными КН понимают наличие жалоб у пациента на ухудшение КФ в отсутствие объективного подтверждения [1–6]. При легких когнитивных расстройствах жалобы пациента подтверждаются только при выполнении широкого специального нейропсихологического исследования [1–6]. Умеренные КН характеризуются возникновением затруднений в различных сложных видах интеллектуальной активности, однако при этом умеренные КН не оказывают выраженного влияния на профессиональную и бытовую сферы деятельности [1–6]. Деменция представляет собой тяжелое КН и характеризуется снижением одной или нескольких КФ, что не только сопровождается профессиональной и бытовой дезадаптацией пациента, но и приводит к снижению эффективности диагностических и терапевтических мероприятий в данной когорте [3, 5, 6].

Прогрессирование КН и развитие деменции являются значимой социально-экономической проблемой, в особенности удля лиц пожилого возраста: КН у таких пациентов сопровождается снижением продолжительности и качества жизни, в т.ч. из-за их социальной дезадаптации, а также увеличением инвалидизации [4, 7]. Пациенты испытывают трудности с выполнением рекомендаций врача из-за пропуска приема лекарственных препаратов или, наоборот, их передозировки, что приводит к росту числа госпитализаций и затрат на здравоохранение [4–8]. Достижения медицины способствовали возрастанию продолжительности жизни населения, что привело к увеличению доли пожилого населения. По оценкам исследователей, к 2050 г. число лиц пожилого возраста во всем мире будет составлять около 21% [9], а распространенность КН и деменции вследствие этого увеличится в 4 раза в ближайшие 50 лет, достигнув примерно 153 млн по сравнению с 57,4 млн пациентов на настоящий момент [7, 10].

В настоящее время отсутствуют эффективные методы лечения КН на стадии деменции, поэтому крайне важным представляется раннее выявление факторов риска развития КН на недементных стадиях, коррекция которых может потенциально предотвращать начало заболевания и/или замедлять темпы его прогрессирования [11–12].

Влияние артериальной гипертензии на состояние КФ, возникновение и прогрессирование КН и на риск деменции

Одним из основных и потенциально модифицируемых факторов риска развития КН и сосудистой деменции является артериальная гипертензия (АГ), поражающая головной мозг в качестве одного из органов-мишеней [11–13]. Частота встречаемости АГ увеличивается с возрастом, при этом ее распространенность возрастает с 27% у пациентов в возрасте моложе 60 лет до 74% у пациентов в возрасте старше 80 лет [14]. Фрамингемское исследование [15] показало, что более чем у 90% лиц с нормальным артериальным давлением (АД) в возрасте 55 лет в конечном итоге развивается АГ. Примерно у 60% населения к 60 годам диагностируется АГ, а к 70 годам этот показатель составляет 65% у мужчин и 75% у женщин [15]. В России распространенность АГ, согласно результатам исследования ЭССЕ-РФ (n=20 607, возраст участников на момент включения в программу 25–65 лет), при применении новых критериев составила 71,2% [16–17].

Частота развития КН у пациентов с АГ составляет 73,7% в отсутствие инсульта в анамнезе. В большинстве случаев КН являются легкими (46,7%) и умеренными (26,7%) [18]. Наиболее сильное негативное влияние АГ оказывает на такие КФ, как исполнительные функции, память и скорость обработки информации, а также абстрактное мышление [19].

В соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава РФ/Российского кардиологического общества (РКО) уровень АД ассоциирован с риском возникновения КН и/или деменции [20]. Это подтверждается результатами ряда исследований, в которых выявлена взаимосвязь высокого уровня АД и/или факта наличия диагноза АГ со степенью снижения КФ у лиц пожилого и старческого возраста [21–24]. Так, согласно результатам Фрамингемского исследования [23] (n=1702, возраст – 55–88 лет), возрастание систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) на каждые 10 мм рт.ст. у пациентов, не имевших в анамнезе инсульта и не принимавших антигипертензивную терапию (АГТ), ассоциировано со снижением КФ, в особенности внимания и памяти (с поправкой на возраст, образование, профессию, курение, употребление алкоголя, пол). Исследование HAAS (The Honolulu-Asia aging study) [24] также продемонстрировало связь между уровнем АД в среднем возрасте и развитием КН и деменции в пожилом возрасте. У пациентов, не принимавших АГТ, АГ была ассоциирована с высоким риском развития КН и/или деменции: отношение шансов – ОШ, 95% доверительный интервал – ДИ: 3,8 (1,6–8,7) для ДАД 90–94 мм рт.ст. и 4,3 (1,7–10,8) для уровня ДАД 95 мм рт.ст. и выше по сравнению с ДАД 80–89 мм рт.ст. [24]. А у пациентов с САД≥160 мм рт.ст. по сравнению с лицами с уровнем САД от 110 до 139 мм рт.ст. риск развития деменции был выше в 4,8 раза [24].

Согласно данным, полученным в проспективном когортном исследовании MAAS (The Maastricht Aging Study) [25] (n=1805, возраст пациентов на момент включения – 25–84 года), наличие у пациентов АГ, диагностированной на визите включения и возникшей в период наблюдения, статистически значимо ассоциировалось (р<0,01) с более быстрым снижением памяти и скорости обработки информации через 6 и 12 лет наблюдения. В исследовании ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities) [22] (n=13 476, период наблюдения – 23 года) у пациентов с уровнем САД≥160 мм рт.ст. или ДАД ≥90 мм рт.ст. отмечено более выраженное снижение КФ, особенно скорости обработки информации, оперативной памяти и внимания. В исследовании I. Skoog et al. (n=382, период наблюдения – 15 лет) было показано, что пациенты в возрасте 79–85 лет с деменцией в возрасте 70 лет имели более высокие показатели САД (178 против 164 мм рт.ст.; p=0,034) и ДАД (101 против 92; p=0,004) по сравнению с теми, у кого деменция не развилась [26]. Это подтверждается и данными P.K. Elias et al. (n=529, период наблюдения – 20 лет), согласно которым более высокий уровень АД (повышение САД на каждые 10 мм рт.ст.) ассоциирован с более выраженными КН и снижением способности к пространственной визуализации [27].

Существенный вклад в развитие КН у пациентов с АГ пожилого и старческого возраста вносят и сопутствующие заболевания. Полиморбидность является характерной чертой АГ у лиц старших возрастных групп. Так, под нашим наблюдением находилась когорта гериатрических пациентов с АГ (n=330), и мы оценили состояние их КФ в зависимости от числа баллов по шкале Чарлсон (шкала для оценки бремени полиморбидности). Для этого мы разделили пациентов на 3 группы: 1-я группа – 0–4 балла (69 пациентов), 2-я – 5–7 (182 пациента), 3-я группа – 8 и более баллов (79 пациентов). Согласно результатам когнитивных тестов, чем более выражена была полиморбидность (3-я группа), тем хуже были результаты МоСА-теста (сосудистые КН), краткой шкалы оценки психического статуса (КШОПС) и Adas-Cog (оба теста были созданы для скрининговой диагностики болезни Альцгеймера) (см.таблицу).

54-1.jpg (103 KB)

Возможности АГТ в профилактике развития и прогрессирования КН и деменции

Наиболее эффективным методом профилактики развития и прогрессирования КН и/или деменции у пациентов с АГ является применение АГТ [4, 10]. Основными классами лекарственных препаратов, использующихся в гипотензивных целях, согласно действующим клиническим рекомендациям, являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), блокаторы кальциевых каналов (БКК), β-адреноблокаторы (БАБ) и диуретики, прежде всего тиазидные и тиазидоподобные, обладающие органопротективными свойствами [20]. В ряде эпидемиологических и обсервационных исследований было доказано, что АГТ снижает риск развития как инсульта, следовательно, и постинсультных когнитивных нарушений, так и КН, в т.ч. деменции [28–35].

По данным мета-анализа (136 исследований, 2 214 814 пациентов, средний возраст – 35,3–93,2 года, период наблюдения – 1,5–43 года) использование антигипертензивных препаратов (АГП) ассоциировалось со снижением риска развития деменции на 21% [28]. Это подтверждается результатами другого мета-анализа [29], согласно которому АГТ приводила к снижению риска деменции (скорректированное отношение шансов [ОШ]–сОШ=0,857, 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,743–0,988) с поправкой на пол, возраст, уровень образование, наличие в анамнезе инсульта, индекс массы тела, наличие сопутствующего сахарного диабета.

Согласно результатам исследования EVA (Epidemiology of Vascular Aging, n=1373, средний возраст – 59–71 год, период наблюдения – 4 года), у пациентов, принимающих АГТ (ОШ=1,9; 95% ДИ: 0,8–4,4), снижение КФ было выражено в меньшей степени по сравнению с лицами без АГТ (ОШ=4,3; 95% ДИ: 2,1–8,8) [30].

Интересные данные получены в исследовании S. Köhler et al. [25]: даже у пациентов с контролируемой АГ на фоне АГТ (был достигнут и поддерживался целевой уровень АД) по сравнению с контрольной группой здоровых лиц с нормальным уровнем АД отмечено более быстрое снижение управляющих функций (р=0,017).

В группе пациентов с АГ, не принимавших АГТ, и в группе пациентов с неконтролируемой АГ на фоне АГТ (не достигших целевого уровня АД) по сравнению с группой больных контролируемой АГ выявлено более быстрое снижение памяти (р=0,003 и р<0,001 соответственно) и скорости обработки информации (р<0,001 для обеих групп сравнения), при этом неконтролируемая АГ также ассоциировалась со снижением управляющих функций (р<0,001) [25].

Согласно результатам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe) (n=2418, критерий включения, возраст ≥60 лет, медиана периода наблюдения – 2 года) в группе активной АГТ в конце периода наблюдения частота развития деменции была ниже на 50%: с 7,7 на 1000 пациенто-лет против 3,8 случая на 1000 пациенто-лет в группе плацебо (21 против 11 пациентов; p=0,05) [31]. Было рассчитано, что использование АГП у 1000 пациентов с АГ в течение 5 лет предотвращает 19 случаев деменции [31]. Более детально результаты этого исследования, а также исследования со сходным дизайном, проведенного в Китае, будут рассматриваться ниже в разделе статьи, посвященной влиянию отдельных классов АГП на КФ.

Способность АГТ снижать риск деменции была подтверждена и в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании SPRINT MIND (Systolic Blood Pressure Intervention Trial-MIND) (n=9361, средний возраст – 67,9 года; медиана периода наблюдения – 5,11 года): достижение контроля АГ на фоне приема АГП (целевой уровень САД<120 мм рт.ст.) обеспечивало снижение риска развития как умеренных КН (отношение рисков [ОР]=0,81, 95% ДИ: 0,69–0,95), так и деменции (ОР=0,83, 95% ДИ: 0,67–1,04) по сравнению с уровнем САД 120–140 мм рт.ст. [33].

В исследовании PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) (n=6105, средний возраст – 64 года, период наблюдения – 3,9 года; периндоприл±индапамид против плацебо) была продемонстрирована способность АГТ уменьшать риск прогрессирования постинсультных КН и деменции на 45% (95% ДИ: 21–61) и 34% (95% ДИ: 3–55) соответственно [32]. Однако стоит упомянуть, что в исследовании PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) (4937 пациентов, перенесших инсульт, средний возраст – 70–89 лет, период наблюдения – 3,7 года) в группе пациентов, принимавших АГТ (телмисартан), по сравнению с плацебо не было статистически значимых различий в частоте развития КН (p=0,98) [34].

В ряде других исследований, таких как SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) (n=4736, включали пациентов >60 лет, период наблюдения – 2,2 года) [35], HYVET-COG (Hypertension in Very Elderly Trial-Cognition) (n=1687, ≥80 лет, период наблюдения – 2,2 года) [36], TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE intolerant subjects with cardiovascular Disease) (n=5926, ≥55 лет, период наблюдения – 4,7 года) [37], ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) (n=25 620, ≥55 лет, период наблюдения – 4,7 года) [37], MRC (Medical Research Council trial of hypertension) (n=4396, возраст – 65–74 года, период наблюдения – 5,8 года) [38], не было выявлено статистическими значимого влияния АГТ на КФ, а частота развития КН и/или деменций не различалась между группами.

Противоречивые результаты вышеперечисленных исследований могут быть объяснены тем, что не только достижение целевых уровней АД на фоне лечения, но и сами АГП оказывают дополнительное церебропротективное действие, влияя на распространенность и выраженность изменений в сосудах головного мозга [10].

Так, по данным мета-анализа [39] (n=18 515 больных, средний возраст – 64±13 лет, период наблюдения – 1–54 месяца, медиана – 6 месяцев), прием АГП был статистически значимо ассоциирован с улучшением интегрального показателя, отражающего состояние КФ (размер эффекта – 0,05; 95% ДИ: 0,02–0,07) и всех отдельных КФ, кроме речи, а также сопровождался снижением риска развития деменции любого генеза на 9% по сравнению с контрольной группой (ОР=0,91; 95%ДИ: 0,89–0,94). Однако статистически значимой связи между гипотензивным эффектом препаратов и улучшением КФ не выявлено, что позволяет предположить наличие у АГП дополнительных церебропротективных механизмов. По данным авторов мета-анализа, при оценке влияния 5 основных классов АГП на КФ по сравнению с плацебо выявлен статистически значимый церебропротективный эффект только при приеме БРА (р=0,02) [39].

По данным А. Fournier et al. [40], наиболее выраженный эффект в плане профилактики развития и прогрессирования КН имеется у БКК и БРА, в то время как диуретики и иАПФ уменьшают развитие деменции только у пациентов с инсультом в анамнезе при условии их комбинированного применения. По результатам систематического обзора, БКК и иАПФ статистически значимо снижали вероятность развития когнитивного снижения или деменции в 2 из 6 анализируемых исследований, прием БРА – в 4 из 8 исследований, а диуретиков – в 3 из 8 изучаемых работ [41].

В последние годы показано, что АГТ может замедлять прогрессирование КН даже у лиц очень пожилого возраста (85 лет и старше) [42, 43]. Так, результаты популяционного когортного исследования Newcastle 85+ [42] (238 участников, возраст на момент включения – 85 лет, период наблюдения – 3 года) свидетельствуют о наличии статистически значимой взаимосвязи между применением БКК в качестве АГТ и снижением скорости прогрессирования КН по сравнению с другими классами АГТ (95% ДИ: 0,16–2,42; р=0,03, с поправкой на возраст, пол, уровень образования, курение, индекс массы тела, уровень АД и случаи инсульта/транзиторной ишемической атаки [ТИА] в анамнезе).

Аналогичные результаты получены в другом популяционном когортном исследовании Leiden 85-plus [43] (570 участников, возраст на момент включения – 85 лет, период наблюдения – 5 лет). Согласно полученным данным, только прием БКК ассоциировался со статистически значимым замедлением снижения КФ (p=0,001; после поправки на пол, возраст, прием других классов АГТ). При применении других АГП не было выявлено статистически значимого влияния на риск развития и прогрессирования КН и/или деменции (p>0,3) [43].

Как уже было упомянуто ранее, дигидропиридиновые БКК являются препаратами первой линии для лечения АГ [20]. Одним из наиболее эффективных представителей данного класса с доказанными органо-, в т.ч. церебропротективными, свойствами является нитрендипин. Помимо мощного антигипертензивного действия, за счет которого препарат можно принимать и для купирования резкого подъема АД, нитрендипин имеет дополнительные механизмы, препятствующие развитию КН и деменции [31, 44–50]. Так, D. Paris et al. [45] показали, что дигидропиридиновые БКК (нилвадипин – на момент подготовки материла не зарегистрирован в РФ, и нитрендипин, но не амлодипин) статистически значимо снижали уровни β-амилоида в головном мозге (экспериментальное исследование на мышиной модели), а также улучшали клиренс β-амилоида через гематоэнцефалический барьер. Помимо этого дисбаланс внутриклеточного кальция может играть важную роль в нейродегенерации, приводя к возникновению клеточной патологии и индуцируя апоптоз [47, 48]. Прием БКК, оказывая влияние на гомеостаз кальция, также потенциально может уменьшать развитие митохондриальной дисфункции и оксидативного стресса у пациентов с деменцией, в особенности имеющих мутацию в гене «пресенилин-1» (из-за которой накопление амилоида начинается в 20-летнем возрасте) [48]. Еще одним механизмом действия БКК, обеспечивающим профилактику развития и прогрессирования КН, является уменьшение концентрации кальция, что опосредованно приводит не только к снижению накопления β-амилоида, но и к уменьшению гиперфосфорилирования тау-протеина и гибели нейронов [49]. Другим механизмом церебропротективного действия нитрендипина является вазодилатация сосудов головного мозга путем блокировки нейрональных кальцевых каналов, а также опосредованное влияние на активность тромбоцитов, синтезирующих тромбин, являющийся основным источником β-амилоида [45, 50]. В исследовании BLSA (Baltimore Longitudinal Study of Aging) [51] (1092 пациента в возрасте >60 лет, период наблюдения – 19 лет) в группе пациентов, принимавших дигидропиридиновые БКК, была выявлена тенденция к снижению риска развития болезни Альцгеймера (ОР=0,30, 95% ДИ: 0,07–1,25; p=0,10).

Однако основным исследованием, в котором изучались органопротективные свойства нитрендипина в качестве АГП первой линии, является Syst-Eur, упомянутое ранее [31]. В исследовании приняли участие 4695 пациентов (возраст ≥60 лет, период наблюдения – 2 года), которые были рандомизированы в группу плацебо (n=2297) или приема нитрендипина в дозе 10–40 мг/сут (n=2398) с возможным добавлением иАПФ и диуретика, согласно двойному слепому методу. При оценке гипотензивного эффекта пациенты в группах нитрендипина и плацебо достигли целевых значений АД в 43,5 и 21,4% случаев соответственно (р<0,001), при этом когорта с контролируемой АГ в 60% принимала монотерапию нитрендипином [31]. В группе пациентов, принимавших нитрендипин, отмечалось значимое снижение риска развития фатального (на 42%; р=0,003) и нефатального инсульта (на 44%; р=0,007).

В исследовании также оценивался риск развития деменции и КН с использованием КШОПС. За 2-летний период наблюдения заболеваемость деменцией на фоне АГТ (нитрендипин±иАПФ, диуретик) снизилась на 50% по сравнению с плацебо [52].

Для оценки долгосрочных эффектов АГТ на основе нитрендипина была инициирована вторая фаза исследования SYST-EUR-II [53] (период наблюдения – 3,9 года). По результатам этого исследования у пациентов в группе нитрендипина (n=1485) по сравнению с плацебо (n=1417) риск развития деменции был статистически значимо ниже на 55% (3,3 и 7,4 случая на 1000 пациенто-лет соответственно; р<0,001), при этом отмечалось снижение частоты встречаемости не только болезни Альцгеймера (р<0,001), но и смешанной и сосудистой деменции (р<0,001) [53].

Аналогичное плацебо-контролируемое исследование The Syst-China trial (Systolic Hypertension in China) [54] было проведено в Китае (возраст >60 лет, медиана периода наблюдения – 3 года).

У пациентов в группе нитрендипина (±каптоприл, гидрохлоротиазид или оба препарата) (n=1253) по сравнению с плацебо (n=1141) риск развития инсультов был статистически значимо ниже на 38% (р<0,01), помимо этого частота смерти от всех причин, а также фатальных и нефатальных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий была статистически значимо ниже в группе пациентов, получавших АГТ, основанную на нитрендипине, на 39% (р=0,003) и 37% (р=0,004) соответственно. По мнению авторов, прием АГТ в течение 5 лет может предотвращать развитие 39 инсультов, 59 серьезных сердечно-сосудистых осложнений или 55 смертей [54].

В рамках Всероссийской наблюдательной программы с международным участием КОГНИТА (КОГнитивные функции и НИТрендипин [Нитремед] при Артериальной гипертонии) [55] также оценивалось влияние нитрендипина на КФ и достижение целевых значений АД у пожилых пациентов с АГ. В исследование были включены 312 пациентов, которым в качестве моно- или комбинированной АГТ были назначены нитрендипин (Нитримед®, PRO.MED.CS Praha a.s., Czech Republic) (основная группа, n=252) или амлодипин (группа сравнения, n=60). Стартовая доза нитрендипина (Нитремеда) при назначении препарата в режиме монотерапии была 20 мг/сут с потенциальным увеличением до 40 мг/сут. Пациентам старческого возраста (≥80 лет) при назначении АК в составе комбинированной терапии стартовая доза нитрендипина равнялась 10 мг также с возможным увеличением до 20–40 мг/сут. Амлодипин при инициации терапии назначали в дозах, эквивалентных нитрендипину (5 мг/сут с возможным увеличением до 10 мг/сут) [55]. Когнитивный статус оценивали с помощью теста «Мини-Ког» (сумма менее 4 баллов расценивалась как высокая вероятность деменции) и МоСА (показатели менее 26 баллов трактовались как наличие КН), период наблюдения составил 1 год. За период наблюдения целевые показатели АД были достигнуты как в группе нитрендипина, так и в группе пациентов, принимавших амлодипин, в т.ч. в комбинации с индапамидом (Индап®, PRO.MED.CS Praha a.s., Czech Republic) [55].

На момент включения в исследование, согласно тесту Мини-Ког, наибольшее число лиц с КН как в когорте нитрендипина, так и в группе сравнения диагностировали в старших возрастных группах, что составило 10,9 и 13,8% у пациентов ≤65 лет, 23,8 и 27,8% – 65–74 года, 40 и 28,6% у лиц ≥75 лет, 47,8 и 33,3% – ≥80 лет соответственно. При оценке КФ через 12 месяцев наблюдения в группе нитрендипина отмечалось снижение числа пациентов с КН, согласно данному тесту: в возрастной подгруппе 65–74 года – с 23,8 до 4,55% (p=0,039), в возрастной группе ≥75 лет – с 40 до 8,6% (p<0,0001).

У пациентов, получавших амлодипин, уменьшение числа пациентов с КН выявлено только в подгруппе пациентов в возрасте 65–74 года с 27,8 до 0%, при этом оно оказалось статистически незначимым (p=0,063), а у пациентов ≥75 лет число таких пациентов осталось практически неизменным [55].

При анализе показателей теста МоСА установлено, что у пациентов пожилого и старческого возраста на момент включения исходные баллы были ниже 26, что трактовалось как КН (в когортах 65–74 года, ≥75 лет и ≥80 лет по шкале равнялся 24 [20; 26], 21,5 [19,5; 24,0] и 22 [20; 24] соответственно). При этом в группе пациентов, принимавших амлодипин, КН по результатам теста были выявлены только в группах ≥75 и ≥80 лет: 23 [19; 24] и 23 [19; 24] балла соответственно. Анализ КФ через 12 месяцев наблюдения показал статистически значимое увеличение медианы среднего балла за период исследования МоСА, который соответствовал, согласно критериям, норме (в возрастной группе 65–74 года с 24 [20; 26] до 27 [24; 29] баллов (p<0,0001), в группе ≥75 лет с 21,5 [19,5; 24,0] до 25,5 [23,5; 27,0] (p<0,0001) и в группе ≥80 лет с 22 [20; 24] до 26 [25; 27] баллов (p<0,0001) соответственно). Вместе с этим баллы во всех трех возрастных когортах пациентов, получавших амлодипин, через 12 месяцев наблюдения соответствовали наличию КН [55].

Диуретики (в подавляющем большинстве случаев тиазидные и тиазидоподобные) – еще один основной класс АГП, они занимают важное место в рациональной фармакотерапии АГ [20]. Уникальным представителем данного класса является индапамид, относящийся к тиазидоподобных диуретикам. Этот препарат не только имеет превосходящую другие препараты длительность действия, равную 24 часам, но и обладает двойным механизмом гипотензивного эффекта: помимо стимуляции диуреза и натрийуреза индапамид является периферическим вазодилататором [20, 56–58], чем и обусловлен его органопротективный эффект, доказанный в ряде клинических исследований, часть из которых обсуждена выше.

По данным мета-анализа [56] (52 599 человек, средний возраст – 76,1 года, медиана периода наблюдения – 6,1 года), применение диуретиков было ассоциировано со снижением риска развития деменции (ОР=0,83, 95% ДИ: 0,76–0,91; р<0,0001) и деменции при болезни Альцгеймера (ОР=0,82, 95% ДИ: 0,71–0,94; р=0,004). Представляет интерес тот факт, что в качестве одного из церебротективных механизмов диуретиков авторы рассматривают повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, что может приводить к уменьшению риска развития КН и деменции [56].

Важнейшим механизмом действия индапамида, обеспечивающим профилактику КН, является снижение продукции β-амилоида, а также опосредованное улучшение морфофункциональных свойств мозговых артериол за счет уменьшения процессов гипертрофического ремоделирования сосудистой стенки [57, 58].

По данным другого мета-анализа [59] (n=112113, средний возраст – 66,4 года), в группе больных, принимавших диуретики, по сравнению с группой контроля была статически значимо ниже частота возникновения сердечно-сосудистых событий (ОШ=0,86; р=0,007) и сердечной недостаточности (ОШ=0,62; р<0,001), однако прием АГТ не оказывал влияния на риск развития инсульта (ОШ=0,92; р=0,438) и ишемической болезни сердца (ОШ=0,95; р=0,378). При раздельной оценке классов диуретиков было продемонстрировано, что на фоне приема тиазидоподобных диуретиков, в т.ч. индапамида, отмечалось снижение риска не только неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ОШ=0,78; р<0,001) и сердечной недостаточности (ОШ=0,57; р<0,001), но и инсульта (ОШ=0,82; р=0,0016) по сравнению не только с плацебо, но и с группой больных, получавших в качестве АГТ тиазидные диуретики [59].

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PROGRESS [60] (n=6105) показало, что среди пациентов, перенесших инсульт или ТИА, АГТ снижает риск повторного инсульта на 28%. Пациенты были распределены в группы монотерапии периндоприлом, комбинированной терапии периндоприла и индапамида и плацебо. Согласно полученным результатам, комбинированная АГТ снижала как уровень АД на 12/5 мм рт.ст., так и риск инсульта на 43% (p<0,01), в то время как прием только периндоприла приводил к снижению АД на 5/3 мм рт.ст. и не оказывал влияния на риск повторного инсульта (ОР=95%; 95% ДИ: 19–23%). Кроме того, в группе комбинированной АГТ риск развития постинсультной деменции был ниже примерно на 50% по сравнению с группой монотерапии иАПФ [60].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PATS (Post-stroke Antihypertensive Treatment Study) [61] (n=5665; с инсультом или ТИА в анамнезе, период наблюдения – 2 года), в котором оценивалось влияние АГТ на риск развития фатального и нефатального инсультов, все пациенты были рандомизированы в группы, получавшие монотерапию индапамидом 2,5 мг или плацебо. Согласно полученным данным, риск развития инсульта в когорте пациентов с АГТ был статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо (ОР=0,71; р=0,0009), при этом частота развития инсульта в группе индапамида составляла 9,4 случая на 100 пациентов, в группе плацебо – 12,3 на 100. Авторы рассчитали, что прием индапамида в течение 3 лет позволяет предотвращать 29 инсультов на 1000 пациентов [61].

Приведенные выше данные позволяют рассматривать нитрендипин, а также индапамид в качестве препаратов первого выбора для профилактики снижения КН и развития деменции у пожилых пациентов с АГ и для церебропротекции в целом.

Заключение

В настоящий момент опубликованы результаты достаточно большого числа исследований, подтверждающих влияние АГП на снижение риска развития и прогрессирования КН и/или деменции. Наиболее доказанными классами АГТ, обладающими церебропротективным эффектом, являются блокаторы кальциевых каналов и диуретики, в частности их представители нитрендипин и индапамид. Являясь препаратами первого выбора у пациентов с АГ пожилого и старческого возраста, в т.ч. с инсультом в анамнезе, данные препараты широко представлены на фармацевтическом рынке РФ и доступны в виде лекарственных средств Индап® и Нитремед®. С учетом их значимых органопротективных эффектов, в т.ч. церебропротективного, а также нахождения в оптимальном ценовом диапазоне следует повышать информированность практикующих врачей о проведении рациональной фармакотерапии пациентов пожилого и старческого возраста.

Дополнительная информация

Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационных работ:

  • Дзамихов К.К. «Когнитивный статус полиморбидных пациентов с артериальной гипертензией и фибрилляцией предсердий»;
  • Телкова С.С. «Клиническая значимость анемии, дефицита железа и витамина В12 у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших острый коронарный синдром».

About the Autors


Corresponding author: Olga D. Ostroumova, Dr. Sci, (Med.), Professor, Head of the Department of Therapy and Polymorbid Pathology n.a. Acad. 
M.S. Vovsi, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Professor at the Department of Clinical Pharmacology and Propaedeutics of Internal Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia; ostroumova.olga@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа