Введение

Статья посвящена обобщению данных применения непрямых оральных антикоагулянтов (НОАК) с целью определить некоторые терапевтические горизонты их использования, включая борьбу с тромботическими осложнениями у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19.

Поиск публикаций осуществлялся в базах открытого доступа Medline, PubMed, Current Contents, Popline, EMBASE, E-library. В обзор включено 40 источников. Результаты подвергались сравнению и обобщению.

После появления ривароксабана (Ксарелто®, Bayer) стало понятно, что в ближайшем будущем НОАК будут применяться не только у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и механическими протезами клапанов, умеренным/тяжелым митральным стенозом ревматического генеза. Ингибиторы Ха-фактора показали свои преимущества при широком спектре заболеваний, включая пациентов с циррозом печени и острым тромбозом портальной вены [1], для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у онкологических пациентов [2]; используются при антифосфолипидном синдроме и системной красной волчанке [3]; расширяются возможности использования ингибиторов Ха-фактора у беременных женщин и в послеродовом периоде [4].

Ингибиторы Ха-фактора

Ривароксабан – первый прямой ингибитор Ха-фактора. Препарат одобрен для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ), профилактики рецидивов ТГВ, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактики инсультов и системной эмболии у взрослых с ФП и у взрослых, перенесших операцию по замене тазобедренного или коленного сустава, для профилактики атеротромботических событий после острого коронарного синдрома [5–7].

По данным исследований in vitro, ривароксабан является субстратом для белков – переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCR-P (белка резистентности к раку молочной железы). Ривароксабан характеризуется быстрым началом действия (абсолютная биодоступность составляет 80–100%): максимальная концентрация в плазме Cmax достигается через 2–4 часа, а также предсказуемым ответом, не требует рутинного мониторинга и имеет минимальный потенциал взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными средствами. В исследовании III фазы ROCKET AF показана более высокая эффективность ривароксабана (1 таблетка, 20 мг/сут) по сравнению с варфарином в отношении профилактики инсульта и нецеребральной системной тромбоэмболии у пациентов с ФП (снижение относительного риска на 21%) [8]. Эффективность ривароксабана проверяли и при комбинации в антиагрегантной терапией, т.к. известно, что после аортокоронарного шунтирования (АКШ) в течение нескольких месяцев сохраняется выработка тромбина и добавление антитромботических препаратов могло бы улучшить результаты.

Проводили объединенный анализ (pooled analysis) подгрупп исследований ATLAS ACS‐TIMI по оценке безопасности и эффективности терапии ривароксабаном в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) по сравнению с монотерапией АСК пациентов после АКШ. В общей сложности были проанализированы данные 1477 пациентов. Группа стабилизированных пациентов после АКШ с комбинацией ривароксабана (2,5 или 5 мг в сутки) по сравнению с монотерапией АСК была связана со значительным снижением частоты сердечно-сосудистой смерти по совокупным причинам (инфаркт миокарда или инсульт: ишемический, геморрагический или неопределенная причина). У таких пациентов непосредственно после АКШ «двойная терапия» с использованием АСК и низких доз ривароксабана может снижать риск вторичных атеротромботических осложнений, но увеличивать риск кровотечения [9, 10].

Ривароксабан в настоящее время отлично зарекомендовал себя в повседневной клинической практике при применении у пациентов с ФП и показал превосходящую варфарин эффективность (снижение риска инсульта и системной эмболии) и безопасность (снижение риска большого кровотечения) по сравнению с варфарином [11].

Аналогичное сравнение ривароксабана с АСК для профилактики венозной тромбоэмболии (тромбоз проксимальных глубоких вен или эмболия легочной артерии) провели в многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании, в котором пациенты получали ривароксабан перорально 10 мг/сут до 5-го дня после операции. Затем пациенты были рандомизированы для продолжения приема ривароксабана или перехода на АСК (81 мг ежедневно) в течение следующих 9 дней (после тотального эндопротезирования коленного сустава – ТЭКС) или в течение 30 дней (после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава – ТЭТС) [12]. Пациенты находились под наблюдением в течение 90 дней на предмет симптоматической венозной тромбоэмболии и осложнений кровотечения, включая крупное или клинически значимое незначительное кровотечение (первичная точка по оценке эффективности). В общей сложности в исследование были включены 3424 пациента (1804 с ТЭТС и 1620 после ТЭКС). Венозная тромбоэмболия произошла у 11 (0,64%) из 1707 пациентов в группе АСК а и у 12 (0,70%) из 17 пациентов в группе ривароксабана (р<0,001). Серьезные осложнения с кровотечениями произошли у 8 (0,47%) пациентов в группе АСК и у 5 (0,29%) в группе ривароксабана (р=0,42). Клинически значимое кровотечение произошло у 22 (1,29%) пациентов в группе АСК и у 17 (0,99%) в группе ривароксабана (р=0,43). Таким образом, среди пациентов, получавших 5-дневную профилактику ривароксабаном после ТЭТС или ТЭКС, длительная профилактика АСК существенно не отличалась от таковой ривароксабана в профилактике симптоматической венозной тромбоэмболии [13].

В мета-анализе после тотального эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава ривароксабан имел лучший эффект, чем АСК, в снижении риска ТГВ, а АСК была безопаснее ривароксабана в снижении частоты переливаний крови. В анализ вошли 8 исследований с участием 97 677 пациентов. По сравнению с ривароксабаном у АСК были значительно более высокая частота ТГВ (отношение рисков [ОР]=1,48; 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,27–1,72; р<0,001) и сниженный риск переливания крови (ОР=0,94; 95% ДИ: 0,93–0,94; р<0,001). Однако не выявлено сущест-твенных различий между этими двумя препаратами с точки зрения общей частоты ВТЭ (ОР=1,39%; 95% ДИ: 0,94–2,05; р=0,101), частоты ТЭЛА (ОР=1,64; 95% ДИ: 0,92–2,92; р=0,094), смертности (ОР=1,13; 95% ДИ: 0,15–8,27; р=0,907), сильного кровотечения (ОР=1,00; 95% ДИ: 0,44–2,27; р=0,995) и частоты раневых осложнений (ОР=0,37; 95% ДИ: 0,07–1,87; р=0,229) [13].

Апиксабан. Другой пероральный селективный ингибитор Ха-фактора апиксабан (Эликвис®, Пфайзер) зарегистрирован в России в феврале 2012 г.

Апиксабан обеспечил значительное (на 21%) снижение риска развития инсульта и системных эмболий, геморрагических инсультов, больших кровотечений и смерти по сравнению с варфарином [14, 15]. Эффективность апиксабана анализировали у 5599 пациентов с ФП, которые были подвержены повышенному риску инсульта и для которых терапия антагонистами витамина К была противопоказана или они не желали его получать [16]. Сравнивали эффективность применения апиксабана в дозе 5 мг 2 раза в сутки и АСК в дозе от 81 до 324 мг/сут. Средний период наблюдения составил 1,1 года. Апиксабан снижал риск инсульта или системной эмболии без значительного увеличения риска крупного кровотечения или внутричерепного кровоизлияния. Зарегистрировано 51 первичное исходное событие (1,6% в год) среди пациентов, получавших апиксабан, и 113 (3,7% в год) среди пациентов, получавших АСК (ОР=0,45 при применении апиксабана; 95% ДИ: 0,32–0,62; р<0,001). Показатели смертности составили 3,5% в год в группе апиксабана и 4,4% в год в группе АСК (ОР=0,79; 95% ДИ: 0,62–1,02; р=0,07). Зарегистрировано 44 случая серьезных кровотечений (1,4% в год) в группе апиксабана и 39 (1,2% в год) в группе АСК (ОР=1,13 при применении апиксабана; 95% ДИ: 0,74–1,75; р=0,57) [15]. Апиксабан оценивали у 18 201 пациента с ФП и по крайней мере с одним дополнительным фактором риска инсульта, 9120 пациентов получали апиксабан, 9081 – варфарин. Апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки был более эффектвный, чем варфарин (целевое международное нормализованное отношение – 2,0 к 3,0) в предотвращении инсульта или системной эмболии, вызывал меньшее кровотечений и приводил к снижению смертности. Средняя продолжительность наблюдения составила 1,8 года. Частота серьезных кровотечений составила 2,13% в год в группе апиксабана по сравнению с 3,09% в год в группе варфарина (ОР=0,69; 95% ДИ; 0,60–0,80; р<0,001). Частота геморрагического инсульта составила 0,24% в год в группе апиксабана по сравнению с 0,47% в год в группе варфарина (ОР=0,51; 95% ДИ: 0,35–0,75; р<0,001), а частота ишемического инсульта или инсульта неопределенного типа составила 0,97% в год в группе апиксабана и 1,05% в год в группе варфарина (ОР=0,92; 95% ДИ: 0,74–1,13; р=0,42) [16].

Апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, назначаемый через 12–24 часа после операции ТЭКС, представляет удобную (прием внутрь) и более эффективную альтернативу низкомолекулярному гепарину (эноксапарин) в дозе 40 мг/сут без повышения риска развития кровотечений [17].

Контроль пациентов, принимающих НОАК

На Конгрессе Европейского общества кардиологов ESC (European Society of Cardiologists) были показаны результаты завершившегося в 2019 г. исследования NAXOS (EvaluatioN of ApiXaban in strOke and Systemic embolism prevention). Это было ретроспективное обсервационное когортное исследование, крупнейший в европейской клинической практике анализ данных по изучению эффективности и безопасности применения пероральных антикоагулянтов (АК) у пациентов с неклапанной ФП в реальной практике, включивший 321 501 пациента. Данное исследование показало, что применение апиксабана (Эликвис) связано с более низким уровнем частоты больших кровотечений, инсультов и системной эмболии по сравнению с лечением антагонистами витамина K. Также было отмечено снижение частоты больших кровотечений и сопоставимая частота развития инсульта и системной тромбоэмболии по сравнению с применением дабигатрана или ривароксабана [18, 19]. Следует учитывать увеличение минимальной концентрации дабигатрана в крови (перед приемом очередной дозы) примерно на 31% у пациентов в возрасте ≥75 лет и снижение примерно на 22% у пациентов в возрасте <65 лет по сравнению с минимальной концентрацией препарата в крови пациентов в возрасте от 65 до 75 лет [20].

Необходимо, однако, анализировать схемы и дозы НОАК у коморбидных пациентов. Так, дилтиазем, умеренный ингибитор изофермента 3A4 цитохрома Р-450/Р‐гликопротеина, может усиливать риск кровотечения при приеме НОАК. Проведен анализ данных 4544 пациентов с ФП, средним возрастом 72 года и предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 70 мл/мин/сут в период с 2010 по 2019 г.: ривароксабан был назначен 1583 пациентам, апиксабан – 2373, дабигатран – 588. На момент начала терапии НОАК 15% пациентов принимали дилтиазем и еще 5% начали принимать дилтиазем во время последующего наблюдения. Пациенты, получавшие НОАК одновременно с дилтиаземом, имели повышенный риск госпитализаций, связанных с кровотечением, а также частоту сильных кровотечений по сравнению с лечением одним только НОАК [21]. Глюкокортикостероиды, например дексаметазон, являются индуктором CY3F4/P-gp. При совместном применении с апиксабаном, ривароксабаном и дабигтраном их концентрация уменьшается, что, возможно, может вести к снижению эффективности.

Многие НОАК имеют преимущественно почечный тип выведения. Существует необходимость регулярного (не реже 1 раза в год) контроля пациентов, принимающих НОАК (оценка уровня гемоглобина, показателей функции почек и печени). Еще чаще следует проводить лабораторные исследования крови у пациентов со сниженной функцией почек в пожилом и старческом возрасте [22]. При этом в повседневной работе клиницисты оценивают функцию почек у пациентов путем расчета СКФ, тогда как во время проведения крупных рандомизированных исследований НОАК функцию почек определяли по величине клиренса креатинина (по формуле Cockroft–Gault). Клиренс креатинина менее 30 мл/мин является противопоказанием к назначению дабигатрана этексилата, менее 15 мл/мин – для апиксабана, ривароксабана [23, 24]. У пациентов, принимающих дабигатран, период между его отменой и хирургической процедурой должен составлять 48–96 часов в зависимости от клиренса креатинина. Таким образом, лекарственные средства, которые снижают клиренс креатинина (триметоприм/сульфаметоксазол, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов – циметидин, фамотидин, цефокситин и др.), потенциально могут повышать риски кровотечений, в т.ч. желудочно-кишечных, за счет замедления выведения НОАК и повышения их концентрации в крови [25, 24].

Лабораторный мониторинг при долгосрочном использовании также может быть рассмотрен у пациентов с особенными характеристиками (с очень высокой или низкой массой тела, с высоким риском кровотечения и для оценки приверженности терапии). Общепринятые исследования антикоагуляции (протромбиновое время [ПВ] и активированное частичное тромбопластиновое время [АЧТВ]) не дают точной оценки эффектов НОАК, это может быть измерено только с помощью специфических анализов антикоагуляции, разработанных для количественной оценки НОАК плазмы крови. Поэтому медицинским учреждениям рекомендуется рассмотреть возможность круглосуточной доступности этих тестов для чрезвычайных ситуаций [26].

Применение НОАК при COVID-19

Новым вызовом и одновременно терапевтическим горизонтом применения НОАК стало появление новой коронавирусной инфекции, COVID-19. Повреждение эндотелия и микро-/макрососудистый тромбоз являются общими патофизиологическими признаками этого заболевания. Не прописаны однозначные оптимальные схемы тромбопрофилактики c точки зрения корреляции тяжести заболевания [27]. Коронавирусная инфекция (COVID-19) – вирусное респираторное заболевание, которое вызывается коронавирусом-2 (SARS-CoV-2) и сопровождается тяжелым острым респираторным синдромом, может предрасполагать пациентов к тромботическим заболеваниям как в венозном, так и в артериальном кровообращении из-за чрезмерного воспаления, активации тромбоцитов, эндотелиальной дисфункции и застоя [28, 29]. Вскрытия выявили частые тромбоэмболические осложнения у пациентов с COVID-19 [29, 27].

В 2020 г. опубликованы данные ретроспективного обсервационного исследования, целью которого стало оценить связь между применением АК и частотой развития неблагоприятных клинических исходов (смертность, частота интубаций и сильных кровотечений) у пациентов с COVID-19 в стационаре. Также были проведены субанализы связи терапевтического и профилактического дозирования АК, начатых менее чем через 48 часов после поступления. Проанализированы данные 4389 пациентов со средним возрастом 65 лет, 44% составили женщины. Применение АК оказалось ассоциированным с более низкими смертностью и частотой проведения интубации у госпитализированных пациентов с COVID-19 [30, 31]. Терапевтические дозы АК по сравнению с профилактическими также показали тенденцию к сопряженности с более низкой смертностью, но различия не были статистически значимыми. Преимуществом дабигатрана стало отсутствие ожидаемого взаимодействия при комбинированном лечении с моноклональными антителами.

В действующих российских Временных методических рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 16 от 18.08.2022, указаны нефракционированные (НФГ) и низкомолекулярные (НМГ) гепарины, синтетические АК (фондапаринукс натирия), ривароксобан, апиксабан и дабигатрана этексилат. Ривароксобан для профилактики – в дозе 10 мг/сут. При лечении ТГВ/ТЭЛА доза увеличена до 15 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня, затем 20 мг/сут не менее 3 месяцев, апиксабан в качестве профилактики – в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки. Для лечения ТГВ/ТЭЛА доза составляет 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки как минимум 3 месяца. Дабигатрана этексилат 110 мг 2 раза в сутки; 75 мг 2 раза в сутки у пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин. Лечение ТГВ/ТЭЛА: после как минимум 5 суток введения лечебных доз парентеральных АК доза составляет 150 мг 2 раза/сут не менее 3 месяцев. При этом рекомендовано применение лечебных доз больным с клиническим подозрением на тромботические осложнения, когда нет возможности верифицировать диагноз. При лечении ТГВ/ТЭЛА, ассоциированных с COVID-19, прием АК следует продолжать не менее 3 месяцев, после выписки предпочтительно использовать прямые пероральные АК в общепринятых дозах, если к ним нет противопоказаний. Согласно руководству по тромбопрофилактике [32], продление фармакологической профилактики венозных тромбоэмболических осложнений на 14 дней должно быть предложено всем пациентам, поступившим в стационар с симптомами COVID-19, независимо от продолжительности их пребывания. Согласно опубликованному Santos BC в 2022 г. протоколу, полный анализ всех накопленных на сегодняшний день данных о применении НОАК при COVID-19 еще только предстоит сделать [33].

Поиск новых АК

Таким образом, налицо картина, показывающая прочно вошедшее в клиническую практику применение НОАК. И по-прежнему продолжаются поиски новых эффективных АК в соответствии со всеми текущими требованиями, предъявляемыми к их безопасности и эффективности [34]. К таким препаратам относятся милвексиан, асундексиан, новые оральные ингибиторы активированного XI фактора [35, 36].

В России расширение возможностей клинической практики в рамках терапии НОАК идет двумя путями. Актуальна разработка воспроизведенных лекарственных препаратов, например ривароксабана, со схожим фармакокинетическим профилем и одинаковым профилем безопасности. Препарат проходит исследование на биоэквивалентность исследуемого и референтного препаратов и внедряется в практику [37].

Ведется также поиск новых мишеней для АК, селективное ингибирование которых привело бы к меньшему числу побочных эффектов, например активированный фактор XIa [38] и поиск лучших в своем классе ингибиторов, действующих на уже известную и хорошо проверенную мишень, такую как фактор Xa [39]. Одним из отечественных препаратов, обладающих такими свойствами, может стать новый высокоэффективный прямой ингибитор активированного фактора Xa диоксабан (Димолегин, ФармаДиол), представляющий собой N-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-метил-2-(4-(N-метилацетимидамидо) бензамидо) бензамида гидрохлорид, который среди известных конкурентов, таких как ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и бетриксабан, показывает одну из самых низких концентраций, необходимых для удвоения протромбинового времени [39, 40]. Исследователи увязывают его высокую клиническую эффективность с плотным связыванием между основными амидами, лигандом Gly216 и Gly218 мишени [39]. Диоксабан на сегодняшний день зарегистрирован для профилактики тромботических осложнений у взрослых пациентов с COVID-19 среднетяжелого течения.

Вклад авторов. А.Ю. Савченко – постановка задачи исследования, согласование и редактирование текста статьи. С.В. Захаров – написание текста статьи, работа с литературными источниками.

Дополнительная информация

Публикация статьи осуществляется в рамках диссертационной работы Захарова С.В.: «Эффективность и безопасность применения отечественного ингибитора фактора Ха диоксабана».