Введение

С точки зрения прогноза и чувствительности к терапии рак молочной железы (РМЖ) делится на 4 биологических подтипа: люминальный А и В, HER2-позитивный и трижды негативный. Два последних относятся к наиболее агрессивным опухолям [1, 2]. В последние годы, однако, после разработки таргетных анти-HER2-препаратов в виде «двойной блокады» (трастузумаб, пертузумаб) улучшилась выживаемость сначала при распространенном и метастатическом, а затем и при раннем РМЖ [3–5]. Гиперэкспрессия белка HER2 наблюдается приблизительно у 20% пациентов. В 2012 г. появился новый анти-HER2-препарат, исследованный в испытании EMILA [6].

Речь идет о препарате Т-DM1 – конъюгата антитело-лекарственное средство (трастузумаб и цитотоксический агент эмтанзин), с успехом применявшемся во второй линии, а затем и в неоадъювантном и адъювантном лечении HER2+ РМЖ [7]. Дальнейший прогресс анти-HER2+-таргетной терапии связывается с разработкой нового поколения (HER2 антитело-лекарство конъюгата), названного трастузумаб- дерукстекан (Т-Dxd). В клиническом испытании DESTINY-Breast 03 [8] это было показано среди пациентов с HER2-позитивным метастатическим РМЖ, ранее леченных трастузумабом и таксанами.

Риск прогрессирования заболевания оказался значительно ниже у получавших Т-Dxd по сравнению с получавшими трастузумаб-эмтанзин (Т-DM1). Эти обнадеживающие результаты применения Т-Dxd касаются «классического» HER2-позитивного РМЖ у пациентов, чьи опухоли потеряли чувствительность к трастузумабу и Т-DM1.

Естественно, возник вопрос о том, какие возможности таргетной терапии у пациентов с более низкими уровнями экспрессии белка HER2 (HER2-low), HER2-1+ или 2+с негативной ISH.

Прогностические различия между HER2-нулевым (HER2-zero) и HER2-low РМЖ остаются неясными. Поэтому был проведен ряд мета-анализов с целью исследовать, имеются ли отличия между HER2-low (низким) и HER2-zero (нулевым) у пациентов с РМЖ в отношении их чувствительности к Т-Dxd.

Так, Y. Ergun et al. провели мета-анализ большинства публикаций, касающихся HER2-zero и HER2-low РМЖ [9]. Карцинома HER2-zero иммуногистохимически (IHC) определялась как «шкала 0», в то время как HER2-low-опухоли определялись как IHC-1+ или 2+/с негативной in situ гибридизацией (ISH).

Авторы проанализировали данные 23 ретроспективных исследований, включивших 636 535 пациентов. РМЖ HER2-low встречался чаще (67,5%) у пациентов с HR+опухолями и реже (48,6%) у пациентов в группе с HR-негативными опухолями. Пропорция пременопаузальных пациентов с HR+опухолями была заметнее в HER2-zero-популяции (66,5% против 61,8%). В целом, по данным мета-анализа Y. Ergun et al., даже низкая экспрессия HER2-low ассоциировалась с более благоприятными показателями безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с отсутствием экспрессии HER2 (HER2-zero) безотносительно гормонально-рецепторного статуса опухоли [9].

В этом обзоре HER2-статус определялся с помощью иммуногистохимии (IHC) и/или гибридизации in situ (ISH). Согласно используемых ими справочных рекомендаций, к HER2-позитивным относили опухоли, оцененные ИГХ (иммуногистохимическое исследование) в 3+ или в 2+ при положительной ISH. В то же время при IHC-окраске -0,1, а также 2+ при негативной ISH опухоль относили к HER2-«негативной». Позже было замечено, что среди HER2-«негативных» РМЖ встречаются опухоли с низким уровнем экспрессии HER2 и опухоли с отсутствием экспрессии HER2 (HER2-zero). Большинство недавних исследований классифицировали HER2 IHC 1+ как HER2-low, включая и HER2 IHC 2+/ISH-. В конечном итоге опухоли с низкой HER2-экспрессией (HER2-low) определяются как карциномы, имеющие HER2-протеины на клеточной поверхности (IHC 1+ или IHC 2+/ISH-), но не HER2-zero, не имеющие такого протеина. Установлено, что приблизительно половина среди всех пациентов с РМЖ имеют HER2-low (HER2-низкий)-статус.

В дополнение к этому многие авторы по-прежнему такие опухоли классифицируют как HER2-негативные и даже трижды негативные, если они не экспрессируют гормональные рецепторы. Прогностическая значимость низкой экспрессии HER2 (HER2-low) остается неясной из-за конфликтности результатов, полученных в различных исследованиях. Однако ее предиктивная (предсказательная) роль определена более ясно. Препараты, включая T-DXd и трастузумаб-дуокармазин (trastuzumab-duocarmozin), демонстрируют многообещающую противоопухолевую активность пациентов с низким HER2 (HER2-low) [10].

Выполненные рандомизированные исследования включили пациентов с метастатическим HER2-low РМЖ, ранее получавшие одну или две линии химиотерапии [11, 12]. Результаты показали, что у пациентов, получавших T-DXd, отмечалось значимое улучшение показателей беспрогрессивной выживаемости (БПВ) и общей выживаемости (OВ): 23,4 против 17,5 месяцев по сравнению с получавшими лечение по выбору врача. Более того, терапевтический эффект T-DXd наблюдался безотносительно гормонального статуса (HR). Эти результаты привели к одобрению FDA (Food and Drug Administration) первой таргетной терапии T-DXd HER2-low метастатического РМЖ.

Трастузумаб-дерукстекан является одним из вариантов лечения пациентов с метастатическим РМЖ гормон-рецептор негативным (HR-), HER2 ИГХ 1+ или 2+ и негативной гибридизацией in situ (ISH) (группа, названная HER2-low в исследовании DESTINY Breast04), прошедших предварительное лечение, а также пациентов с эндокринно-рефрактерным HR+ HER2 ИГХ 1+ или 2+ и с негативной (ISH) – негативным метастатическим РМЖ, получивших как минимум одну предыдущую линию химиотерапии [11].

Исследования на ранних стадиях заболевания показывают, что HER2-low (ИГХ 1+ или 2+ и негативный ISH) составляют приблизительно 60% HR+ опухолей и 30% гормон-рецептор-негативных (HR-) опухолей [11]. В исследовании DESTINY Breast 04 первичная конечная точка – БПВ – в подгруппе пациентов с HER2-low HR+ достигнуто высокозначимое преимущество БПВ в 4,7 месяца в пользу T-DXd.

Более половины пациентов в этом исследовании получали лечение только после первой линии химиотерапии, что оправдывает целесо-образность проведения второй линии терапии конъюгатом T-DXd. Имеется первый опыт успешного применения T-DXd в отношении женщины с метастатическим РМЖ, резистентным к стандартной терапии [12].

Наряду с высокой эффективностью конъюгат T-DXd обладает токсичностью, сходной с токсичностью химиотерапевтических препаратов, включая осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота и анорексия), утомляемость, повышение уровня трансаминаз и нейтропению. Что еще более важно, примерно у 10–15% пациентов, получавших T-DXd, развивается интерстициальная болезнь легких, которая требует активного контроля и управления, может представлять угрозу для жизни [14, 15], а у 5% наблюдается снижение фракции выброса левого желудочка с редкими случаями застойной сердечной недостаточности.

Для пациентов с HR+-метаста-тическим РМЖ ориентиром для планирования лечения являются клинические испытания DESTINY-Breast04 и TROPiCS-02, поскольку в первое исследование были включены эндокринно-резистентные пациенты с HER2 ИГХ 1+ или 2+, ISH-, получившие как минимум одну предшествовавшую линию химиотерапии, а во второе – эндокринно-резистентные пациенты, получившие как минимум две предшествовавшие линии химиотерапии. Исходя из полученных результатов, пациенты с HER2 ИГХ 1+ или 2+ ISH- (но не с результатами ИГХ 0) должны рассматриваться в качестве кандидатов для проведения таргетной терапии T-DXd при наличии эндокринной резистентности и после одной линии химиотерапии.

Обсуждение

Анализ проведенных последовательных клинических испытаний таргетной анти-HER2-терапии различных стратегий РМЖ с использованием трастузумаба, двойной блокады (трастузумаб+пертузумаб), конъюгата Т-DM1 показывает нарастающее улучшение показателей выживаемости пациентов с HER2-позитивным (HER2+++) РМЖ, встречающимся у 20% пациентов с РМЖ. Однако у 50% пациентов выявляются опухоли с более низкими уровнями экспрессии белка HER2 (HER2 -1+ или 2+ с негативной in situ гибридизацией), не отвечающих на классическую HER2-таргетную терапию, но зато чувствительных к недавно разработанному HER2-конъюгату – T-DXd.

Заключение

Мета-анализ результатов опубликованных клинических испытаний терапии HER2-позитивных пациентов показывает высокую эффективность T-DXd у пациентов с распространенным и ранним РМЖ высокого риска.

Важно отметить, что российские онкологические учреждения и ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава РФ принимали участие в клинических исследованиях эффективности трастузумаба, трастузумаба+пертузумаба, трастузумаба+лапатиниба, трастузумаба эмтанзина (Т-DM1) и трастузумаба-дерукстекана при различных стадиях HER2-позитивного РМЖ.

Вклад авторов. В.Ф. Семиглазов – обзор публикаций по теме статьи, анализ полученного материала, обоснование новой анти-HER2-терапии. П.В. Криворотько, Н.Б. Беккелдиева, А.О. Горина, А.В. Комяхов, Т.Т. Табагуа, С.С.Ерещенко – обзор публикаций по теме статьи.