Постнеоадъювантная терапия

Неоадъювантная химиотерапия – стратегия, часто используемая для лечения трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) на ранних стадиях. Важное преимущество этой стратегии – возможность наблюдать за ответом опухоли на фоне химиотерапии (ХТ). Это позволяет более точно оценивать прогноз, а также варианты и схемы дальнейшей адъювантной ХТ.

Пациентки с резидуальным инвазивным РМЖ после проведения неоадъювантной ХТ имеют высокий риск рецидива. Частота полного патоморфологического ответа, оцениваемого при патоморфологическом исследовании (далее: полный патоморфологический ответ), колеблется от 13 до 22% среди пациенток с HER2-негативным первичным РМЖ [1]. Пациентки, не достигшие полного патоморфологического ответа после неоадъювантной ХТ таксанами и антрациклинами, имеют риск рецидива от 20 до 30% [2].

Было показано, что капецитабин (Кселода, Хоффманн-Ля-Рош), пероральное пролекарство фторурацила, эффективен в качестве адъювантной ХТ пациенток с раком желудочно-кишечного тракта [3–5]. Однако его эффективность для пациенток с РМЖ неясна [6, 7]. Капецитабин эффективен в отношении пациенток с метастатическим РМЖ [8–10] и часто используется в качестве монотерапии второй линии пациентками с резистентным к антрациклинам, таксанам или к их комбинации заболеванием молочной железы [11]. N. Masuda et al. [12] исследовали капецитабин в качестве лечения резидуального РМЖ в адъювантном режиме. CREATE-X – многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы, предназначенное для оценки эффективности и безопасности адъювантной монотерапии капецитабином для пациенток с HER2-негативным первичным РМЖ, которые имели резидуальную инвазивную опухоль после стандартной неоадъювантной ХТ, содержащей антрациклины, таксаны или их комбинации.

Исследование N. Masuda et al. [12] показало, что капецитабин, назначенный в качестве адъювантной терапии после предоперационной ХТ у пациенток с резидуальной инвазивной опухолью или метастазами в лимфатических узлах, продлевал безрецидивную (БРВ) и общую выживаемость (ОВ). Два аспекта этого испытания могут объяснить такой положительный результат. Во-первых, исследование было нацелено на группу пациенток, которыми не было достигнуто полного патоморфологического ответа (pCR), т.е. на группу с неблагоприятным прогнозом. Среди пациенток, от которых не было полного патоморфологического ответа, более чем у 20% возникает рецидив заболевания в течение первых 5 лет, и у половины пациенток с трижды негативным РМЖ также наблюдается рецидив. Из испытания CREATE-X исключили пациенток с полным патоморфологическим ответом, что усилило исследуемую группу пациенток (без pCR), которым может быть полезна адъювантная терапия.

Во-вторых, в этом исследовании использовалась эффективная схема приема антиметаболитов на основе фторурацила; терапию капецитабином сравнивали с отсутствием ХТ в качестве адъювантной терапии. Кроме того, была сформирована рабочая гипотеза о механизме действия комбинации лекарств. Антрациклины и таксаны способны индуцировать тимидинфосфорилазу – фермент, активирующий капецитабин [13]. Эффект химиотерапевтических агентов может зависеть от режима введения [14–16]. Фторурацил является фазоспецифичным антиметаболитом с коротким периодом полувыведения, и для повышения его эффективности были разработаны инфузионные схемы и пероральные препараты.

Тем не менее несколько испытаний адъювантного капецитабина, введенного в сочетании с ХТ, не показали преимущества перед схемами без капецитабина [6, 7, 17–19]. В исследовании GEICAM/2003-10, проведенном Grupo Espanol de Investigacion en Cancer de Mama (испанская группа по РМЖ), БРВ (неинвазивная) выживаемость была значительно более длительной среди пациенток с N+-РМЖ, получавших адъювантный эпирубицин и циклофосфамид с последующим доцетакселом, чем среди тех, кто получал адъювантный эпирубицин и доцетаксел с последующим применением капецитабина [5]. В Финляндии проведено испытание FinXX, в котором интеграция капецитабина в адъювантную терапию доцетакселом, сопровождаемую циклофосфамидом и эпирубицином, не продлевала БРВ по сравнению с адьювантным доцетакселом, за которым следовали циклофосфамид, эпирубицин и фторурацил [7]. Однако наблюдалось значимое улучшение ОВ при комбинации доцетаксела с капецитабином. У большинства пациенток, включенных в исследование, был низкий риск рецидива, выявленный по положительному эстроген-рецепторному статусу и низкому уровню Ki-67.

Более того, удельный вес пациенток с трижды негативным заболеванием также различался в двух исследованиях [6, 7]. В исследовании GEICAM/2003-10 12% пациенток имели трижды негативный РМЖ и не было выявлено превосходства адъювантной терапии, содержавшей капецитабин по сравнению с контрольной группой (отношение рисков [ОР]=1,19; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,7–2,04) [6]. В испытании FinXX у 13% пациенток с трижды негативным раком БРВ была более длительной с режимом, содержащим капецитабин, чем в контрольной группе (ОР=0,48, 95% ДИ – 0,26–0,88) [8]. В исследовании N. Masuda et al. 30% пациенток имели трижды негативное заболевание [12]. Применение капецитабина по сравнению с контролем показало более продолжительную БРВ и ОВ (ОР=0,52), что было особенно заметно среди пациенток с трижды негативным заболеванием. Среди пациенток с гормон-рецептор-положительным заболеванием авторы наблюдали сходную тенденцию (ОР для рецидива, второго рака или смерти – 0,81; ОР для смерти – 0,73) в пользу капецитабина. В настоящее время анализируется рандомизированное исследование Coalicion Iberoamericana de Investigacion en Oncologia Mamaria (CIBOMA/2004-01/GEICAM/2003-11; номер Clinical Trials, gov., NCT00130533), дизайн которого аналогичен используемому в исследовании CREATE-X, предполагающему оценку эффективности адъювантного капецитабина после стандартной ХТ у пациентов с трижды негативным раком.

Прогностическое значение инфильтрации опухоли лимфоцитами при трижды негативном РМЖ после неоадъювантной ХТ

Полный патоморфологический регресс (pCR) – традиционная конечная точка для клинических испытаний после неоадъювантной ХТ. Это еще и полезный прогностический маркер, т.к. pCR сам по себе коррелирует с лучшей выживаемостью пациенток по сравнению с пациентками без pCR [20]. Индекс резидуальной массы опухоли (RCB) разработан для того, чтобы можно было точнее оценивать прогноз не только на основе pCR-статуса, но и исследуя объем остаточного заболевания (RD) после неоадъювантной ХТ с использованием ключевых морфологических характеристик [21]. Он был одобрен для всех подтипов РМЖ [22]. Пациентки с остаточным заболеванием (RD) после неоадъювантной ХТ делятся на три RCB-класса с четким прогностическим профилем. Большее число опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) до лечения при первичном ТНРМЖ после неоадъювантной терапии коррелирует с более высокими показателями pCR, лучшей выживаемостью без признаков заболевания и OВ [23, 24]. Это также подтверждают обширные данные, демонстрирующие положительное прогностическое влияние TILs при ТНРМЖ после адъювантной ХТ [25]. Оценка TILs в RD-образцах после неоадъювантной ХТ также показала связь лучшего прогноза с более высоким уровнем TILs [26], однако пока неизвестно, могут ли уровни RD TILs добавлять прогностическую информацию к уровню TILs до лечения и/или индексу RCB.

S. Luen et al. [24] оценили прогностическую значимость резидуальных опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (RD TILs) у пациенток с первичным ТНРМЖ, не достигших рСR после неоадъювантной терапии. Уровни RD TILs добавляли независимую прогностическую информацию к классу RCB и уровням TILs до лечения как для БРВ, так и для OВ. Более того, несмотря на то что уровни RD TILs показали значительную гетерогенность, растущая RD-нагрузка по патоморфологическим стадиям существенно коррелировала с более низкими уровнями RD TlLs, но не с классом RCB. Наконец, масштаб прогностического влияния растущих уровней RD TILs был разным для различных классов RCB с самой большой абсолютной разницей у пациентов с умеренной RD-нагрузкой (RCB класс II). Недавний большой сводный анализ подтвердил, что более высокие уровни TILs до лечения коррелируют с более высокими показателями pCR в ответ на неоадъювантную ХТ [23]. Поскольку исследование S. Luen et al. [24] исключило пациенток с pCR после неоадъювантной ХТ, его, вероятно, следовало дополнить пациентками с более низкими предшествовавшими показателями противоопухолевого иммунитета и, следовательно, более высоким риском рецидива и смерти. Несмотря на отбор пациенток только с RD после неоадъювантной ХТ, авторы обнаружили, что более высокие уровни RD TILs все же существенно коррелировали как с лучшей БРВ, так и с ОВ. Более того, RD TILs добавили независимую прогностическую информацию к классу RCB. Причиной может быть то, что эти переменные предоставляют другую биологическую информацию для RCB-класса: насколько опухоль чувствительна к цитотоксической ХТ; а для уровней TILs – масштаб противоопухолевого адаптивного иммунного ответа организма на неоадъювантную ХТ. В подгруппе из 163 пациенток с определенным уровнем TILs до лечения S. Luen et al. [24] также обнаружили, что показатель RD TILs усиливает прогностическую информацию к дополнительным уровням TILs до лечения. Значительное разнообразие наблюдалось в динамическом изменении уровней TILs от исходного до лечения RD – y 48% пациенток произошло увеличение уровня TILs, у 47% уровень TILs уменьшился. Это свидетельствует о том, что может произойти гетерогенный иммунный ответ на неоадъювантную ХТ, и это несет независимые прогностические последствия для маркеров опухолевого ответа и противоопухолевому иммунитету до лечения [27].

Носительство мутаций BRCA1/2

Широко признается, что женщины – носители патогенных мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 имеют 68–88%-ный риск развития РМЖ. Данным пациенткам традиционно предлагаются мероприятия по снижению рисков, такие как интенсивный радиологический скрининг и профилактические хирургические вмешательства [28].

Химиопрофилактика для носителей мутации BRCA1/2 считается противоречивым моментом, поскольку опухоли имеют различный фенотип по статусу рецепторов гормонов, особенно у носителей мутации BRCA1, у которых фенотип чаще базальноподобен и трижды негативен [29]. Селективные модификаторы ответа на эстрогены (SERM), такие как тамоксифен и ралоксифен, служат «золотым» стандартом лечения раннего и метастатического гормонозависимого РМЖ.

В исследованиях продемонстрирована их эффективность в качестве превентивного средства для лиц с высоким риском РМЖ [30]. Исследование NSABP продемонстрировало 43%-ное снижение риска развития инвазивного РМЖ у женщин, принимавших тамоксифен, что было продемонстрировано только для ЭР-позитивного РМЖ [30]. Данные рандомизированных исследований по профилактике РМЖ дают основание предполагать, что польза от применения тамоксифена сводится к предотвращению развития ЭР-позитивного РМЖ [31]. Удивительно, что, несмотря на то что опухоли с мутацией BRCA1 значительно реже ЭР-позитивны по сравнению с опухолями с мутацией BRCA2, снижение риска при применении тамоксифена почти одинаковое [32, 33].

Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) – это семейство ферментов, ответственных за клеточную активность, такую как репарация ДНК посредством эксцизионной репарации оснований и генетическая стабильность [34]. Использование PARP ингибиторов широко оценивалось пациентками с множественным метастатическим раком и впервые получило одобрение FDA (Food and Drug Administration) в качестве препарата лечения распространенного рака яичников. Хотя ранние исследования также включили пациенток с РМЖ, только в 2018 г. PARP ингибиторы (олапариб) были одобрены FDA в качестве лечения метастатического/местнораспространенного РМЖ.

В двух рандомизированных исследованиях III фазы сообщалось об эффективности PARP ингибитора по сравнению с выбранной врачом ХТ для лечения пациенток с местнораспространенным/метастатическим РМЖ и герминальной мутацией BRCA.

В исследовании OlympiAD оценивали олапариб в дозе 300 мг перорально 2 раза в сутки по сравнению с капецитабином, эрибулином или винорелбином. Олапариб улучшал выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению со стандартной ХТ с ОР=0,58 (95% ДИ: 0,43–0,80). При приеме олапариба возникало меньше побочных эффектов 3-й и более высокой степеней тяжести и побочных эффектов, приводивших к прекращению лечения, по сравнению со стандартной терапией. В группе олапариба наиболее частым побочным эффектом была тошнота 1-й или 2-й степеней, а наиболее частым побочным эффектом 3-й степени или выше была анемия [35]. В исследовании EMBRACA оценивали талазопариб 1 мг перорально 1 раз в сутки, кроме того, пациентки рандомизировались в группу выбранной врачом ХТ (гемцитабин, эрибулин, капецитабин и винорелбин). В данном испытании также продемонстрировано значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациенток, получавших талазопариб, с ОР=0,54 (95% ДИ: 0,42–0,71) [36]. Примечательно, что оба испытания продемонстрировали улучшение качества жизни, а также сокращение времени до значимого ухудшения состояния у пациенток, получавших PARP ингибиторы, по сравнению со стандартной ХТ.

Талазопариб продемонстрировал эффективность для пациенток с BRCA-положительным метастатическим РМЖ [37]. В данном исследовании оценивали патоморфологический ответ на монотерапию талазопарибом в течение 6 месяцев у пациенток с носительством герминальной мутации BRCA и операбельным РМЖ. Неоадъювантная монотерапия пероральным талазопарибом 1 раз в сутки в течение 6 месяцев без ХТ привела к значительной частоте RCB-0 при управляемой токсичности. Выраженный патоморфологический ответ на монотерапию талазопарибом поддерживает более крупное продолжающееся неоадъювантное исследование (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT03499353).

Принципы ХТ

ХТ является главным направлением нео/адьювантного лечения трижды негативного РМЖ. Основываясь на недавнем мета-анализе, панель экспертов одобрила «плотную дозировку» в качестве предпочтительного подхода к схемам нео/адьювантной ХТ на основе антрациклинов и таксанов. Стандартные «dose-dense»-режимы обычно включают ускоренные графики проведения терапии препаратами на основе антрациклинов и алкилирующих агентов (АС) с последующим последовательным применением ускоренных или еженедельных режимов таксанов. Панель Сан-Галлен [38] решительно поддержала использование неоадъювантной системной терапии (НСТ) в качестве предпочтительного подхода ко 2-й или 3-й стадии ТНРМЖ. Это предпочтение основано на возможности снижения стадии для органосохраняющего хирургического лечения для многих пациенток, обеспечения эффективной системной терапии, улучшения прогноза для конкретной пациентки и адаптации как местной, так и системной терапии в зависимости от степени остаточного заболевания. Панель Сан-Галлен рекомендовала ХТ на основе антрациклинов, алкилирующих агентов и таксанов в качестве предпочтительного режима для многих женщин с 1-й стадией заболевания и практически для всех женщин с более высокой стадией ТНРМЖ. Большинство участников Панели указали на предпочтительность ХТ на основе таксанов и алкилирующих агентов без антрациклинов при стадии Tlab (≤1 см) N0 ТНРМЖ. Участники дискуссии решили, что в каждом конкретном случае врач решает, следует ли назначать адъювантную ХТ при опухолях Т1а (≤0,5 см) N0.

В нескольких клинических испытаниях изучалось, улучшает ли исходная ХТ на основе платины результаты при ТНРМЖ [CALGB 40603 (Alliance); Gepasixto; BRIGHTNESS]. Исследования НСТ последовательно показывают, что добавление агентов платины улучшает частоту достижения полного патоморфологического ответа при ТНРМЖ, хотя влияние на долговременное рецидивирование заболевания остается менее определенным, особенно если в лечение уже включен другой алкилирующий агент (т.е. циклофосфамид) [39]. Панель проголосовала против рутинного включения платины женщинам уже с назначенными режимами ХТ алкилирующими препаратами, таксанами и на основе антрациклинов. Панель высказалась за включение ХТ платиной женщинам с часто встречающимися мутациями BRCA1/2, хотя это мнение не было единогласным. Пациентки с ТНРМЖ, имеющие остаточный (резидуальный) инвазивный рак после НСТ, характеризуются более высоким риском рецидива заболевания. Данные единственного рандомизированного испытания [CREATE-X, 12] свидетельствуют, что такие пациентки получают выгоду от добавления адъювантной терапии капецитабином, хотя в традиционных адъювантных исследованиях капецитабин не продемонстрировал улучшения результатов, наблюдаемых при стандартных режимах ХТ [GEICAM]. Все же Панель Сан-Галлен (2019) рекомендовала пациенткам с остаточным инвазивным раком, особенно с поражением лимфоузлов и/или более чем 1 см остаточной опухоли в молочной железе, получать адъювантно капецитабин после завершения неоадъювантной ХТ на основе таксанов, антрациклинов и алкилирующих агентов.

Выводы

1. Поздние стадии ТНРМЖ:

• Исследование IMPASSION 130 показало, что добавление анти-PDLI-антитела, атезолизумаба, к терапии наб-паклитакселом улучшает БРВ и ОВ у женщин с ТНРМЖ, имеющих экспрессию PDL1 IC+при тестировании биомаркеров (NEJM).
• Новый конъюгат антитело-лекарство анти-троп2 (MMU132) показал высокую частоту ответа при распространенном рефрактерном ТНРМЖ (NEJM).
• Новый конъюгат антитело-лекарство анти-LIVI [SGNLIV1) показал высокую частоту ответа при распространенном рефрактерном ТНРМЖ (Ref).

2. Ранний ТНРМЖ:

• Исследование CREATE-Х показало, что применение капецитабина женщинами с резидуальным трижды негативным РМЖ после неоадъювантной ХТ улучшает БРВ и ОВ (NEJM).
• Мета-анализ исследований интенсификации адъювантной ХТ подтвердил, что режимы дозоинтенсивных схем, часто требующие поддержки факторами роста, более эффективны в предотвращении рецидива и улучшении ОВ (EBCTCG, Lancet, 2019).
• Неоадъювантные исследования продемонстрировали, что добавление анти-PDLI- (дурвалумаба) или анти-PD1 (пембролизумаба)-агентов к стандартной ХТ улучшает частоту достижения pCR при ТНРМЖ [40, 41].
• Рандомизированное исследование III фазы СIBOMA/2004-01 GEIMCAM 2003-11 не показало уменьшения числа рецидивов или улучшения выживаемости при добавлении адъювантного капецитабина после стандартной нео/адъювантной антрациклин- и таксансодержащей ХТ.

3. Адъювантная ХТ:

• Несколько рандомизированных исследований, в которых сравнивались доцетаксел/циклофосфамид- и антрациклин-содержаржащие схемы ХТ, показали, что антрацилин-несодержащий режим «ТС» может быть эффективной заменой, особенно для женщин с ER+-НЕВ2-негативным РМЖ и ТНРМЖ низкого риска [43, 44].

4. Наследственный РМЖ:

• Рандомизированное исследование PARP ингибиторов олапариба и талазопариба продемонстрировало, что данные агенты улучшают БРВ и качество жизни по сравнению со стандартной ХТ пациенток с распространенным РМЖ и герминальной мутацией BRCA [45, 36].
• Реверсирующие мутации BRCA1 и BRCA2, определяемые в циркулирующих внеклеточных ДНК, могут отвечать за резистентность к ХТ препаратами платины или PARP ингибиторами при герминальном BRCA-ассоциированном РМЖ [46].
• Алгоритмы для генетического тестирования, способствующие поиску пациенток с более высоким риском или наличием гибельной мутации, при этом могут пропускать много пациенток с такими мутациями [47].
• Монотерапия PARP ингибитором талазопарибом в неоадъювантном режиме женщин с герминальной ВРСА-мутацией имеет большое клиническое значение [36].