Neoadjuvant and postneoadjuvant treatment for triple negative breast cancer


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.11.8-13

V.F. Semiglazov, M.A. Dzhelyalova, A.I. Tseluyko, R.S. Pesotsky, A.A. Bessonov, T.Yu. Semiglazova

N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, St. Petersburg, Russia
Triple negative cancer is a subtype of breast cancer (BC) characterized by the absence of the expression of estrogen and progesterone receptors, and the absence of HER2 overexpression and amplification. Triple negative breast cancer (TNBC) accounts for 10–20% of all breast cancer cases, and is somewhat more common in young patients compared to hormone receptor-positive disease and is characterized by a more aggressive course and early relapses. Despite the mass of studies on this topic, only chemotherapy remains the standard of treatment for this disease due to the absence of any targets on the surface of the tumor available for action. Taking into account the aggressiveness of the disease, many attempts are being made to improve the treatment outcomes of patients with TNBC. They include the use of post-neoadjuvant therapy, the addition of platinum supplements, the use of dose-dense regimens, the use of PARP inhibitors, and the search for various biomarkers to identify patients to whom additional therapies could be applied. This review represents the results of modern trials on these issues.

Постнеоадъювантная терапия

Неоадъювантная химиотерапия – стратегия, часто используемая для лечения трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) на ранних стадиях. Важное преимущество этой стратегии – возможность наблюдать за ответом опухоли на фоне химиотерапии (ХТ). Это позволяет более точно оценивать прогноз, а также варианты и схемы дальнейшей адъювантной ХТ.

Пациентки с резидуальным инвазивным РМЖ после проведения неоадъювантной ХТ имеют высокий риск рецидива. Частота полного патоморфологического ответа, оцениваемого при патоморфологическом исследовании (далее: полный патоморфологический ответ), колеблется от 13 до 22% среди пациенток с HER2-негативным первичным РМЖ [1]. Пациентки, не достигшие полного патоморфологического ответа после неоадъювантной ХТ таксанами и антрациклинами, имеют риск рецидива от 20 до 30% [2].

Было показано, что капецитабин (Кселода, Хоффманн-Ля-Рош), пероральное пролекарство фторурацила, эффективен в качестве адъювантной ХТ пациенток с раком желудочно-кишечного тракта [3–5]. Однако его эффективность для пациенток с РМЖ неясна [6, 7]. Капецитабин эффективен в отношении пациенток с метастатическим РМЖ [8–10] и часто используется в качестве монотерапии второй линии пациентками с резистентным к антрациклинам, таксанам или к их комбинации заболеванием молочной железы [11]. N. Masuda et al. [12] исследовали капецитабин в качестве лечения резидуального РМЖ в адъювантном режиме. CREATE-X – многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы, предназначенное для оценки эффективности и безопасности адъювантной монотерапии капецитабином для пациенток с HER2-негативным первичным РМЖ, которые имели резидуальную инвазивную опухоль после стандартной неоадъювантной ХТ, содержащей антрациклины, таксаны или их комбинации.

Исследование N. Masuda et al. [12] показало, что капецитабин, назначенный в качестве адъювантной терапии после предоперационной ХТ у пациенток с резидуальной инвазивной опухолью или метастазами в лимфатических узлах, продлевал безрецидивную (БРВ) и общую выживаемость (ОВ). Два аспекта этого испытания могут объяснить такой положительный результат. Во-первых, исследование было нацелено на группу пациенток, которыми не было достигнуто полного патоморфологического ответа (pCR), т.е. на группу с неблагоприятным прогнозом. Среди пациенток, от которых не было полного патоморфологического ответа, более чем у 20% возникает рецидив заболевания в течение первых 5 лет, и у половины пациенток с трижды негативным РМЖ также наблюдается рецидив. Из испытания CREATE-X исключили пациенток с полным патоморфологическим ответом, что усилило исследуемую группу пациенток (без pCR), которым может быть полезна адъювантная терапия.

Во-вторых, в этом исследовании использовалась эффективная схема приема антиметаболитов на основе фторурацила; терапию капецитабином сравнивали с отсутствием ХТ в качестве адъювантной терапии. Кроме того, была сформирована рабочая гипотеза о механизме действия комбинации лекарств. Антрациклины и таксаны способны индуцировать тимидинфосфорилазу – фермент, активирующий капецитабин [13]. Эффект химиотерапевтических агентов может зависеть от режима введения [14–16]. Фторурацил является фазоспецифичным антиметаболитом с коротким периодом полувыведения, и для повышения его эффективности были разработаны инфузионные схемы и пероральные препараты.

Тем не менее несколько испытаний адъювантного капецитабина, введенного в сочетании с ХТ, не показали преимущества перед схемами без капецитабина [6, 7, 17–19]. В исследовании GEICAM/2003-10, проведенном Grupo Espanol de Investigacion en Cancer de Mama (испанская группа по РМЖ), БРВ (неинвазивная) выживаемость была значительно более длительной среди пациенток с N+-РМЖ, получавших адъювантный эпирубицин и циклофосфамид с последующим доцетакселом, чем среди тех, кто получал адъювантный эпирубицин и доцетаксел с последующим применением капецитабина [5]. В Финляндии проведено испытание FinXX, в котором интеграция капецитабина в адъювантную терапию доцетакселом, сопровождаемую циклофосфамидом и эпирубицином, не продлевала БРВ по сравнению с адьювантным доцетакселом, за которым следовали циклофосфамид, эпирубицин и фторурацил [7]. Однако наблюдалось значимое улучшение ОВ при комбинации доцетаксела с капецитабином. У большинства пациенток, включенных в исследование, был низкий риск рецидива, выявленный по положительному эстроген-рецепторному статусу и низкому уровню Ki-67.

Более того, удельный вес пациенток с трижды негативным заболеванием также различался в двух исследованиях [6, 7]. В исследовании GEICAM/2003-10 12% пациенток имели трижды негативный РМЖ и не было выявлено превосходства адъювантной терапии, содержавшей капецитабин по сравнению с контрольной группой (отношение рисков [ОР]=1,19; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,7–2,04) [6]. В испытании FinXX у 13% пациенток с трижды негативным раком БРВ была более длительной с режимом, содержащим капецитабин, чем в контрольной группе (ОР=0,48, 95% ДИ – 0,26–0,88) [8]. В исследовании N. Masuda et al. 30% пациенток имели трижды негативное заболевание [12]. Применение капецитабина по сравнению с контролем показало более продолжительную БРВ и ОВ (ОР=0,52), что было особенно заметно среди пациенток с трижды негативным заболеванием. Среди пациенток с гормон-рецептор-положительным заболеванием авторы наблюдали сходную тенденцию (ОР для рецидива, второго рака или смерти – 0,81; ОР для смерти – 0,73) в пользу капецитабина. В настоящее время анализируется рандомизированное исследование Coalicion Iberoamericana de Investigacion en Oncologia Mamaria (CIBOMA/2004-01/GEICAM/2003-11; номер Clinical Trials, gov., NCT00130533), дизайн которого аналогичен используемому в исследовании CREATE-X, предполагающему оценку эффективности адъювантного капецитабина после стандартной ХТ у пациентов с трижды негативным раком.

Прогностическое значение инфильтрации опухоли лимфоцитами при трижды негативном РМЖ после неоадъювантной ХТ

Полный патоморфологический регресс (pCR) – традиционная конечная точка для клинических испытаний после неоадъювантной ХТ. Это еще и полезный прогностический маркер, т.к. pCR сам по себе коррелирует с лучшей выживаемостью пациенток по сравнению с пациентками без pCR [20]. Индекс резидуальной массы опухоли (RCB) разработан для того, чтобы можно было точнее оценивать прогноз не только на основе pCR-статуса, но и исследуя объем остаточного заболевания (RD) после неоадъювантной ХТ с использованием ключевых морфологических характеристик [21]. Он был одобрен для всех подтипов РМЖ [22]. Пациентки с остаточным заболеванием (RD) после неоадъювантной ХТ делятся на три RCB-класса с четким прогностическим профилем. Большее число опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) до лечения при первичном ТНРМЖ после неоадъювантной терапии коррелирует с более высокими показателями pCR, лучшей выживаемостью без признаков заболевания и OВ [23, 24]. Это также подтверждают обширные данные, демонстрирующие положительное прогностическое влияние TILs при ТНРМЖ после адъювантной ХТ [25]. Оценка TILs в RD-образцах после неоадъювантной ХТ также показала связь лучшего прогноза с более высоким уровнем TILs [26], однако пока неизвестно, могут ли уровни RD TILs добавлять прогностическую информацию к уровню TILs до лечения и/или индексу RCB.

S. Luen et al. [24] оценили прогностическую значимость резидуальных опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (RD TILs) у пациенток с первичным ТНРМЖ, не достигших рСR после неоадъювантной терапии. Уровни RD TILs добавляли независимую прогностическую информацию к классу RCB и уровням TILs до лечения как для БРВ, так и для OВ. Более того, несмотря на то что уровни RD TILs показали значительную гетерогенность, растущая RD-нагрузка по патоморфологическим стадиям существенно коррелировала с более низкими уровнями RD TlLs, но не с классом RCB. Наконец, масштаб прогностического влияния растущих уровней RD TILs был разным для различных классов RCB с самой большой абсолютной разницей у пациентов с умеренной RD-нагрузкой (RCB класс II). Недавний большой сводный анализ подтвердил, что более высокие уровни TILs до лечения коррелируют с более высокими показателями pCR в ответ на неоадъювантную ХТ [23]. Поскольку исследование S. Luen et al. [24] исключило пациенток с pCR после неоадъювантной ХТ, его, вероятно, следовало дополнить пациентками с более низкими предшествовавшими показателями противоопухолевого иммунитета и, следовательно, более высоким риском рецидива и смерти. Несмотря на отбор пациенток только с RD после неоадъювантной ХТ, авторы обнаружили, что более высокие уровни RD TILs все же существенно коррелировали как с лучшей БРВ, так и с ОВ. Более того, RD TILs добавили независимую прогностическую информацию к классу RCB. Причиной может быть то, что эти переменные предоставляют другую биологическую информацию для RCB-класса: насколько опухоль чувствительна к цитотоксической ХТ; а для уровней TILs – масштаб противоопухолевого адаптивного иммунного ответа организма на неоадъювантную ХТ. В подгруппе из 163 пациенток с определенным уровнем TILs до лечения S. Luen et al. [24] также обнаружили, что показатель RD TILs усиливает прогностическую информацию к дополнительным уровням TILs до лечения. Значительное разнообразие наблюдалось в динамическом изменении уровней TILs от исходного до лечения RD – y 48% пациенток произошло увеличение уровня TILs, у 47% уровень TILs уменьшился. Это свидетельствует о том, что может произойти гетерогенный иммунный ответ на неоадъювантную ХТ, и это несет независимые прогностические последствия для маркеров опухолевого ответа и противоопухолевому иммунитету до лечения [27].

Носительство мутаций BRCA1/2

Широко признается, что женщины – носители патогенных мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 имеют 68–88%-ный риск развития РМЖ. Данным пациенткам традиционно предлагаются мероприятия по снижению рисков, такие как интенсивный радиологический скрининг и профилактические хирургические вмешательства [28].

Химиопрофилактика для носителей мутации BRCA1/2 считается противоречивым моментом, поскольку опухоли имеют различный фенотип по статусу рецепторов гормонов, особенно у носителей мутации BRCA1, у которых фенотип чаще базальноподобен и трижды негативен [29]. Селективные модификаторы ответа на эстрогены (SERM), такие как тамоксифен и ралоксифен, служат «золотым» стандартом лечения раннего и метастатического гормонозависимого РМЖ.

В исследованиях продемонстрирована их эффективность в качестве превентивного средства для лиц с высоким риском РМЖ [30]. Исследование NSABP продемонстрировало 43%-ное снижение риска развития инвазивного РМЖ у женщин, принимавших тамоксифен, что было продемонстрировано только для ЭР-позитивного РМЖ [30]. Данные рандомизированных исследований по профилактике РМЖ дают основание предполагать, что польза от применения тамоксифена сводится к предотвращению развития ЭР-позитивного РМЖ [31]. Удивительно, что, несмотря на то что опухоли с мутацией BRCA1 значительно реже ЭР-позитивны по сравнению с опухолями с мутацией BRCA2, снижение риска при применении тамоксифена почти одинаковое [32, 33].

Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) – это семейство ферментов, ответственных за клеточную активность, такую как репарация ДНК посредством эксцизионной репарации оснований и генетическая стабильность [34]. Использование PARP ингибиторов широко оценивалось пациентками с множественным метастатическим раком и впервые получило одобрение FDA (Food and Drug Administration) в качестве препарата лечения распространенного рака яичников. Хотя ранние исследования также включили пациенток с РМЖ, только в 2018 г. PARP ингибиторы (олапариб) были одобрены FDA в качестве лечения метастатического/местнораспространенного РМЖ.

В двух рандомизированных исследованиях III фазы сообщалось об эффективности PARP ингибитора по сравнению с выбранной врачом ХТ для лечения пациенток с местнораспространенным/метастатическим РМЖ и герминальной мутацией BRCA.

В исследовании OlympiAD оценивали олапариб в дозе 300 мг перорально 2 раза в сутки по сравнению с капецитабином, эрибулином или винорелбином. Олапариб улучшал выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению со стандартной ХТ с ОР=0,58 (95% ДИ: 0,43–0,80). При приеме олапариба возникало меньше побочных эффектов 3-й и более высокой степеней тяжести и побочных эффектов, приводивших к прекращению лечения, по сравнению со стандартной терапией. В группе олапариба наиболее частым побочным эффектом была тошнота 1-й или 2-й степеней, а наиболее частым побочным эффектом 3-й степени или выше была анемия [35]. В исследовании EMBRACA оценивали талазопариб 1 мг перорально 1 раз в сутки, кроме того, пациентки рандомизировались в группу выбранной врачом ХТ (гемцитабин, эрибулин, капецитабин и винорелбин). В данном испытании также продемонстрировано значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациенток, получавших талазопариб, с ОР=0,54 (95% ДИ: 0,42–0,71) [36]. Примечательно, что оба испытания продемонстрировали улучшение качества жизни, а также сокращение времени до значимого ухудшения состояния у пациенток, получавших PARP ингибиторы, по сравнению со стандартной ХТ.

Талазопариб продемонстрировал эффективность для пациенток с BRCA-положительным метастатическим РМЖ [37]. В данном исследовании оценивали патоморфологический ответ на монотерапию талазопарибом в течение 6 месяцев у пациенток с носительством герминальной мутации BRCA и операбельным РМЖ. Неоадъювантная монотерапия пероральным талазопарибом 1 раз в сутки в течение 6 месяцев без ХТ привела к значительной частоте RCB-0 при управляемой токсичности. Выраженный патоморфологический ответ на монотерапию талазопарибом поддерживает более крупное продолжающееся неоадъювантное исследование (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT03499353).

Принципы ХТ

ХТ является главным направлением нео/адьювантного лечения трижды негативного РМЖ. Основываясь на недавнем мета-анализе, панель экспертов одобрила «плотную дозировку» в качестве предпочтительного подхода к схемам нео/адьювантной ХТ на основе антрациклинов и таксанов. Стандартные «dose-dense»-режимы обычно включают ускоренные графики проведения терапии препаратами на основе антрациклинов и алкилирующих агентов (АС) с последующим последовательным применением ускоренных или еженедельных режимов таксанов. Панель Сан-Галлен [38] решительно поддержала использование неоадъювантной системной терапии (НСТ) в качестве предпочтительного подхода ко 2-й или 3-й стадии ТНРМЖ. Это предпочтение основано на возможности снижения стадии для органосохраняющего хирургического лечения для многих пациенток, обеспечения эффективной системной терапии, улучшения прогноза для конкретной пациентки и адаптации как местной, так и системной терапии в зависимости от степени остаточного заболевания. Панель Сан-Галлен рекомендовала ХТ на основе антрациклинов, алкилирующих агентов и таксанов в качестве предпочтительного режима для многих женщин с 1-й стадией заболевания и практически для всех женщин с более высокой стадией ТНРМЖ. Большинство участников Панели указали на предпочтительность ХТ на основе таксанов и алкилирующих агентов без антрациклинов при стадии Tlab (≤1 см) N0 ТНРМЖ. Участники дискуссии решили, что в каждом конкретном случае врач решает, следует ли назначать адъювантную ХТ при опухолях Т1а (≤0,5 см) N0.

В нескольких клинических испытаниях изучалось, улучшает ли исходная ХТ на основе платины результаты при ТНРМЖ [CALGB 40603 (Alliance); Gepasixto; BRIGHTNESS]. Исследования НСТ последовательно показывают, что добавление агентов платины улучшает частоту достижения полного патоморфологического ответа при ТНРМЖ, хотя влияние на долговременное рецидивирование заболевания остается менее определенным, особенно если в лечение уже включен другой алкилирующий агент (т.е. циклофосфамид) [39]. Панель проголосовала против рутинного включения платины женщинам уже с назначенными режимами ХТ алкилирующими препаратами, таксанами и на основе антрациклинов. Панель высказалась за включение ХТ платиной женщинам с часто встречающимися мутациями BRCA1/2, хотя это мнение не было единогласным. Пациентки с ТНРМЖ, имеющие остаточный (резидуальный) инвазивный рак после НСТ, характеризуются более высоким риском рецидива заболевания. Данные единственного рандомизированного испытания [CREATE-X, 12] свидетельствуют, что такие пациентки получают выгоду от добавления адъювантной терапии капецитабином, хотя в традиционных адъювантных исследованиях капецитабин не продемонстрировал улучшения результатов, наблюдаемых при стандартных режимах ХТ [GEICAM]. Все же Панель Сан-Галлен (2019) рекомендовала пациенткам с остаточным инвазивным раком, особенно с поражением лимфоузлов и/или более чем 1 см остаточной опухоли в молочной железе, получать адъювантно капецитабин после завершения неоадъювантной ХТ на основе таксанов, антрациклинов и алкилирующих агентов.

Выводы

1. Поздние стадии ТНРМЖ:

  • Исследование IMPASSION 130 показало, что добавление анти-PDLI-антитела, атезолизумаба, к терапии наб-паклитакселом улучшает БРВ и ОВ у женщин с ТНРМЖ, имеющих экспрессию PDL1 IC+при тестировании биомаркеров (NEJM).
  • Новый конъюгат антитело-лекарство анти-троп2 (MMU132) показал высокую частоту ответа при распространенном рефрактерном ТНРМЖ (NEJM).
  • Новый конъюгат антитело-лекарство анти-LIVI [SGNLIV1) показал высокую частоту ответа при распространенном рефрактерном ТНРМЖ (Ref).

2. Ранний ТНРМЖ:

  • Исследование CREATE-Х показало, что применение капецитабина женщинами с резидуальным трижды негативным РМЖ после неоадъювантной ХТ улучшает БРВ и ОВ (NEJM).
  • Мета-анализ исследований интенсификации адъювантной ХТ подтвердил, что режимы дозоинтенсивных схем, часто требующие поддержки факторами роста, более эффективны в предотвращении рецидива и улучшении ОВ (EBCTCG, Lancet, 2019).
  • Неоадъювантные исследования продемонстрировали, что добавление анти-PDLI- (дурвалумаба) или анти-PD1 (пембролизумаба)-агентов к стандартной ХТ улучшает частоту достижения pCR при ТНРМЖ [40, 41].
  • Рандомизированное исследование III фазы СIBOMA/2004-01 GEIMCAM 2003-11 не показало уменьшения числа рецидивов или улучшения выживаемости при добавлении адъювантного капецитабина после стандартной нео/адъювантной антрациклин- и таксансодержащей ХТ.

3. Адъювантная ХТ:

  • Несколько рандомизированных исследований, в которых сравнивались доцетаксел/циклофосфамид- и антрациклин-содержаржащие схемы ХТ, показали, что антрацилин-несодержащий режим «ТС» может быть эффективной заменой, особенно для женщин с ER+-НЕВ2-негативным РМЖ и ТНРМЖ низкого риска [43, 44].

4. Наследственный РМЖ:

  • Рандомизированное исследование PARP ингибиторов олапариба и талазопариба продемонстрировало, что данные агенты улучшают БРВ и качество жизни по сравнению со стандартной ХТ пациенток с распространенным РМЖ и герминальной мутацией BRCA [45, 36].
  • Реверсирующие мутации BRCA1 и BRCA2, определяемые в циркулирующих внеклеточных ДНК, могут отвечать за резистентность к ХТ препаратами платины или PARP ингибиторами при герминальном BRCA-ассоциированном РМЖ [46].
  • Алгоритмы для генетического тестирования, способствующие поиску пациенток с более высоким риском или наличием гибельной мутации, при этом могут пропускать много пациенток с такими мутациями [47].
  • Монотерапия PARP ингибитором талазопарибом в неоадъювантном режиме женщин с герминальной ВРСА-мутацией имеет большое клиническое значение [36].

About the Autors


Corresponding author: Maryam A. Dzhelyalova, Oncologist, Clinical Diagnostic Department, N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, St. Petersburg, Russia; gub.mariam@gmail.com
Address: 68, Leningradskaya str., Pesochny settlement, St. Petersburg 197758, Russian Federation


Similar Articles


Бионика Медиа