Актуальность

На сегодняшний день высокий темп роста урбанизации населения, активное внедрение в рацион питания биологически небезопасных продуктов, интенсивное загрязнение воздушной среды способствуют, с одной стороны, увеличению распространенности и омоложению респираторных аллергозов у детей, лидирующее место среди которых занимает бронхиальная астма (БА), с другой – нарастанию тяжести и увеличению числа неконтролируемых вариантов течения [1, 2]. Несмотря на достигнутые успехи в изучении патогенеза заболевания и трансформацию терапевтических подходов к лечению аллергического воспаления, заболевание сохраняет свою актуальность и медико-социальную значимость за счет высокой распространенности, нарушения качества жизни, а также высоких экономических затрат. Согласно основополагающим гайдлайнам (GINA, 2019–2021), предусматривается базисная противовоспалительная терапия, включающая ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в низкой, средней или высоких дозах, длительно действующие β2-агонисты (ДДБА), антилейкотриеновые препараты (АЛ) и пролонгированные М-холинолитики (ПМХЛ) [2].

Принципиально новым и многообещающим направлением в лечении БА как у детей, так и у взрослых является внедрение патогенетической (таргетной) терапии при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания. Благодаря данному направлению перед пациентами открываются новые перспективы контроля заболевания и улучшения качества жизни в отношении как продолжительности, так и качества жизни. На сегодняшний день пять биологических препаратов (омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб и дупилумаб) уже одобрены к применению в обычной клинической практике в ряде стран, а омализумаб (Ксолар®) уже давно и успешно применяется повсеместно, в т.ч. в нашей стране. В 2017 и 2018 гг. в РФ одобрены к применению больными тяжелой эозинофильной БА препараты реслизумаб (Синкейро®) и меполизумаб (Нукала®) [1, 2]. В 2019 г. в РФ одобрены дупилумаб (Дупиксент®), бенрализумаб (Фазенра®). Исходя из центральной роли в патогенезе аллергического воспаления интерлейкина-4 (ИЛ-4) и -13, моноклональные антитела к иммуноглобулину G4, связывающиеся с ИЛ-4Rα (дипилумаб) и блокирующие сигнальные пути как ИЛ-4, так и -13, служат эффективным патогенетическим инструментом контроля аллергического воспаления у пациентов с БА [3–5].

Цель работы: оценить эффективность и безопасность применения препарата дупилумаб в течение 52 недель для детей с тяжелой формой БА.

Методы

В нашем исследовании основными критериями для начала терапии дипилумабом являлись:

• тяжелая форма БА;
• возраст старше 12 лет для пациентов с БА и/или старше 6 лет при среднетяжелом или тяжелом атопическом дерматите;
• лечение ИГКС в средней или высокой дозе в сочетании с 1 или 2 дополнительными препаратами базисной терапии (ДДБА, АЛ, ПМХЛ);
• пребронходилатационное значение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) ≤90% долженствующих значений:
• значение теста по контролю астмы у детей (с-АСТ – Children Asthma Control test) ≤19 баллов;
• обратимость ОФВ1≥12%;
• наличие в анамнезе, использование системных ГКС в терапии обострения БА и/или госпитализации/ вызова скорой помощи по поводу обострения БА.

С учетом критерия включения решением врачебной комиссии препарат дупилумаб одобрен в качестве базисной терапии 4 пациентам, проживающим на территории Астраханской области, проходившим динамическое наблюдение и лечение в пульмонологическом отделении на базе ГБУЗ АО ОДКБ им. Н.Н. Силищевой Астрахани. Согласно национальным рекомендациям по диагностике и лечению БА у детей, диагноз верифицировался на основании жалоб и анамнестических данных пациентов, результатов функциональных методов обследования, проведенного специфического аллергологического обследования при исключении иных бронхолегочных заболеваний, характеризующихся бронхообструктивным синдромом.

Обследуемая когорта пациентов состояла из четырех человек: двух мальчиков и двух девочек. Дебют заболевания, представленный эпизодами рецидивирующего обратимого бронхообструктивного синдрома, у обследованных больных наблюдался в раннем возрасте, а именно с 1 года до 3 лет (1,3±0,7 года). Длительность наблюдения по поводу БА на момент старта таргетной терапии дупилумабом составила 10 лет у двух девочек и более 9 и 5 лет соответственно у двух мальчиков. У обследованной когорты детей заболевание носило тяжелый характер. Базисная терапия всех была представлена фиксированной комбинацией ИГКС в высоких дозах (по флютиказону пропионату 1000 мкг или будесониду 720 мкг) с длительно действующими β2-агонистами. Третий препарат был представлен пролонгированным М-холинолититком в дозе 5 мкг/сут. однократно. Среди сопутствовавших аллергических заболеваний у всех детей диагностирован аллергический круглогодичный ринит, у двоих пациентов – атопический дерматит средней и тяжелой степеней.

Согласно дизайну исследования, всем пациентам до начала лечения проведено предстартовое обследование, включившее анализ клинических показателей (кратность и тяжесть синдрома бронхиальной обструкции, переносимость физической нагрузки, число ночных симптомов в течение месяца), данных инструментальных методов обследования (ОФВ1, форсированная жизненная емкость легких, FeNO), оценку по данным сАСТ-теста. Контроль вышеизложенных клинико-лабораторных и инструментальных показателей осуществлялся в декретированные сроки, а именно через 12 и 52 недели после начала таргетной терапии. Помимо этого оценивались побочные эффекты препарата.

Согласно инструкции, начальная доза препарата составила 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее – по 300 мг каждые 2 недели для пациентов с БА или сопутствующим среднетяжелым или тяжелым атопическим дерматитом, при котором показано применение препарата дупилумаб. В случае пропуска дозы (карантинные мероприятия, отсутствие пациента в регионе на момент очередного введения и т.д.) пациент получал инъекцию при первой возможности и далее продолжал лечение в соответствии с назначенным ему режимом введения препарата.

Основные конечные точки исследования:

1. Абсолютное изменение пре-БД (до бронходилататора) ОФВ1 на 12-й и 52-й неделях по сравнению с исходным.

2. Изменение балльной оценки по c-ACT на 12-й и 52-й неделях по сравнению с исходным значением.

3. Приведенная к годовому показателю частота тяжелых обострений БА, приведших к госпитализации или вызову бригады скорой помощи.

Результаты

Отмечена высокая приверженность терапии со стороны как самих пациентов, так и их семей.

Общая характеристика больных, а также динамика клинических результатов и показателей инструментальных методов исследования на фоне терапии препаратом дупилумаб представлены в таблице.

Необходимо отметить, что у одного ребенка после 2-й инъекции наблюдалась выраженная стойкая (более 4 недель) эозинофилия в крови (до 67%). Связь с приемом исследуемого препарата расценена как возможная. Дальнейшее введение дупилумаба было отменено. Продолжено исследование 3 пациентов. На фоне введения препарата у оставшихся под наблюдением 3 детей не были отмечены ни местные (эритема; часто – отек, зуд в месте инъекции) ни общие (анафилаксия, герпетические инфекции, блефариты, коньюнктивиты) побочные эффекты.

Обсуждение

Результаты нашего исследования демонстрируют высокую терапевтическую эффективность препарата, что было доказано динамикой ключевых показателей (абсолютное изменение пре-БД ОФВ1, балльная оценка по c-ACT, годовая частота тяжелых обострений БА, приведших к госпитализации или вызову бригады скорой помощи) в конечной точке исследования. У вех троих пациентов наблюдалось достижение контроля течения заболевания и уверенный тренд роста показателей до нормативных значений ОФВ1.

Необходимо отметить, что по мере стабилизации состояния, выхода пациентов в длительную ремиссию был сокращен объем базисной противовоспалительной терапии до третьей ступени, а впоследствии (через 9 месяцев после введения дупилумаба) – до второй, характеризующейся приемом ИГКС в виде монотерапии в низких возрастных дозах.

Наши результаты совпадают с таковыми ранее проведенных исследований по эффективности дупилумаба как для детей, так и для взрослой когорте пациентов. Проведено три важных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, в которых оценивалась эффективность и безопасность применения препарата продолжительностью лечения 24–52 недели для пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА [6–8]. В ходе проведения работ установлено, что добавление дупилумаба приводило к снижению частоты обострений БА у взрослых и подростков, которые ранее не контролировались средними и высокими дозами ИГКС [6, 7] или системными ГКС [8]. Было отмечено, что более выраженное снижение частоты обострений наблюдалось у пациентов с FeNO≥25 ppb [6, 7]. При этом в подгруппе с более высоким уровнем FeNO (≥50 ppb) продемонстрировано более выраженное снижение риска обострений (на 69–70% по сравнению с плацебо). Аналогично в подгруппе с более высоким исходным уровнем эозинофилов крови (≥300/мкл) отмечено снижение риска обострений на 66–67% по сравнению с плацебо. Выявлено, что с ростом активности данных биомаркеров эффективность дупилумаба по влиянию на ОФВ1 значимо возрастала.

В нашем исследовании у одного ребенка после 2-й инъекции наблюдалась выраженная стойкая (более 4 недель) эозинофилия в крови (до 67%). Это может быть связано с тем, что дупилумаб блокирует миграцию эозинофилов в ткани путем ингибирования выработки эотаксинов, опосредованной ИЛ-4 и -13 [9, 10]. Подобные побочные эффекты описаны при применении дупилумаба и в других многоцентровых исследованиях. Так, в работе, проведенной S. Wenzel и M. Castro, у 4–13% пациентов наблюдалось повышение уровня эозинофилов в крови (преимущественно транзиторного характера), что, однако, сопровождалось положительным клиническим эффектом в отношении тяжелой БА, и после отмены дупилумаба содержание эозинофилов в периферической крови быстро снизилось [8]. В связи с высокой частотой данных побочных эффектов разработчиком рекомендована при назначении препарата тщательная верификация диагноза каждого конкретного пациента с проявлениями тяжелой БА и гиперэозинофилией, чтобы исключить вероятность наличия системной гиперэозинофильной патологии.

Заключение

Опыт применения патогенетической терапии препаратом дупилумаб у детей с тяжелой БА в Астраханской области показал как положительное действие на клиническую картину заболевания, так и возможность возникновения побочных эффектов, способных приводить к отмене препарата. Однако данный опыт является первым и требует дальнейшего наблюдения как за уже существующими и получающими терапию пациентами, так и за новыми, что поможет объективизировать оценку эффективности и безопасности применения препарата.

Вклад автора. Д.Ф. Сергиенко – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.