Введение

DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) – лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами; это синдром, обусловленный тяжелой реакцией на лекарственные препараты. Распространенность синдрома у детей неизвестна [1]. Ранее считалось, что данное состояние развивается только у взрослых, позже DRESS была описана у детей [2]. У детей раннего возраста частота DRESS, вероятнее всего, ниже чем у взрослых, хотя реальные цифры заболеваемости неизвестны [3]. Заболеваемость DRESS вследствие приема противоэпилептических препаратов составляет от 1:1000 до 1:10 000 в общей популяции [4].

В отечественной литературе мы не встретили публикаций, посвященных особенностям течения DRESS у детей.

Клинический случай

Мальчик И. 14 лет поступил в изоляционно-диагностическое отделение с жалобами на фебрильную температуру, пятнисто-папулезную сыпь, появившуюся вначале на лице, шее, туловище с последующим распространением по всему телу и тенденцией к слиянию, сопровождавшуюся зудом и мелкопластинчатым шелушением (см. рисунок).

Из анамнеза известно, что ребенок наблюдался у невролога с диагнозом «эпилепсия симптоматическая, фокальная. Арахноидальная киста правой лобной области». Дебют эпилепсии произошел в сентябре текущего года, противоэпилептическая терапия начата в октябре препаратом вальпроевой кислоты пролонгированного действия в дозе 1000 мг/сут с постепенным увеличением дозы до 1500 мг/сут. Несмотря на проводимую терапию, приступы повторялись, в связи с чем в ноябре мама самостоятельно снизила дозу препарата. В начале декабря в связи с учащением приступов ребенок повторно госпитализируется в клинику, где назначается комбинированная противосудорожная терапия: препарат вальпроевой кислоты с постепенным увеличением дозы из расчета от 16 до 20,4 мг/кг/сут, топирамат 0,8 мг/кг/сут с увеличением до 1,2 мг/кг/сут, окскарбазепин 14,7 мг/кг/сут.

Впервые жалобы на лихорадку и сыпь появились через месяц после применения комбинированной противосудорожной терапии, когда на фоне фебрильной температуры, сопровождаемой выраженной ломотой в теле, появилась яркая, «бархатистая», сливная пятнисто-папулезная сыпь, сопровождаемая зудом, мелкопластинчатым шелушением с последующим распространением по всему телу. На фоне проводимой терапии по месту жительства (ацикловир, хлоропирамин, инфузионная терапия) сохранялась лихорадка, в связи с чем была подключена антибактериальная терапия цефтриаксоном. В тот период впервые было отмечено повышение уровня трансаминаз. В ходе обследования методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) исключена инфекция COVID-19, хотя, по данным рентгеновской компьютерной томографии, в легких наблюдались признаки двусторонней полисегментарной пневмонии. В общем анализе крови при поступлении при нормальном количестве лейкоцитов и СОЭ регистрировался сдвиг лейкоформулы влево (палочкоядерные нейтрофилы 16%). Вновь выявляется синдром цитолиза по данным биохимического анализа крови: АЛТ (аланинаминотрансфераза)/АСТ(аспартатаминотрансфераза) 366/447 ЕД/л. Уровни С-реактивного белка – 59,82 мг/дл, D-димера – менее 200 нг/мл, гипофибриногенемия до 1,15 г/л. Ребенку были назначены преднизолон до 60 мг внутривенно и умифеновир. В связи с неэффективностью проводимой терапии для дальнейшего обследования и лечения ребенок был переведен в изоляционно-диагностическое отделение ГАУЗ ДРКБ Минздрава РТ с диагнозом «двусторонняя полисегментарная пневмония, Стадия КТ1. Мультисистемный воспалительный синдром? Эпилепсия. Арахноидальная киста правой лобной доли».

Состояние ребенка при поступлении среднетяжелое за счет кожного и интоксикационного синдромов. Температура – 36,6⁰С. Кожные покровы бледные, на лице, на всем теле и конечностях имелась пятнисто-папулезная, сливная, зудящая, местами шелушащая сыпь. Отечность губ. Органы дыхания и сердечно-сосудистая система без видимой патологии. Печень увеличена, пальпируется +3 см от края реберной дуги, безболезненная, край острый плотноэластической консистенции. Селезенка пальпируется краем. Лабораторно отмечен лейкоцитоз до 14,7 тыс. с относительным лимфоцитозом до 69,8% при СОЭ до 3 мм/ч; в динамике имели место снижение уровня лейкоцитов, тромбоцитопения до 148–130 тыс., однократное ускорение СОЭ до 30 мм/ч и незначительная эозинофилия до 6,7%. В биохимическом анализе крови: гипопротеинемия 52 г/л, синдром цитолиза: АСТ – 447 ЕД/л, АЛТ – 438 ЕД/л. В динамике наблюдались увеличение синдрома цитолиза (АЛТ – 1748–1344–2065 ЕД/л, АСТ – 506–405–897 ЕД/л), маркеров синдрома холестаза: прямая гипербилирубинемия (общий – 23,9–30 мкмоль/л, билирубин прямой – 14,8–26 мкмоль/л), повышение γ-глутамилтранспептидазы – 278 ЕД/л, признаки гипокоагуляции: гипофибриногенемия до 0,6 г/л, снижение протромбинового индекса максимально до 50%, увеличение уровня D-димера с уменьшением в динамике (1421–673–251 нг/мл). На электрокардиограмме определялась умеренная синусовая брадиаритмия с частотой сердечных сокращений 52–65 уд./мин, с нормальным положением электрической оси сердца. По данным эхокардиографии с допплерографией отмечен нормокинез; фракция выброса составила 69%, патология коронарных артерий исключена. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости обнаружено увеличение правой доли печени и селезенки. По данным УЗИ коленных суставов в верхнем завороте левого коленного сустава определялась свободная жидкость слоем 4,0 мм. В ходе дифференциально-диагностического поиска исключались инфекционные причины, в частности инфекция COVID-19 с Кавасаки-подобным синдромом, поливоспалительным синдромом (ПЦР на РНК и антитела не обнаружены); лекарственная волчанка, дебют аутоиммунных, системных заболеваний, протекающих с коагулопатией, кожным синдромом, поражением печени – системная красная волчанка, системные васкулиты, системный вариант ювенильного ревматоидного артрита (отрицательные результаты скрининга на антифосфолипидный синдром, включающий определение иммуноглобулина М – IgM и IgG к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте и β2 гликопротеину; антинуклеарный фактор и антиядерные антитела; Аnti-CCP – антитела к цитруллированному виментину отрицательные), гепатиты различной этиологии: вирусные (A, B и C), цитомегаловирусная инфекция, герпес-вирусные 1-го и 2-го типов, Эпштейна–Барр-вирусная инфекция, дефицит α1 антитрипсина, болезнь Вильсона–Коновалова, аутоиммунный гепатит, паразитозы.

Пятнисто-папулезная экзантема, этапность ее появления, сочетание с фебрильной лихорадкой, гепатоспленомегалией на фоне приема противосудорожной терапии, лабораторные данные (лейкоцитоз в начале заболевания, эозинофилия до 6%, синдромы цитолиза, холестаза, гепатопривный синдром) при исключении всех возможных причин позволили склониться к диагнозу «DRESS-синдром. Острый лекарственно-индуцированный гепатит высокой степени активности».

Терапия включала отмену противосудорожной терапии с заменой на менее токсичные препараты (леветирацетам, затем в сочетании с топираматом), назначение системных кортикостероидов парентерально с переходом на пероральный прием и постепенной отменой в течение 2 месяцев, введение внутривенного иммуноглобулина, гепатопротекторы и инфузионную терапию. У нашего пациента на старте гормональной терапии купировались кожный и астеновегетативный синдромы, уменьшились размеры печени и селезенки, но длительно сохранялся синдром цитолиза, который начал регрессировать на фоне перехода на пероральный прием преднизолона. На контрольном приеме через 6 месяцев от дебюта DRESS состояние ребенка было удовлетворительным, жалоб не было, печень и селезенка не пальпировались, биохимический анализ крови, коагулограмма были в пределах нормы. Ребенок был консультирован нейрохирургами, в дальнейшем вместо медикаментозной противосудорожной терапии, которая могла вызывать рецидив DRESS, предложено оперативное лечение эпилепсии.

Обсуждение

Ключевой клинической особенностью DRESS является сочетание сыпи на коже и системных поражений. Пациенты часто имеют в анамнезе лихорадку и недомогание в течение нескольких дней, которые могут быть первоначально ошибочно расценены как инфекция до развития изменений со стороны кожи, что и было у нашего пациента. Кореподобная сыпь является наиболее распространенным дерматологическим проявлением DRESS. Она характеризуется диффузной, зудящей, макулярной и иногда эритродерматозной экзантемой. Время появления симптомов DRESS варьируется от 2 до 6 недель после начала лечения [5], но были описаны случаи, где латентные периоды составляли до 105 дней [6].

В настоящее время нет общепринятых надежных стандартов диагностики DRESS-синдрома. Он остается диагнозом исключения, и специалист должен исключить потенциальные диагнозы, включая инфекцию, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания и заболевания соединительной ткани. Критерии RegiSCAR (The European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions to Drugs and Collection of Biological Samples – Европейский регистр тяжелых кожных побочных реакций на лекарства и сбора биологических образцов) [3] наиболее часто используются для диагностики DRESS. Диагноз DRESS считается определенным при наличии >5 следующих критериев: вероятным – при наличии 4–5 критериев, возможным – при наличии 2–3, при менее 2 критериев диагноз DRESS маловероятен. К критериям RegiSCAR относят следующие: необходимость госпитализации; реакция, предположительно связанная с лекарствами; лихорадка ≥38°C; острая сыпь, одно из следующих гематологических изменений: эозинофилия, лимфоцитоз, тромбоцитопения; лимфаденопатия с вовлечением ≥2 групп; поражение минимум 1 внутреннего органа [3].

У нашего пациента наблюдались более пяти из представленных критериев.

Следует отметить, что в случаях поражения органов, в частности печени (уровень трансаминаз >5 раз выше верхней границы нормы), почек, легких или сердца, рекомендуется терапия стероидами (преднизолон, 1 мг/кг/сут перорально), что и было применено в отношении нашего пациента. Снижение дозы до полной отмены может занять от трех до шести месяцев, т.к. быстрое снижение дозы может приводить к рецидиву DRESS [7].

Заключение

Сочетание эпизодов фебрильной лихорадки с экзантемой пятнисто-папулезного характера, наличие поражения легких и печени на фоне проведения противоэпилептической терапии в период новой коронавирусной инфекции, не теряющей своей актуальности, имеющей склонность к полисистемности, явилось особенностью данного клинического наблюдения. Сложность постановки первичного диагноза определялась полиморфизмов первых клинических проявлений, редкостью и недостаточной осведомленностью специалистов о DRESS-синдроме.

Согласие пациента. Согласие пациента и его законных представителей отсутствует.