The role of magnesium deficiency in the pathogenesis of undifferentiated connective tissue dysplasia


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2021.13.63-68

N.V. Izmozherova, M.A. Shambatov, V.M. Bakhtin, A.A. Popov

Ural State Medical University, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Yekaterinburg, Russia
Magnesium is the second most common intracellular cation and plays an essential role in the implementation of cellular functions. Increasing importance is attached to the effect of magnesium deficiency on the structure and mechanical homeostasis of connective tissue (CT). Magnesium deficiency causes the development of a number of conditions, and undifferentiated CT dysplasia is one of the most common. This review highlights modern approaches to assessing the relationship between magnesium deficiency and the development of CT pathology. Mg2+ ions participate in the stabilization of the secondary and tertiary structures of nucleic acids, forming cationic bridges between anionic phosphate groups. Magnesium is involved in the regulation of the balance of formation, degradation of fibrillar and non-fibrillar components of the extracellular matrix by decreasing the expression of matrix metalloproteinase genes and stimulating collagen and aggrecan synthesis. Magnesium enhances the mitotic activity of CT cells by increasing the processes of protein synthesis and triggering signaling pathways associated with the mammalian target of rapamycin. Mg2+ ions promote the conversion of fibroblast integrins into a high-affinity form, allowing them to bind to collagen, thereby increasing tissue stability and integrity. Magnesium deficiency is associated with an increase in the activity of matrix metalloproteinases, which is a key factor in CT degradation. A lack of magnesium leads to the accumulation of defective collagen, a decrease in the synthesis of structural and signal proteins, nucleic acids, and suppression of the mitotic activity of cells. A decrease in the affinity of fibroblast integrins for collagen arising under conditions of magnesium deficiency leads to tissue disorganization. Thus, magnesium deficiency is associated with impaired cell functioning and the integrity of the CT extracellular matrix.

Введение

Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ) – спектр состояний, обусловленных генетически детерминированными аномалиями коллагена, фибриллина и других матриксных белков [1]. Клиническая картина обсуждаемых состояний неоднородна и значительно варьируется от минимальных особенностей развития опорно-двигательного аппарата, кожных, глазных или висцеральных проявлений до угрожающих жизни сердечно-сосудистых событий [2].

Особенностью недифференцированной дисплазии СТ (НДСТ) является отсутствие явного генетического дефекта с определенным типом наследования и, видимо, несколько меньшая степень риска сосудистых катастроф [3]. В действующих федеральных клинических рекомендациях по лечению пациентов с дисплазиями СТ среди медикаментозных средств ключевое место занимают препараты магния [4].

Магний – четвертый по содержанию в организме и второй по внутриклеточной концентрации катионом [3–5]. Ионы Mg2+ играют важнейшую роль в реализации таких клеточных функций, как интегрин-ассоциированная адгезия клеток на различных макромолекулярных субстратах, миграция клеток, транскрипция ДНК, синтез белка, обеспечивающих механический гомеостаз соединительной ткани [6]. Более глубокое понимание роли магния в патогенезе НДСТ и профилактике ее осложнений позволит персонифицировать походы к ведению лиц с обсуждаемой патологией.

Цель исследования: охарактеризовать современное понимание роли дефицита магния в патогенезе НДСТ.

Физиологическая роль магния в СТ

Магний участвует в поддержании нормального метаболизма и механического гомеостаза СТ.

Ионы Mg2+ стабилизируют вторичную и третичную структуры дезоксирибонуклеиновой и рибонуклеиновой кислот (ДНК и РНК), формируя катионные «мостики» между отрицательно заряженными фосфатными группами (рис. 1) [7]. Катион Mg2+ имеет решающее значение в поддержании конформации транспортной РНК, псевдоузлов РНК, элементов третичной структуры рибосомальной РНК, РНК-трансфер-мессенджера и каталитической самосплайсирующейся РНК (рис. 1) [7].

64-1.jpg (124 KB)

Магний оказывает влияние на фибриллярные компоненты (коллагеновые и эластические волокна) и нефибриллярные структурные элементы внеклеточного матрикса. Баланс между синтезом и деградацией этих структурных компонентов клетки определяет состояние цитоскелета клетки и его целостность.

Ремоделирование, деградация и протеолиз коллагеновых волокон внеклеточного матрикса обеспечиваются активностью матриксных металлопротеиназ (MMP) [8]. Эта группа металлоферментов имеет цинк-связывающий домен и включает коллагеназы-1, -2 и -3 (классифицируемые соответственно как ММР-1, -8, -13), расщепляющие фибриллярный коллаген типов I, II и III; желатиназы (ММР-2 и -9), разрушающие как коллаген-базальные мембраны, так и фибронектин; стромелизины (ММР-3, -10 и -11), действующие на различные компоненты внеклеточного матрикса, в т.ч. протеогликаны, ламинин, фибронектин и аморфные коллагены; а также семейство мембраносвязанных ММР ADAM (a disintegrin and metalloprotease), иначе именуемые адамазинами [9].

ММР продуцируются фиброблас-тами, макрофагами, нейтрофилами, синовиальными и некоторыми эпителиальными клетками. Секреция ММР индуцируется факторами роста (тромбоцитарный фактор роста [Platelet-derived growth factor – PDGF], факторы роста фибробластов [Fibroblast growth factor – FGF]), цитокинами (интерлейкин-1 (IL-1), фактором некроза опухоли (Tumor necrosis factor – TNF-α), фагоцитозом в макрофагах, а тормозится TGF-β и глюкортикоидами (рис. 2) [10].

65-1.jpg (177 KB)

TNF-α также стимулирует деградацию внеклеточного матрикса, индуцируя экспрессию фибробластами MMP-1 и стромелизина-1 (MMP-3). Кроме того, ФНО-α ингибирует экспрессию гена коллагена I типа фибробластами, угнетает экспрессию генов эластина и декорина на транскрипционном уровне, способен блокировать активацию экспрессии генов коллагена и эластина I типа путем трансформации фактора роста β. Эффекты TNF-α на формирование внеклеточного матрикса частично перекрываются с эффектами интерлейкина-1 (IL-1), который также индуцирует экспрессию MMP-1 и -3 в фибробластах. Клеточные эффекты TNF-α опосредуются двумя различными рецепторами клеточной поверхности: TNF-RI (TNF-R55) и TNF-RII (TNF-R75), оба из которых экспрессируются фибробластами (рис. 2) [11].

Например, влияние TNF-α на экспрессию MMP-1, -3 и коллагена I типа в дермальных фибробластах в первую очередь опосредуется TNF-R55. Было показано, что связывание TNF-α с TNF-R55 активирует нейтральную сфингомиелиназу, ассоциированную с клеточной мембраной фосфолипазы, которая гидролизует структурный фосфолипид сфингомиелин клеточной мембраны до фосфохолина и церамида, липидного вторичного мессенджера [11]. Церамид стимулирует экспрессию генов MMP-1 и -3 посредством активации сигнальных путей, которые в конечном счете приводят к индукции AP-1 (activating protein-1)-зависимой транскрипции генов MMP (рис. 2). Кроме того, запуск церамидного пути в кератиноцитах человека приводит к сверхэкспрессии ММП-9 [9].

Эффект активации MMP зависит от наличия функционального AP-1-элемента в промоторной области гена MMP-1, а также от активности киназы, регулируемой внеклеточными сигналами 1/2 (ERK1/2), стресс-активируемой протеинкиназы/Jun N-концевой киназы (SAPK/JNK) и митоген-активируемой протеинкиназы р38 (MAPKs) [11].

Ингибирование матриксных металлопротеиназ происходит в основном за счет трансформирующего фактора роста β (TGF-β). TGF-β является важным фиброгенным стимулом, продуцируется большинством клеток грануляционной ткани, обусловливает миграцию и пролиферацию фибробластов, увеличение синтеза коллагена и фибронектина и снижение деградации внеклеточного матрикса путем ингибирования MMP [12].

Ионы Mg2+ необходимы для стабилизации некодирующих РНК.

В частности, ионы Mg2+ стабилизируют структуру транспортной РНК (тРНК) и дефицит магния приведет к увеличению числа дисфункциональных молекул тРНК, к снижению общей скорости белкового синтеза, хотя ионы Mg2+ непосредственно не взаимодействуют ни с молекулами коллагена, ни с TIMP [8].

Внутрисуставное введение сульфата магния кроликам в модели посттравматического остеоартрита снижало экспрессию информационной РНК (иРНК) интерлейкина-1β (IL-1β), TNF-α, MMP-3 в синовиальной оболочке [13]. Вместе с тем сульфат магния повышал продукцию мРНК основных компонентов внеклеточного матрикса: коллагена II типа и аггрекана – основного протеогликана, обеспечивающего гибкость, упругость и сжимаемость ткани [14]. Схожие результаты были получены при внутрисуставном введении хлорида магния, снижая экспрессию MMP-13 и интерлейкина-6 (IL-6) в синовиальной оболочке [15].

Использование препаратов магния в лечении пациентов с острым инфарктом миокарда тормозит повреждение миокарда. Концентрация IL-6 и ММП-1 в крови значительно возра-стает при остром инфаркте миокарда, но остается на сравнительно низком уровне у пациентов после терапии препаратами магния. Увеличение концентрации Mg2+ в сыворотке крови уменьшает уровень IL-6 и ММП-1 [16]. Насыщение диеты фолиевой кислотой и солями магния снижает секрецию ММП-2 и оказывает положительное влияние на течение ишемической болезни сердца [17].

Добавление магния уменьшало общую активность ММП-2 в клетках гладкой мускулатуры сосудов у крыс прямо пропорционально введенной дозе [18].

Патогенетическая роль дефицита магния в патологии СТ

Дефицит магния в ряде исследований отмечен как фактор риска развития сердечно-сосудистой патологии, что опосредованно как непрямым влиянием на липидный профиль, так и прямым повреждающим действием на сердечно-сосудистую систему [19]. Пролапс митрального клапана рассматривается как распространенное проявление дефицита магния [8, 20], а также синдрома Марфана – одного из вариантов ННСТ [21]. Дефицит магния ассоциирован с патологией митрального клапана [22].

Некоторые заболевания костной ткани, например остеопения или остеопороз, также могут быть ассоциированы с дефицитом магния [22, 23]. Тяжелый дефицит магния у матери может приводить к нарушению формирования костной ткани плода, что проявляется в виде несовершенного остеогенеза [24].

Дефицит магния также может приводить к гиперминерализации кости или аномального матрикса, в некоторых случаях с избыточным образованием остеоида [9, 10, 25–27], в результате могут развиваться т.н. мраморные, или меловые, хрупкие кости [24].

Дефицит магния в СТ приведет к замедлению синтеза всех структурных молекул и далее процессов восстановления, приводящих к ухудшению механических характеристик ткани [28].

Магний является важным фактором контроля пролиферации клеток за счет существенного влияния на синтез РНК, ДНК и белка. Митоз в значительной степени больше зависит от синтеза белка, чем от синтеза ДНК или РНК [7].

Исследования, идентифицирующие молекулярные медиаторы пролиферации Mg2+-зависимых клеток, привели к созданию модели мембранного магниевого митоза (МММ, рис. 3). Ключевым ее компонентом является белковый комплекс мишени рапамицина млекопитающих (mammalian target of rapamycin – mTOR), играющий главную роль в регуляции клеточного цикла. Согласно этой модели, факторы роста связываются с рецепторами сигнальных комплексов TORC1 и TORC2 (target of rapamycin complex 1 and 2) и вызывают фосфорилирование фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), которая стимулирует комплекс mTOR. Активация mTOR зависит от внутриклеточного содержания комплекса MgАТФ, и АТФ был предложен в качестве основного регулятора активности mTOR. Однако при стимуляции клеток FGF изменяется концентрация не АТФ, а ионов Mg2+. Поэтому модель MMM предлагает Mg2+ в качестве основного регулятора динамики mTOR и пролиферации клеток [7]. Кроме того, повышенные уровни цитозольного Mg2+ способствуют рибосомной активности и синтезу белка, что в конечном итоге приводит к репликации ДНК и митозу [7].

66-1.jpg (115 KB)

Катион магния, связанный с эластическими волокнами, играет защитную роль в поддержании растяжимости элас-тина. С другой стороны, сообщалось, что магний увеличивает ферментативный гидролиз аортального эластина [28].

Устойчивый дефицит ионов магния приводит к синтезу неполноценного коллагена фибробластами. В частности, дефицит магния снижает активность Mg2+-зависимой аденилатциклазы, удаляющей дефектный коллаген. Это обуславливает беспорядочное расположение волокон коллагена и ведет к нарушению формирования СТ [29].

Отмечены структурные изменения коллагеновых и эластических волокон в стенке аорты у подопытных животных с дефицитом магния, связанные с экспрессией MMP-2 и -9 [30]. Сообщалось также о специфической локализации интегринов, функционирующих как трансмембранные рецепторы, и ММР, в связи с чем можно сделать предположение об их взаимосвязи и влиянии на функциональную активность ММР двувалентных катионозависимых конформационных изменений интегринов [31].

Также адгезия кератиноцитов и фибробластов к коллагену I типа и к гликопротеинам-ламининам базальной мембраны усиливалась магнием и снижалась катионами кальция [32]. Ионы Mg2+ участвуют в стабилизации структуры клеточных интегринов и в обеспечении их связывания с лигандами межклеточного матрикса (рис. 2) [33, 34]. При участии магния происходит перестройка низкоаффинной конформации интегрина α1β1 в высокоаффинную [34], повышая сродство последнего к коллагену и обеспечивая взаимодействие клетки с матриксом, крайне важное для пролиферации, дифференцировки и роста клеток [35]. Кроме того, взаимодействие Mg2+ с интегрином α2β1 играет важную роль в усилении пролиферации стромальных клеток посредством активации интегрин-сопряженной киназы фокальной адгезии (focal adhesion kinase, FAK) и связанных с ней сигнальных путей ERK (MAPK) и PI3K/Akt [36] (рис. 3).

Таким образом, магний принимает участие в реализации фундаментальных клеточных функций, таких как адгезия, миграция, синтез белка и пролиферация [34].

Антиоксидантная и антифибротическая активность литоспермата магния в терапии цирроза печени, индуцированного введением тиоацетамида, отмечена у крыс. Получено ингибирование фиброгенной активации звездчатых клеток печени [29], снижение уровня экспрессии эндотелием адгезионных молекул (ICAM1, VCAM1), подавление выработки провоспалительных цитокинов (TNF-α), торможение липополисахарид-индуцированной эндотелиальной дисфункции [37], а также повышение уровня оксида азота (NO), сосудистого фактора роста эндотелия (VEGF), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и снижение системного артериального давления у крыс [38].

Метаболические нарушения при синдроме недифференцированной соединительнотканной дисплазии могут реализовываться в т.ч. и в сосудистой стенке, что обусловливает увеличение частоты встречаемости дисфункции эндотелия у лиц с НДСТ. Соединительнотканная дисплазия в данном случае является провоцирующим фактором вследствие повышения проницаемости эндотелия, фиброза сосудистых оболочек и прогрессирования структурной патологии артерий различного калибра [30]. Путем создания провоспалительной и протромботической среды в экспериментальных моделях установлено прямое влияние низкого содержания магния в организме на возникновение и прогрессирование эндотелиальной дисфункции. Установлено, что низкие концентрации магния обратимо ингибируют пролиферацию эндотелия и ингибирование пролиферации эндотелия осуществляется регуляцией синтеза интерлейкина-1 [22, 39].

Заключение

Магний выполняет разнообразные функции в СТ. Ионы Mg2+ стабилизируют нуклеиновые кислоты, участвуют в процессах синтеза белка и регуляции митотической активности фибробластов. Посредством различных механизмов магний подавляет избыточную активность матриксных ММР, препятствуя патологической деградации коллагеновых и эластических волокон. Кроме того, ионы Mg2+ регулируют конформацию клеточных интегринов, способствуя их адгезии на волокнах внеклеточного матрикса, обеспечивая структурную целостность СТ. Таким образом, магний играет ключевую роль в формировании и поддержании нормальной структуры СТ. Дефицит этого макроэлемента ассоциируется с нарушением функционирования фибробластов, дезорганизацией внеклеточного матрикса и развитием соединительнотканной дисплазии.

Вклад авторов. Изможерова Н.В., Шамбатов М.А., Попов А.А. – поиск источников литературы, обсуждение результатов, написание статьи. Бахтин В.М. – поиск источников литературы, обсуждение результатов, работа с иллюстрациями.


About the Autors


Corresponding author: Nadezhda V. Izmozherova, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Ural State Medical University, Yekaterinburg, Russia; nadezhda_izm@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа