CLINICAL AND EPIDEMIOLOGICAL STUDIES OF CORONARY ARTERY DISEASE: THE ROLE OF MAGNESIUM DEFICIENCY


O.A. Gromova (1, 2), I.Yu. Torshin (2, 3), A.G. Kalacheva (1), A.N. Gromov (3)

(1) SBEI HPE "Ivanovo State Medical Academy" of RMPH, Ivanovo; (2) Russian Satellite Centre of the Trace Elements Institute for UNESCO, Moscow; (3) FSBIS Computing Centre n.a. A.A. Dorodnitsyn RAS, Moscow
Coronary artery disease (CAD) - a chronic pathology that has a multifactorial etiology. Clinical and epidemiological studies have shown that hypomagnesaemia increases the risks for CAD, unstable angina, and cardiovascular mortality due to myocardial dysfunction, mitochondrial failure and comorbid diseases. The article considers the evidence-based data on the oral use of magnesium-containing preparations based on organic salts in the prevention and treatment of coronary artery disease.

Введение

В течение последних 40 лет кардиопротекторные свойства магния находятся под пристальным вниманием кардиологов и терапевтов. Например, результаты большого мета-анализа, представленные в работе R. Ioannidis (2001) [1], указывают на достоверную корреляцию между магниевым дефицитом и риском возникновения инфаркта миокарда (ИМ), эклампсии у беременных, а также на позитивную статистику предотвращения инфарктов и эклампсии при коррекции магниевого дефицита. Отмечается постоянный исследовательский интерес к кардиологическим ролям магния (рис. 1).

Впервые серьезная клиническая иллюстрация возможностей влияния магнезиальной терапии на исходы острого инфаркта миокарда (ОИМ) была получена в исследовании LIMIT-2 (Second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial, 1987–1992) [2]. В этом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании 2316 пациентов с подозрением на ОИМ получали дополнительно к стандартному лечению 8 ммоль сульфата магния (MgSO4) внутривенно в течение 5 минут и далее 65 ммоль MgSO4 в течение суток.

В контрольной группе вместо раствора магния применяли физиологический раствор в качестве плацебо. В период пребывания в кардиореанимационном отделении частота развития левожелудочковой недостаточности у больных, получавших магний, снизилась на четверть по сравнению с контрольной группой (р=0,009). В контрольной группе летальность в течение первых 28 дней после ОИМ составила 10,3%, а в группе, получавшей магний, – только 7,8% (снижение на 24%, р=0,004). По конечным точкам смертность от ИБС снизилась на 21% (р=0,001), а общая – на 16% (р=0,03) [2].

Результаты исследования LIMIT-2 актуальны и по сей день. Они говорят по меньшей мере о принципиальной возможности благоприятного влияния магнезиальной терапии на течение и исходы ОИМ. В случаях, когда в силу различных причин (материальных, технических, противопоказаний к препаратам, пожилого возраста, наличия стойких нарушений ритма сердца) реализовать современные стандарты лечения (сочетания нитратов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента – АПФ, β-адреноблокаторов, препаратов для тромболизиса и др.) невозможно, магниевая терапия может оказаться тем шансом, который позволит сохранить жизнь больного ОИМ. Патологоанатомические исследования пораженных ишемией областей миокарда показали, что смерть от ИМ сопровождается повышенным содержанием натрия и кальция в ишемическом очаге на фоне снижения уровней калия и магния [3].

В 2002 г. было проведено исследование MagNET, которое не показало достоверной разницы смертности пациентов от ИМ с введением магния в протокол лечения и без него. Однако международное магниевое сообщество признало исследование MagNET не отвечающим стандартам доказательной медицины по ряду параметров. Например, назначение препаратов магния проводилось без учета исходного уровня магния в организме пациентов. При сравнении групп не учитывалась сопутствующая фармакотерапия препаратами, способными серьезно повлиять не только на концентрацию магния (диуретики, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антикальциевые препараты, антибиотики, антациды и т.д.), но и на смертность при ОИМ, и на выживаемость после ИМ. В связи с тем что исследование MagNET было проведено с рядом явных нарушений методологии сбора и анализа данных, в протоколе Европейского общества по изучению биологического и медицинского значения магния указано, что малодостоверные результаты исследования MagNET связаны с неадекватной стратификацией когорты пациентов и отсутствием анализа уровня магния у индивидуальных пациентов [4].

В настоящее время доказательная база продолжает пополняться новыми исследованиями, в которых подтверждается и уточняется клиническая эффективность целевой терапии ОИМ и других форм ИБС магнием [5, 6]. Большинство этих исследований указывают на пониженное содержание магния в сыворотке крови и в эритроцитах.

В этой работе представлены результаты систематического анализа литературы по взаимосвязи ИБС с дефицитом магния. Далее последовательно рассмотрены клинико-эпидемиологические данные по взаимосвязи гипомагнеземии с риском ИБС (в т.ч. нестабильной стенокардии), смертностью от сердечно-сосудистых причин, нарушениями функционирования тканей миокарда (включая митохондриальную недостаточность), результаты исследования коморбидных ИБС-заболеваний, связи между суточным потреблением магния и риском сердечно-сосудистой патологии. Затем рассмотрены эффекты воздействия магния на фармакодинамику кардиопрепаратов и пероральное использование препаратов магния на основе органических солей в профилактике и терапии ИБС.

Гипомагнеземия и сердечно-сосудистый риск: клинико-эпидемиологические данные

К настоящему времени в протеоме человека найдено более 700 магний-связывающих белков [7]. Дефицит магния в жидкостях и клетках организма неизбежно приводит к падению активности всех этих белков, в результате чего тонко налаженная система биохимических процессов организма становится более хаотичной.

Поэтому уровни магния в плазме крови и в эритроцитах являются одной из констант, принципиально важных для физиологического функционирования всех систем организма. В частности, сниженные уровня магния в плазме крови ассоциированы с повышенным артериальным давлением (АД), эндотелиальной дисфункцией, инсулинорезистентностью, кальцификацией сосудистых стенок, хроническим воспалением, нарушениями ритма сердца и более высокой смертностью [7].

Результаты многочисленных кли-нико-эпидемиологических исследований подтверждают эти выводы, следующие из фундаментальных исследований. Ниже рассмотрены результаты клинических исследований, указывающие на связь между гипомагнеземией и ИБС, ожирением, атеросклерозом, риском развития аритмий, а также общей и сердечно-сосудистой смертностью.

Гипомагнеземия и ИБС

Соотношения между уровнями электролитов в сыворотке являются важными биомаркерами ОИМ. С риском ОИМ ассоциированы как гипермагнеземия, так и нарушения соотношений уровней натрия, калия и магния. Так, в сравнительном исследовании пациентов, перенесших ОИМ, и участников контрольной группы без заболевания уровни магния в контрольной группе составили 0,90±0,11 ммоль, а у пациентов с ОИМ – 0,71±0,07 мг/дл (n=100; р<0,001) [8].

Исследование 60 пациентов с ОИМ и 100 человек контрольной группы показало, что соотношения Са:Mg, K:Mg и Na:K были значительно выше у пациентов с ОИМ по сравнению с контрольной группой (р<0,001). Анализ предикторов методами машинного обучения позволил установить пороговые значения соотношений, оптимальные для наиболее точной диагностики – Na:Mg (40,9), Са:Mg (3,4) и К:Mg (2,7) [9].

Мета-анализ 16 проспективных исследований показал, что гипомагнеземия и более низкое диетарное потребление магния достоверно ассоциированы с повышенным риском ИБС. Мета-анализ включил 313 041 участника (11 995 случаев сердечно-сосудистой патологии, в т.ч. 7534 случая ИБС и 2686 – ИБС с летальным исходом). Повышение уровней магния плазмы на каждые 0,2 ммоль/л было связано с 30%-ным снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний вообще (относительный риск [ОР]=0,70, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,56–0,88), с 17%-ным снижением риска ИБС (ОР=0,83, 95% ДИ – 0,75–1,05) и 39%-ным снижением риска смертности от ИБС (ОР=0,61, 95% ДИ 0,37–1,00). Повышение суточного потребления магния на каждые 200 мг/сут было связано с 22%-ным снижением риска ИБС (ОР=0,78, 95% ДИ – 0,67–0,92) [10].

Более высокие уровни магния в суточной моче соответствуют сниженному риску артериальной гипертензии (АГ), одного из основных компонентов в этиологии ИБС. Среди участников исследования PREVEND (Prevention of Renal and Vascular End-Stage Disease, n=5511, 28–75 лет) за 8 лет наблюдений у 1172 участников зарегистрировано повышенное АД (систолическое АД≥140 мм рт. ст., диастолическое АД≥90 мм рт. ст. или систематический прием антигипертензивных препаратов). Отмечено снижение риска АГ в среднем на 10% при увеличении уровня магния в суточной моче на 1 ммоль/л после поправок на возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ), курение, потребление алкоголя, семейный анамнез [11] (рис. 2).

Отечественное исследование нарушений суточного профиля АД в группе беременных (n=377, 18–42 лет) с различными формами АГ показало, что гипертензивные осложнения беременности формируются постепенно; их развитию предшествует этап вегетативных, метаболических отклонений, эндотелиальной дисфункции, дефицита вазодилатации, проявляющихся в повышенных показателях периферического сосудистого сопротивления, диастолического АД и нарушении суточного ритма АД с недостаточным его ночным снижением на фоне дефицита магния. Выявление ранних маркеров гестационной АГ и преэклампсии позволяет использовать период доклинических проявлений для своевременной компенсации дефицита магния и улучшения регуляции сердечно-сосудистой системы [12].

Патофизиологическими компонентами ИБС являются АГ, ожирение и атеросклероз. Связь между дефицитом магния и АГ была рассмотрена в отдельной работе [13]. Гипомагнеземия приводит к снижению активности белков энергетического метаболизма, и в частности метаболизма жирных кислот (ацетил-СоА-лигазы жирных кислот и др.). Поэтому дефицит магния неразрывно связан с метаболическими нарушениями. Например, в исследовании 427 участников 20–65 лет установлена ассоциация между гипомагнеземией (уровни магния в сыворотке <0,7 ммоль/л) и метаболическим ожирением при нормальной массе тела. После поправок на семейный анамнез, диабет, возраст, ИМТ, окружность талии гипомагнеземия существенно повышала риск метаболического ожирения (ОР=6,4, 95% ДИ – 2,3–2,4) [14].

В крупномасштабном исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities, n=15 248, возраст – 45–64 года) установлен ряд ассоциаций недостаточности магния с различными аспектами ИБС, в т.ч. с атеросклерозом. Суточное потребление магния было обратно пропорционально уровням инсулина сыворотки натощак, липопротеидов высокой плотности, систолическому и диастолическому АД. Более низкие уровни магния соответствовали более быстрому прогрессированию атеросклероза. Повышение концентрации магния в сыворотке на каждые 0,1 ммоль/л соответствовало снижению средней толщины сосудистой стенки сонной артерии на 0,012 мм (р=0,006) после поправок на возраст, ИМТ, курение, АГ и другие факторы [15].

Важно подчеркнуть, что прием диуретиков обязательно сопровождается повышенным выведением магния с мочой. Это приводит к ослаблению зависимости между толщиной пораженной атеросклерозом сосудистой стенки и уровнем магния в крови. Так, в том же исследовании ARIC было показано, что среди пациентов, принимавших диуретики, повышение концентрации магния в сыворотке на каждые 0,1 ммоль/л средняя толщина сосудистой стенки сонной артерии снижалась всего на 0,012 мм (р=0,006) [15]. Таким образом, для повышения эффективности применения кардиологические препараты магния их следует принимать отдельно от диуретиков.

Заметим, что нормализация уровней магния в плазме/сыворотке крови ассоциирована со сниженным риском и другого ишемического заболевания – ишемического инсульта (ИИ). Как известно, ИИ характеризуется тем же набором патофизиологических механизмов, что и ИБС – АГ, атеросклероз, избыточная масса тела. В крупномасштабном исследовании ARIC (n=14 221, возраст – 45–64 года) было установлено, что более высокие уровни магния в сыворотке соответствуют снижению риска ИИ. За 15 лет наблюдений задокументировано 577 случаев ИИ. Отмечена дозозависимая корреляция между уровнями магния в сыворотке крови и риском ИИ: по сравнению с низкими уровнями магния (<0,75 ммоль/л) риск ИИ снижался на 22% при Mg(сыв)>0,8 ммоль/л (ОР=0,78, 95% ДИ – 0,62–0,96) и на 30% при Mg(сыв)>0,85 ммоль/л (ОР=0,70; 95% ДИ – 0,56–0,88; р=0,005) [16].

По данным крупномасштабного исследования ARIC (n=14 290, средний возраст – 54 года; 53% женщин), дефицит магния также ассоциирован с коморбидным ИБС-заболеванием – фибрилляцией предсердий (ФП). В течение 21 года наблюдений было выявлено 1755 случаев ФП. При этом уровни магния сыворотки были ассоциированы с более высоким риском ФП: по сравнению со средним квинтилем концентраций магния в сыворотке (≥0,80–0,83 ммоль/л) риск ФП у пациентов в самом низком квинтиле (≤0,78 ммоль/л) был повышен на 34% (ОР=1,34, 95% ДИ – 1,16–1,54) [17]. Как известно, ФП является одной из наиболее частых причин сердечно-сосудистой смертности.

Гипомагнеземия и смертность, в т.ч. от сердечно-сосудистых причин

Рассмотренные выше взаимосвязи магния с риском ИБС, АГ, атеросклерозом и риском аритмий позволяют предположить, что обеспеченность организма магнием может существенно влиять на продолжительность жизни. Клинико-эпидемиологические исследования показали, что гипомагнеземия является достоверным предиктором сердечно-сосудистой и общей смертности среди населения, также способствуя ускоренной потере функции почек у реципиентов почечного трансплантата и у пациентов с диабетом.

В исследовании когорты медсестер Nurses’ Health Study (n=88 375) дефицит магния был ассоциирован с повышенным риском внезапной сердечной смерти (ВСС, диагноз – I46.1 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра – МКБ-10). За 26 лет наблюдений было зарегистрировано 505 случаев внезапной смерти от аритмии. Установлено, что более высокие уровни магния в плазме крови были достоверно ассоциированы со значительным снижением риска ВСС. По сравнению с квартилью пациенток с самыми низкими уровнями магния в плазме (менее 0,79 ммоль/л) у пациенток в квартиле с самыми высокими уровнями магния в плазме (более 0,88 ммоль/л) риск ВСС был снижен почти в 5 раз (ОР=0,23, 95% ДИ – 0,09–0,60). При этом возрастание уровней магния в плазме на каждый 0,1 ммоль/л соответствовало снижению риска на 41% (95% ДИ – 15–58%) [18].

Гипомагнеземия и другие нарушения электролитного баланса часто возникают у пациентов с нарушениями почечной функции, приводя к повышению смертности. Например, гипомагнеземия является значимым предиктором смертности у пациентов на гемодиализе. Наблюдения за германской когортой из 142 555 пациентов на гемодиализе в течение 1 года позволили зарегистрировать 11 454 смертей (4774 – от сердечно-сосудистых причин). Гипомагниемия являлась достоверным фактором риска общей и сердечно-сосудистой смертности [19] (рис. 3).

При наблюдении за когортой 1650 пациентов с хронической патологией почек в течение 5 лет было зарегистрировано 284 смертельных исхода. После поправок на другие факторы риска (включая возраст, пол, диабет, функцию почек и АГ) повышение уровней магния в сыворотке на каждые 0,1 ммоль/л соответствовало снижению риска смертельного исхода на 18% (95% ДИ – 10–25%; р=0,002). У пациентов с самыми низкими уровнями магния сыворотки (<0,76 ммоль/л) по сравнению с самыми высокими (>0,92 ммоль/л) установлено повышение риска на 61% (95% ДИ – 11–133%; р=0,012) [20].

По данным крупномасштабного исследования (n=4203), гипомагнеземия достоверно ассоциирована с повышенной сердечно-сосудистой и общей смертностью. За 10 лет наблюдений зарегистрировано 417 смертельных исхода. Смертность от всех причин в подгруппе пациентов с уровнями магния в сыворотке ≤0,73 ммоль/л была значительно выше (11 случаев на 1000 человек) по сравнению с подгруппой пациентов с более высокими уровнями (1,5 случая на 1000 человек). Смертность от сердечно-сосудистых причин также была выше на фоне гипомагнеземиии (3,4 случая на 1000 человек, контроль – 1,5 случая на 1000 человек) [21] (рис. 4).

Компенсация дефицита магния может оказывать существенное влияние на риск внезапной сердечно-сосудистой смерти среди пациентов с шизофренией. Шизофрения, как и другие пограничные нервно-психические расстройства (ПНПР), является разрушительным психическим расстройством, влияющим на познавательные способности, эмоциональное состояние, работоспособность, стабильность семьи и самооценку пациента. У пациентов с шизофренией в 2,6 раза выше риск преждевременной смерти. Это может быть связано с нейролептиками, которые вызывают пролонгацию интервала QT, метаболическую дисфункцию, повышение АД и нарушения сердечного ритма. Дефицит магния играет определенную роль в этиологии всех этих кардиопатологических состояний, приводит к различным морфологическим и функциональным нарушениям сердца [22]. По нашим неопубликованным данным, у пациентов с шизофренией и другими ПНПР отмечаются чрезвычайно низкие уровни магния в плазме крови (≤0,56 ммоль/л) и в эритроцитах (менее 0,1 ммоль/л при норме 1,65–2,65 ммоль/л), что в соответствии с приведенными выше данными крупномасштабных исследований существенно повышает риск сердечно-сосудистой патологии.

Важно отметить, что при ИМ отмечено достоверное снижение уровней магния в зоне ишемического очага. Сравнение уровней ионов в миокарде 26 человек, умерших от острой травмы, и 24 человек, умерших от острого ИМ, показало, что соотношения Mg/Ca и K/Na были существенно ниже в зоне инфаркта. Таким образом, истощение магния может быть причиной летальных приступов аритмии [3] (рис. 5).

Заметим, что снижение соотношения Mg/Ca при остром ишемическом повреждении связано не только с потерями магния кардиомиоцитами, но и с увеличением уровней кальция в погибших клетках. Бóльшая часть кальция локализована в митохондриях в виде т.н. плотных телец (содержащих ~30% кальция и ~25% фосфора) [23], что соответствует активации процессов апоптоза при ишемии (ионы Ca2+ играют существенную роль в организации процесса апоптоза).

Взаимосвязь дефицита магния, ИБС и митохондриальной недостаточности

Дефицит магния отрицательно сказывается на здоровье сердечно-сосудистой системы, в частности, стимулирует развитие нарушений структуры и функции митохондрий кардиомиоцитов. В работах [24, 25] были представлены результаты систематического анализа данных фундаментальных и клинических исследований по воздействию магния на митохондрии.

Дефицит магния нарушает функционирование митохондрий кардиомиоцитов [26] за счет следующих процессов:

  • снижения энергетического метаболизма митохондрий и синтеза АТФ вследствие торможения цикла Кребса [27];
  • снижения синтеза белка как в клетке, так и в митохондриях [28] и снижения активности таких митохондриальных белков, как фосфолипаза-А2, цитохром-С-оксидаза, δ-6-десатураза и др.;
  • нарушения электролитного баланса и «набухания» митохондрий [29] (уровень магния в митохондриальном матриксе влияет на проницаемость митохондрий для ионов калия [30]);
  • открытия митохондриальной поры – особого белкового комплекса в мембране митохондрий, который формируется при ишемии [31].

Магний улучшает состояние митохондрий миокарда после ишемии и реперфузии. Сердца крыс in vitro подвергались воздействию ишемии при низком потоке инфузионного раствора (0,2 мл/мин) в течение 60 минут, затем в течение 30 минут происходила реперфузия. В одном эксперименте концентрация Mg2+ поддерживалась не выше 1,2, а в другом – не менее 15 ммоль/л в течение всего эксперимента. Высокая концентрация Mg2+ оказывала значительное защитное действие на митохондриальный синтез АТФ и снижала перегрузку кальцием митохондрий миокарда [32].

Положительный эффект оротата магния связан со значительным снижением патологического процесса, известного как «открытие митохондриальной поры» [31]. Избыточное открытие митохондриальной поры приводит к набуханию митохондрий и к их гибели [33]. При открытии митохондриальной поры резко увеличивается количество молекул цитохрома С, переносимых из митохондриального межмембранного пространства в цитозоль и необходимых для инициации программы апоптоза [34]. Оротат магния, поступающий в клетки к началу реперфузии после ишемии, способствует закрытию митохондриальной поры и значительно снижает размер инфаркта [31] (рис. 6).

Коморбидность дефицита магния, ИБС и других патологий

Результаты крупномасштабного скрининга пациентов лечебных стационаров, поступивших в медицинские учреждения 7 регионов России (n=2000), указали на выраженную связь между сниженными уровнями магния в крови и грузом коморбидных состояний пациента. В исследованной когорте пациентов установлено преобладание коморбидных состояний: число диагнозов МКБ-10 на одного пациента составило 1,9±1,3 диагноза (95% ДИ – 1–6). Уровни магния были обратно пропорциональны числу диагнозов, т.е. более высокие уровни магния соответствовали более низкому числу коморбидных состояний у пациента. Значения уровней магния в плазме ниже 0,80 ммоль/л ассоциированы со статистически значимым повышением риска многочисленных патологий, в т.ч. судорог (R56.8), пароксизмальной тахикардии (I47.9), пролапса митрального клапана (I34.1), нестабильной стенокардии (I20.0), эссенциальной гипертонии (I10), избыточной массы тела (Е66.3), ожирения (Е66), инсулиннезависимого сахарного диабета (СД) с осложнениями (E11.7, E11.8) [35].

Анализ результатов этого клинико-эпидемиологического исследования подтвердил, что дефицит магния не просто «ассоциирован» с ИБС, а является центром кластера, в который входят ИБС и коморбидные ИБС-патологии. Например, умеренный дефицит магния, определяемый как Mg(ПК) в диапазоне 0,50–0,80 ммоль/л или как Mg(Эр)<1,10 ммоль/л был одновременно ассоциирован с диагнозами «Е66.3 Избыточный вес» (р=3,1·10-3), «I20.9 Стенокардия неуточненная» (р=2,6·10-6), «I10 Эссенциальная первичная гипертония» (р=4,8·10-3), «I67.2 Церебральный атеросклероз» (р=3,2·10-4). В кластер коморбидных ИБС-патологий, ассоциированных с дефицитом магния, также входили «I20.0 Нестабильная стенокардия» (р=5,9·10-9), «F43.0 Острая реакция на стресс» (р=4,6·10-4), «I47.9 Пароксизмальная тахикардия неуточненная» (р=10-35), «R56.8 Другие неуточненные судороги» (р=5,5·10-8), «E11.7 Инсулиннезависимый сахарный диабет: с множественными осложнениями» (р=1,5·10-5). Эти ассоциации еще раз подтверждают взаимосвязь дефицита магния с различными механизмами этиопатогенеза ИБС [35].

Анализ подгруппы пациентов 18–45 лет показал, что концентрации магния в плазме крови менее 0,8 ммоль/л соответствуют повышенному риску сердечно-сосудистой патологии, причем средние уровни магния в плазме крови существенно разнятся для различных заболеваний. Например, у пациентов с диагнозом «I47.9 Пароксизмальная тахикардия» уровни магния в плазме крови составили 0,53±0,13 ммоль/л (контрольная группа пациентов без данного диагноза – 0,81±0,22 ммоль/л; р=0,002).

В эритроцитах отмечено существенное снижение уровней магния – 0,49±0,14 ммоль/л (контроль – 1,67±0,65 ммоль/л; р=5 10-11). В подгруппе пациентов с диагнозом «I34.1 Пролапс митрального клапана» средние уровни магния в плазме крови составили 0,59±0,10 ммоль/л (контроль – 0,82±0,22 ммоль/л; р=10-10), в эритроцитах – 1,39±0,22 ммоль/л (контроль – 1,68±0,67 ммоль/л; р=0,0162) [36].

Анализ кривых «относительный риск»–«концентрация магния» для различных сердечно-сосудистых и других соматических патологий показал, что с падением уровней магния в плазме крови и в эритроцитах риск возрастал для всех исследуемых патологий. Достоверное возрастание риска заболеваний в подгруппе пациентов 18–45 лет отмечено при снижении уровней магния в ПК менее 0,80 ммоль/л (заметим, что нижняя граница принятой нормы гораздо ниже – 0,66 ммоль/л) и при снижении уровней магния в эритроцитах менее 1,70 ммоль/л (норма – 1,65–2,65 ммоль/л).

Результаты клинико-эпидемиологических исследований связи между суточным потреблением магния и риском сердечно-сосудистой патологии

Низкие уровни магния в плазме крови и в эритроцитах могут являться результатом как патологии, приводящей к избыточному выведению магния из организма, так и хронического дефицита магния в потребляемой пациентами пище. Клинико-эпидемиологические исследования подтвердили связь между низким потреблением магния с пищей и риском сердечно-сосудистой патологии.

В исследовании Framingham Heart Study (n=2695; возраст 53±11 лет) было показано, что потребление магния обратно пропорционально степени кальцификации артерий. Потребление магния оценивалось по опроснику диеты, кальцификация артерий – по данным компьютерной томографии, коронарные артерии – по шкале САС (Coronary Artery Calcium) и абдоминальная аорта – по шкале AAC (Abdominal Aorta Calcification). После поправок на все установленные факторы риска повышение потребления магния на каждые 50 мг/сут ассоциировалось со снижением кальцификации коронарных артерий на 22% (шкала CAC, р<0,001), абдоминальной аорты – на 12% (шкала AAC, р=0,07). Снижение риска наличия кальцификатов атеросклеротических бляшек коронарных артерий составило 58% (р<0,001), абдоминальной аорты – 34% (р=0,01) при сравнении квартили с самым высоким потреблением магния по сравнению с самым низким. Более выраженные ассоциации между кальцификацией артерий и дефицитом магния были установлены у женщин [37] (рис. 7).

В исследовании Nurses’ Health Study (n=88 375) дефицит магния в диете был ассоциирован с повышенным риском внезапной сердечной смерти (ВСС, диагноз I46.1 по МКБ-10). За 26 лет наблюдений было зарегистрировано 505 случаев внезапной смерти от аритмии. Относительный риск ВСС был значительно ниже у женщин в квартили с самым высоким потреблением магния (>345 мг/сут), по сравнению с самым низким потреблением (<261 мг/сут) риск ВСС был снижен на 37% (ОР=0,63, 95% ДИ – 0,44=0,91) [18].

Недостаточное диетарное потребление магния в молодом возрасте ассоциировано с повышенной заболеваемостью метаболическим синдромом (МС), известным предиктором раннего старта кардиоваскулярной патологии. В крупномасштабном лонгитудинальном исследовании на молодых (18–30 лет) взаимосвязи потребления магния и МС (n=4637) за 15 лет наблюдения было установлено 608 случаев заболевания МС. По сравнению с квартилью пациентов с самым низким уровнем потребления магния (менее 108 мг/сут) у пациентов с самым высоким потреблением магния (более 225 мг/сут) риск снижался на 31% (ОР=0,69, 95% ДИ – 0,52–0,91; р<0,01) [6] (рис. 8).

В исследовании Nurses’ Health Study подтверждена связь между уровнями потребления магния, уровнями магния плазмы крови и риском развития ИБС у женщин. В исследование вошли 86 323 женщины, исходно не страдающие ИБС. За 30 лет наблюдений отмечено 3614 случаев ИБС, р=0,003. Сравнивая самое высокое потребление магния (квинтиль 5) с самым низким (квинтиль 1), установлено снижение риска на 39% (95% ДИ – 16–55%; р=0,003). Уровни магния в плазме выше 0,92 ммоль/л были ассоциированы с более низким риском ИБС (ОР=0,67, 95% ДИ – 0,44–1,04) [38]. Ассоциация не зависела от поправок на другие факторы риска (возраст, курение, месяц сбора крови и состояние натощак, ИМТ, физические упражнения, употребление алкоголя, семейный анамнез ИМ, скорость клубочковой фильтрации, менопауза, терапия, поливитамины, потребление ω-3 полиненасыщенных жирных кислот, липидный профиль, С-реактивный белок, гликозилированный гемоглобин) (рис. 9).

Проведенный в северной Индии анализ когорты из 3575 человек в возрасте 25–64 лет показал, что повышенное потребление магния (500 мг/сут) может быть эффективным средством профилактики сердечно-сосудистой патологии [39]. Были получены уникальные доказательные данные в подгруппе пациентов с ИБС (n=400, 25–63 года). Пациенты добровольно выбирали либо прием диеты, обогащенной магнием (группа «А», 206 пациентов), либо обычный рацион (группа «Б», 194) в течение 10 лет исследования. Диетарное потребление магния в группе «А» (1142±233 мг/сут) было гораздо выше, чем в группе «Б» (418±105 мг/сут). Средние сывороточные уровни магния среди участников группы «Б» были достоверно снижены по сравнению со средним уровнем магния участников группы А (р=0,01). Число осложнений в группе «А» (n=59, 29%) были достоверно ниже по сравнению с группой «Б» (n=117, 60%; р=0,001). Частота внезапной смерти была в полтора раза выше в группе «Б», чем в группе «А», а общая смертность в группе «А» (n=22, 11%) была достоверно меньше, чем в группе «Б» (n=34, 18%; р=0,01). Большее число осложнений и увеличение смертности у групповых субъектов «Б» согласуются с более высокой частотой гипокалиемии, гипомагниемии и факторов коронарного риска у пациентов группы «Б» [40].

Клинические исследования пероральных форм магния в кардиологии

Пероральные формы препаратов магния оказывают положительное воздействие на фармакодинамику ряда препаратов, широко использующихся в кардиологии. Например, содержание магния и кальция в скелетных мышцах пациентов с АГ является предиктором отклика на антигипертензивную терапию лизиноприлом или бендрофлуазидом. В группе из пациентов с АГ, получавших один из этих препаратов, было исследовано содержание магния в биоптатах скелетных мышц до начала терапии. Соотношение между концентрациями магния и кальция до лечения коррелировало с эффективностью терапии: более высокое значение соотношения Mg:Ca соответствовало более выраженной нормализации АД у пациентов (r=0,38; р<0,02) [41].

Мета-анализ 9 рандомизированных исследований подтвердил, что пероральный прием препаратов магния оптимизирует действие антигипертензивных препаратов. Совместный долговременный прием (6 месяцев и более) препаратов магния (не менее 230 мг/сут) приводил к достоверному снижению АД, причем при дозировке магния 460 мг/сут эффект был более выражен [42].

Магний способствует более эффективной фармакотерапии антиаритмическими препаратами. В частности, внутривенное введение MgSO4 повышает эффективность и безопасность терапии ибутилидом (антиаритмический препарат класса III). Ибутилид, как правило, назначают для кардиоверсии фибрилляции предсердий (ФП) и трепетания предсердий в синусовый ритм. Наиболее серьезным осложнением использования ибутилида является аритмия torsades de pointes. В исследовании 476 пациентов с ФП 229 получали ибутилид, 247 – ибутилид совместно с вливанием MgSO4 (5 г MgSO4 в течение часа с последующим введением ибутилида, затем еще 5 г MgSO4 в течение 2 часов). Результаты исследования показали, что желудочковые аритмии (устойчивые, неустойчивые и torsades de pointes) зарегистрированы достоверно реже при использовании магния (1,2%), без магния – 7,4% (р=0,002). При использовании MgSO4 аритмия torsades de pointes не встретилась ни у одного из пациентов, а без использования магния – у 8 пациентов (3,5%; р=0,009).

Кроме того, пероральные препараты магния и сами по себе обладают антигипертоническим и антиаритмическим действиями. Мета-анализ 22 рандомизированных исследований (n=1173) показал, что прием пероральных препаратов магния (средняя доза – 410 мг/сут, 95% ДИ – 120–973 мг/сут) ассоциирован с достоверным снижением систолического АД на 3–4 мм рт. ст. и диастолического АД – на 2–3 мм рт. ст., причем эффект усиливался при потреблении магния более 370 мг/сут [43].

Пероральный прием органических форм магния улучшает функцию сердечно-сосудистой системы у пожилых пациентов с СД 2 типа. В исследовании с участие 60 пожилых (старше 65 лет) пациентов с СД 30 принимали Mg-пироглутамат (368 мг/сут эл. магния), 30 вошли в контрольную группу. Прием препарата магния привел к значительному улучшению постишемической поток-опосредованной дилатации (от 3,3±3,6 до 8,4±3,9 %; р<0,05) [44].

Мета-анализ 17 рандомизированных контролируемых испытаний (n=2069) показал эффективность препаратов магния для перорального приема в профилактике послеоперационных аритмий. Прием препаратов магния достоверно снижал риск суправентрикулярной аритмии (ОР=0,77, 95% ДИ – 0,63–0,93; р=0,002) и желудочковой аритмии (ОР=0,52, 95% ДИ – 0,31–0,87; р<0,0001) [5].

Опыт применения препарата Магнерот в кардиологии

В кардиологии среди препаратов магния для перорального приема особый интерес представляет оротат магния (например, Магнерот).

Это связано с тем, что данная форма магния обладает следующими свойствами:

  • является органической солью, а поэтому имеет высокую биоусвояемость в отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта;
  • оротовая кислота и сама по себе оказывает антиаритмическое, сосудорасширяющее и кардиопротективное воздействия, благоприятно влияя на клиническое течение ИМ и сердечной недостаточности [45];
  • хемоинформационный анализ оротат-аниона указывает не только на кардиопротекторные, но и на противовоспалительные, нейропротекторные, ноотропные и другие эффекты.

Экспериментальные и клинические исследования позволили установить комплексное воздействие оротата магния на сердечно-сосудистую функцию. И магний, и оротовая кислота улучшают энергетический метаболизм миокарда, особенно после недавнего инфаркта. При этом также повышаются уровни «энергосодержащих» пуриновых и пиримидиновых фосфатов, печень стимулирует выход уридина в кровоток, что способствует восполнению истощенного при ишемии депо пиримидинов и пуринов миокарда. Оротат магния улучшает переносимость ИМ, уменьшает тяжесть хронической дисфункции миокарда, повышает переносимость физической нагрузки со стороны как пациентов с ИБС, так и спортсменов [46].

Магнерот успешно используется в лечении АГ. В исследовании группы 150 беременных с АГ и ДСТ отмечено достоверное снижение симптоматики ДСТ, АГ, более благоприятное течение беременности и успешное родоразрешение [47]. У детей с длительной АГ, осложненной гипертрофией миокарда левого желудочка, показано преимущество комбинированной терапии ингибиторами АПФ в сочетании с препаратом Магнерот. Отмечены повышение толерантности к физической нагрузке, нормализация регуляции АД, снижение пространственной дисперсии реполяризации [48].

Клинико-инструментальные исследования показали, что долговременный прием оротата магния приводит к улучшению состояния детей с такими формами ДСТ сердца, как пролапс митрального клапана и аномальная chordae tendineae [49]. Долговременный прием оротата магния (2 курса в год в течение 15 лет; один курс лечения – 3 таб/сут Магнерота в течение 3 месяцев) приводил к существенному улучшению состояния пациентов с пролапсом митрального клапана (n=31). Отмечено значительное сокращение среднего и максимального сердечного ритма, число эпизодов тахикардии, продолжительность интервалов QTc, пароксизмальных, суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол. Отмечено также снижение повышенного систолического и диастолического АД, снижение риска симпатикотонии в 2 раза и риска дисбаланса симпатических и парасимпатических ветвей в 5 раз. В результате регулярного применения оротата магния также отмечено отчетливое улучшение качества жизни пациентов [50].

Исследование вариабельности сердечного ритма у 72 пациентов с ДСТ показало, что прием препарата Магнерот в течение 4 месяцев оказал достоверное корректирующее действие на вегетативное обеспечение сердечной деятельности у пациентов с ДСТ. Использование препаратов магния (Магнерот) в составе комплексной терапии МС способствует восстановлению чувствительности инсулиновых рецепторов, нормализации метаболизма и реологических показателей крови, обеспечивая профилактику атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений [52]. В группе пациентов санатория (n=720) с МС, СД, ИБС, АГ и различными сочетаниями этих заболеваний использовался стандартный и модифицированный комплексы лечебных процедур. Прохождение пациентами модифицированной лечебной программы с применением Магнерота было эффективнее стандартной терапии для всех групп пациентов [53].

Адъювантное лечение оротатом магния снижает смертность и интенсивность клинических симптомов у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, получавших стандартную фармакотерапию [54]. Выявлено положительное действие оротата магния на липидный обмен у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с СД 2 типа [55].

Комплексная терапия, включающая препарат Магнерот и β-адреноблокатор (метапролол), успешно используется в лечении и профилактике суправентрикулярных тахиаритмий при оперативных вмешательствах на органах мочеполовой системы пациентов с сочетанной урологической и кардиологической патологией [56].

Заключение

Недостаточное потребление магния является одним из важнейших факторов развития МС, АГ, атеросклероза крупных артерий и аритмии уже в молодом возрасте. В среднем и пожилом возрасте недостаточность магния участвует в формировании ИБС, нестабильной стенокардии, ИМ, ФП.

В итоге гипомагнеземия ассоциирована с более высокой сердечно-сосудистой смертностью: 3,4 случая на 1000 человек при выраженной гипомагнеземии (Mg сыворотки ≤0,73 ммоль/л) и 1,5 случая на 1000 человек при уровнях Mg сыворотки более 0,73 ммоль/л. Крупномасштабное российское скрининговое исследование показало [35, 36, 57], что риск сердечно-сосудистой патологии достоверно повышается при снижении уровней магния в плазме крови менее 0,82 ммоль/л. Профилактика недостаточности магния осуществляется путем коррекции диеты (исключение насыщенных жиров и избытка углеводов, включение рыбы, зеленолистных салатов, овощей, морских водорослей, минеральной воды с высоким содержанием магния). Но как бы ни была оптимизирована диета кардиологического пациента, гарантией достаточного поступления магния в организм (не менее 300–500 мг/сут) служит обязательное использование препаратов магния на основе органических солей.

Примером такого препарата магния является Магнерот, имеющий безупречную многолетнюю историю использования в кардиологии. Отечественные исследователи получили уникальный опыт долговременного использования Магнерота. Комплексное воздействие оротата магния на сердечно-сосудистую функцию обусловливает успешность применения данного препарата в профилактике и лечении хронической АГ, пролапса митрального клапана и аномальной chordae tendineae, МС, сердечной недостаточности, ИМ и других форм ИБС.


About the Autors


O.A. Gromova – MD, Prof. at the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology SBEI HPE «Ivanovo State Medical Academy" of RMPH, Deputy Director for Science of the Russian Satellite Centre of the Trace Elements Institute for UNESCO; e-mail: unesco.gromova@gmail.com
I.Yu. Torshin – PhD in Chemical Sciences, Head of the Laboratory of Computational and Systems Biology FSBIS Computing Centre n.a. A.A. Dorodnitsyn RAS, consultant at the Russian Satellite Centre of the Trace Elements Institute for UNESCO
Kalacheva A.G. – PhD in Medical Sciences, Doctoral Student at the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology SBEI HPE "Ivanovo State Medical Academy" of RMPH, Ivanovo
A.N. Gromov – Senior Scientist at the Department of "Intelligent Systems" FSBIS Computing Centre n.a. A.A. Dorodnitsyn RAS, Moscow; e-mail: unesco.gromova@gmail.com


Similar Articles


Бионика Медиа