Введение

Ежегодно в мире регистрируется около 150 млн случаев инфекции мочевых путей (ИМП) [1]. ИМП служит поводом к 100 тыс. госпитализаций в год, чаще всего в связи с острым пиелонефритом (ОП) [2]. Заболеваемость ОП составляет в среднем 15,7 случая на 100 ттыс. населения в год [1]. По состоянию мочевых путей и наличию сопутствующих заболеваний выделяют неосложненные и осложненные ИМП. Осложненные ИМП возникают на фоне структурных аномалий мочеполовых органов, а также сопутствующих заболеваний, уменьшающих защитные силы организма и увеличивающих риск восходящей инфекции или неэффективности лечения. Внутрибольничные ИМП относят к осложненным мочевым инфекциям. Основные признаки осложненных ИМП: наличие постоянного катетера, стента, других мочевых дренажей, инородных тел; периодическая катетеризация мочевого пузыря; более 100 мл остаточной мочи в мочевом пузыре; обструктивная уропатия (инфравезикальная обструкция, в т.ч. вследствие нейрогенного мочевого пузыря, камня и опухоли мочевого пузыря); пузырно-мочеточниковый рефлюкс и другие функциональные аномалии; ранее перенесенные реконструктивные операции на мочевых путях с использованием сегментов кишечника; химическое или лучевое повреждение уротелия; пери- или послеоперационные ИМП; сахарный диабет; иммунодефицитные состояния; почечная недостаточность; трансплантация почки [3].

На сегодняшний день мочевой пузырь относят к числу основных (2,6%) локализаций в общей структуре онкологической заболеваемости мужчин и женщин России [4]. Опухоли располагаются в различных отделах мочевого пузыря, но чаще в области треугольника Льето и в прилегающих к нему зонах, нередко приводя к нарушению пассажа мочи, пузырно-мочеточниковому рефлюксу и развитию осложненного пиелонефрита как до, так и после терапии онкологического заболевания. Высокая частота инструментальных вмешательств в отношении таких больных также предрасполагает к развитию ИМП при раке мочевого пузыря (РМП).

Диагностика

К основным возбудителям ОП у больных РМП относятся грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae. Наиболее часто – это различные штаммы Escherichia coli. Спектр возбудителей зависит от географического региона, а также от профиля отделения даже в пределах одного лечебного учреждения. По данным ряда крупномасштабных исследований возбудителей госпитальных ИМП, в 70–80% этиологическими агентами таких инфекций являются грамотрицательные микроорганизмы Escherichia coli, Pseudomonas spp., Proteus spp., Klebsiella spp. и Enterobacter spp. Грамположительные бактерии обусловливали развитие осложненных ИМП в 15–30% случаев и были представлены энтерококками и стафилококками [5]. Известно, что наличие уретрального катетера уменьшает защитные свойства гликозаминогликанового слоя уротелия, открывает «входные ворота инфекции» и способствует персистенции инфекции в биопленках. При дренировании мочевых путей более 28 дней полимикробную бактериурию можно обнаружить практически во всех случаях.

Региональные данные о наиболее частых возбудителях ИМП и их антибиотикорезистентности особенно актуальны и должны учитываться при выборе антимикробного препарата (АМП) для терапии осложненных мочевых инфекций, в т.ч. ОП у больных РМП. По данным многоцентрового исследования динамики антибиотикорезистентности возбудителей ИМП ДАРМИС (2010–2011), проанализировавшего 987 штаммов уропатогенов из 20 городов России, Беларуси и Казахстана, установлено, что на долю E. coli в этиологической структуре осложненных ИМП приходится 62,05% случаев [3]. Спектр возбудителей ИМП, по данным исследования ДАРМИС, представлен в табл. 1.

Известно, что основным источником ИМП является микрофлора, колонизирующая периуретральную область. При этом наиболее вирулентным микроорганизмом является E. coli.

К факторам вирулентности уропатогенных штаммов E. coli, повреждающих эпителий мочевых путей, относятся цитотоксический некротизирующий фактор 1, гемолизин и аэробактин.

У ряда штаммов E. coli, выделенных при цистите, отмечена выраженная взаимосвязь между продукцией факторов, опосредующих адгезию и вызывающих повреждение эпителия мочевых путей. Ассоциация продукции факторов адгезии и повреждения эпителия связана с тем, что кодирующие их гены располагаются на плазмидах. Штаммы E. coli, продуцирующие факторы вирулентности и пролиферирующие в моче, способны к восходящему распространению по мочевым путям. Микробиологические аспекты развития ИМП, описанные для E. coli, справедливы и для других представителей семейства Enterobacteriaceae, прежде всего для Proteus spp. и Klebsiella spp.

Обструктивная уропатия, инородные тела (в т.ч. дренажи), пузырно-мочеточниковый рефлюкс и некоторые другие факторы способствуют развитию ИМП [5]. Определенное значение в развитии ИМП имеет образование биопленки на поверхности мочевого дренажа. Биопленка служит скоплением микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, формирующих своеобразное сообщество, связанное с какой-либо поверхностью [3, 5]. При воздействии уреазы на мочевину увеличивается рН мочи и в гель матрикса биопленки попадают ионы кальция и магния, что приводит к формированию кристаллов фосфата кальция и магния с аммонием. Формирование кристаллов в щелочной моче и фиксация бактерий к поверхности биопленки способствуют ее росту. Биопленка является особой формой выживания бактерий, особым окружением, резистентным к АМП и факторам защиты макроорганизма, что может приводить к развитию хронических персистирующих инфекций. Бактерии в составе биопленки обладают кооперативной чувствительностью и взаимодействуют друг с другом. В пределах микробных пленок может распространяться генетическая информация о лекарственной устойчивости между различными штаммами и видами бактерий. В биопленках бактерии обычно выживают при концентрациях АМП, в 1000 раз превышающих необходимые для гибели микроорганизмов того же вида в форме планктона. В присутствии мочевого дренажа ИМП могут распространяться по биопленкам, по просвету дренажа или при турбулентном потоке бактерий в форме планктона.

При поражении шейки мочевого пузыря или устьев мочеточников РМП способен нарушать пассаж мочи, обусловливать развитие пузырно-мочеточникового рефлюкса и клинической картины ОП. Увеличение частоты пиелонефрита по мере прогрессирования опухоли связано с вовлечением в процесс шейки мочевого пузыря, устьев мочеточников; увеличением объема опухоли, площади поражения мочепузырной стенки, а также с уменьшением активности иммунной системы.

Диагностика ОП у больных РМП состоит из оценки клинических симптомов, физикального обследования и анализа лабораторных данных, а также лучевых методов исследования. Клиническая картина пиелонефрита характеризуется сочетанием как общих, так и местных симптомов.

К общим относят повышение температуры тела, озноб, тошноту, рвоту, мышечные и суставные боли; к местным – боли в поясничной области, мышечное напряжение со стороны поясницы и подреберья. В ряде случаев наблюдаются учащенное и болезненное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию.

Особое значение в диагностике ОП принадлежит лабораторным методам исследования. При клиническом анализе крови у больных ОП наблюдаются лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг лейкоцитарной формулы влево за счет увеличения палочкоядерных форм. Ведущее место в лабораторной диагностике пиелонефрита принадлежит клиническому анализу мочи. Диагностическое значение имеет выявление повышенного количества (более 10 в поле зрения) лейкоцитов в моче, что позволяет предполагать воспалительный процесс в мочевых путях. Необходимо также выполнение бактериологического исследования средней порции мочи с идентификацией возбудителя инфекции и определение его чувствительности к различным АМП. Микробиологическими критериями диагностики ОП у больных РМП служат ≥10000 и ≥100000 КОЕ/мл в средней порции мочи у мужчин и женщин соответственно или ≥10000 КОЕ/мл в моче, полученной в результате катетеризации мочевого пузыря у женщин [3].

Обязательным диагностическим мероприятием при ОП является ультразвуковое исследование почек.

К ультразвуковым признакам ОП относятся увеличение размеров почки, а также снижение эхогенности паренхимы из-за ее отека. В ряде случаев при ОП возникает ореол разряжения вокруг пораженной почки, обусловленный отеком околопочечной клетчатки. При подозрении на ОП существует необходимость определения нарушения пассажа мочи при помощи экскреторной урографии или компьютерной томографии с контрастированием.

Лечение

Основные принципы лечения ОП у больных РМП: восстановление пассажа мочи, первоначальная эмпирическая антимикробная терапия, ликвидация (при возможности) осложняющих факторов (дренажей, камней и т.д.). Выбор АМП для стартовой терапии в большинстве случаев проводится эмпирически с учетом данных о доминирующих возбудителях и их региональной и локальной антибиотикорезистентности. Предпочтение следует отдавать препаратам с парентеральным путем введения, необходимо также учитывать возможный риск развития нежелательных реакций.

К основным критериям выбора АМП относятся спектр антимикробной активности в отношении возбудителей, фармакокинетика, позволяющая создавать высокие концентрации в моче и в почечной ткани при приеме 1–2 раза в сутки, высокий профиль безопасности, а также приемлемая стоимость.

Антимикробная терапия данной категории больных должна продолжаться 7–14 (иногда до 21) суток. Эмпирическая терапия должна быть переоценена после получения результатов бактериологического исследования мочи. Федеральные клинические рекомендации по антимикробной терапии и профилактике инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов, опубликованные в 2015 г., определяют препаратами выбора для терапии осложненного пиелонефрита ципрофлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин, тикарциллин/клавуланат, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, эртапенем, амикацин, гентамицин [3]. Данной категории больных ципрофлоксацин следует назначать внутривенно по 400 мг дважды в сутки, левофлоксацин – по 500 мг 1 раз в день в течение 7–14 суток.

При неэффективности первоначальной эмпирической терапии следует использовать имипенем/циластатин, меропенем, левофлоксацин (если данный препарат ранее не назначался), пиперациллин/ тазобактам или аминогликозиды. АМП для лечения осложненного пиелонефрита, а также способы их применения представлены в табл. 2.

Больные РМП с ОП должны быть экстренно госпитализированы в профильный стационар, а парентеральная антимикробная терапия с последующим переводом на пероральные препараты и дезинтоксикационная терапия должны проводиться только после ликвидации нарушений уродинамики.

В настоящее время чрезвычайно распространены различные штаммы бактерий, резистентные к ряду АМП. Отмечена также устойчивая тенденция к снижению появления на рынке новых АМП, способных преодолевать резистентность. По всей видимости, решение проблемы терапии данных инфекций связано не с ожиданием появления принципиально новых АМП, а с рациональным использованием уже существующих в клинической практике антибиотиков и сдерживанием антибиотикорезистентности [6]. В связи с этим необходимо отметить, что в результате нерационального и бесконтрольного применения антибиотиков в настоящее время регистрируется увеличение уровня резистентности основных возбудителей осложненного пиелонефрита к ряду ранее высокоэффективных АМП – фторхинолонам и амоксициллину/клавуланату. Так, по данным исследования ДАРМИС, к ципрофлоксацину при осложненных ИМП оказались чувствительными 80,8% штаммов кишечной палочки, а к левофлоксацину – 81,1%. Тем не менее в России ряд уропатогенов все же сохраняет высокую чувствительность к фторхинолонам и данные препараты могут успешно применяться при терапии осложненных ИМП, особенно при подтвержденной чувствительности бактерий к ним. Уникальным свойством данной группы АМП является их способность создавать после внутривенного введения концентрации, значительно превышающие минимальные подавляющие в отношении большинства бактериальных возбудителей ИМП как в моче, так и в ткани почки. За счет этого обеспечивается эрадикация уропатогенов, причем клиническая эффективность терапии фторхинолонами в большинстве случаев коррелирует с эрадикацией возбудителя.

Заключение

ОП – одно из серьезных проявлений осложненного течения РМП, требующего экстренной госпитализации. Основным лечебным мероприятием при ОП для больных РМП является ликвидация нарушений уродинамики. В эпоху микробной антибиотикорезистентности к основным требованиям к АМП для проведения следующей за восстановлением пассажа мочи эмпирической терапии ОП у больных РМП относятся широкий спектр его антимикробной активности, способность к созданию высоких концентраций в моче и почечной ткани, пролонгированная фармакокинетика и безопасность. Своевременная диагностика и рациональное лечение ОП у больных РМП позволят повышать качество жизни столь сложной категории пациентов.