Введение
Неумолимое распространение сахарного диабета 2 типа (СД2) – это глобальная медико-социальная проблема, касающаяся многих людей, поэтому сегодня так актуально обсуждение вопросов эффективного и доступного лечения заболевания [1]. Опасность СД обусловлена не только эпидемическими темпами роста, но и хроническими осложнениями, ведущими к преждевременной инвалидизации, снижению качества жизни и смертности населения. СД является основной причиной слепоты, хронической болезни почек (ХБП), инсульта, ампутаций нижних конечностей и смертности от ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности [2, 3]. Опыт крупномасштабных клинических исследований (КИ) показал, что основа улучшения прогноза и профилактики хронических осложнений – оптимальная сахароснижающая терапия с достижением целевых метаболических показателей, начиная от дебюта СД2 и сохранения их в течение всей жизни пациента [4, 5].
Благодаря достижениям современной диабетологии в наши дни принципиально изменились фармакологические подходы, что четко представлено в современных клинических рекомендациях по лечению СД2 [6–8]. Выбор сахароснижающих препаратов (ССП) основывается на преобладающей клинической проблеме пациента (наличие сердечно-сосудистых факторов риска, атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний – АССЗ, хронической сердечной недостаточности – ХСН, ХБП, ожирения, гипогликемий), что позволяет персонифицировать терапию и улучшить прогноз жизни. Кроме того, предпочтение следует отдавать комбинированной терапии ввиду сложного многокомпонентного патогенеза СД2, что обеспечивает лучший сахароснижающий потенциал и поддержание гликемического контроля по мере прогрессирования недуга.
Основным направлением фармакотерапии СД2 является максимально возможное снижение рисков развития и прогрессирования системных сосудистых осложнений – основной причины преждевременной инвалидизации и смертности больных, что достигается целевым гликемическим контролем и воздействием на сопутствующие факторы риска ССЗ.
В наше время клиницисты имеют широкий выбор ССП с различной эффективностью, безопасностью и переносимостью (рис. 1). Одна из перспективных групп ССП – это средства с инкретиновой активностью, к которым относятся ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4, глиптины) [9, 10].
Ингибирование ДПП-4 – основа действия иДПП-4. Клинические возможности и место глиптинов в современных рекомендациях
Разработка иДПП-4 была основана на ведущей роли энтероинсулярной оси в регуляции углеводного обмена и метаболизма глюкозы, основные компоненты этой системы представлены гормонами-инкретинами: глюкагоноподобным пептидом-1 (ГПП-1) и глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (ГИП). Указанные гормоны синтезируются в энтероэндокринных клетках желудочно-кишечного тракта в ответ на поступление пищевых нутриентов [11, 12].
У здоровых людей действием инкретинов обусловлено порядка 60–70% секреции инсулина в ответ на прием пищи. Инсулинотропные эффекты ГПП-1 и ГИП взаимодополняют друг друга, что опосредуется сложными нейророгуморальными механизмами. Примечателен глюкозозависимый механизм стимуляции секреции инсулина, а также подавления глюкагона. [13, 14]. Особое внимание приковывает потенциальная возможность ГПП-1 подавлять апоптоз, стимулировать неогенез и пролиферацию β-клеток поджелудочной железы, что не исключает воздействия на β-клеточную массу, препятствующего ее снижению, которое характеризует течение СД2, со временем требуя интенсификации сахароснижающей терапии [15]. Для ГИП также показан антиапоптический эффект в отношении β-клеток, как полагают, реализуемый путем активации CRE B (транскрипционный фактор, способный связывать CRE-последовательности ДНК и регулировать экспрессию генов) и протеинкиназы B [16].
Очевидно, что спектр различных эффектов инкретинов, особенно ГПП-1 (рис. 2), охватывает многие патофизиологические нарушения, присущие СД2: дисфункция β- и α- клеток, сниженный «инкретиновый эффект», ускоренное опорожнение желудка, избыточная масса тела и др. [14, 15].
Интересно, что физиологические эффекты ГПП-1 и ГИП широко проявляются и вне островкового аппарата поджелудочной железы.
Фермент ДПП-4 – это основная точка приложения эффектов иДПП-4.
Известно, что метаболизм ГПП-1 и ГИП характеризует короткий период вследствие быстрой деградации под действием ДПП-4 [17]. Ингибирование каталитической активности указанного фермента предотвращает инактивацию эндогенных ГПП-1 и ГИП сразу после их высвобождения из клеток кишечника, что повышает уровень активной формы гормонов в тканях. В итоге дольше сохраняется биологическая активность ГПП-1 и ГИП, пролонгируется взаимодействие их с собственными рецепторами, соответственно, поддерживается секреция инсулина, снижается выработка глюкозы печенью за счет снижения секреции глюкагона в постпрандиальный период, а также усиливаются другие описанные выше эффекты [10, 18]. Иначе говоря, иДПП-4 отличает двойной глюкозозависимый механизм действия (на функцию α- и β-клеток), что безусловно выделяет их среди других ССП.
С учетом глюкозозависимого механизма действия сахароснижающая эффективность иДПП-4 сочетается с низким риском гипогликемий, нейтральным влиянием на массу тела, что отвечает современным требованиям, предъявляемым к ССП [6–8]. Существенным для эффективного безопасного контроля гликемии является направленность действия этой группы ССП и на дефект α-клеток, присущий СД2, что отражается на суточном профиле глюкозы. В частности, фактором, определяющим снижение уровня глюкозы натощак за счет ингибирования ДПП-4, является снижение гепатической продукции глюкозы за счет ингибирования секреции глюкагона. Механизм обсуждаемого действия опосредован повышением секреции инсулина и соматостатина, но также не исключается прямое влияние ГПП-1 на функцию α-клеток через собственные рецепторы [10, 18]. Как уже отмечалось, описанный эффект на функцию α-клеток глюкозозависим, что не повышает риска гипогликемий [28].
К преимуществам иДПП-4 относится потенциальный протективный эффект в отношении β-клеток поджелудочной железы, что важно для сохранения инсулиносекреторного потенциала β-клеток и контроля гликемии на протяжении длительного времени [20, 21]. Сегодня обсуждается возможность воздействия этой группы ССП на негликемические механизмы развития осложнений (кардиопротективные, нейропротекторные, противовоспалительные свойства глиптинов) [22], что требует дальнейшего изучения (рис. 2).
В российских алгоритмах специализированной медицинской помощи допускается использование иДПП-4 на всех этапах лечения СД2 как в виде монотерапии (при наличии непереносимости или противопоказаний для применения метформина), так в составе комбинированной терапии (в т.ч. с инсулином), которую можно инициировать с момента выявления СД2 в зависимости от уровня исходного гликированного гемоглобина (HbA1c) [10]. Как уже подчеркивалось, для выбора индивидуальной схемы сахароснижающей терапии необходимо ориентироваться на доминирующую клиническую проблему пациента (указания на высокий риск АССЗ, наличие АССЗ, ХСН, ХБП, ожирения, риска гипогликемий) и учитывать наличие существующих противопоказаний к назначению тех или иных ССП.
Отличительные особенности иДПП-4 включают удобство применения: пероральный прием независимо от времени приема пищи; не требуют титрования дозы; умеренная эффективность – снижение уровня HbA1c на 0,5–1,0%; нейтральный эффект в отношении массы тела и хорошая переносимость, сопоставимая с плацебо, в т.ч. у пациентов с нарушенной функцией почек и находящихся на гемодиализе [22–24]. Кроме того, этот класс ССП обладает благоприятным профилем побочных эффектов, сходным с таковым у плацебо [22]. Для клинической практики важно, что их применение не сопровождается развитием побочных эффектов, обычно ассоциирующихся с другими ССП, таких как увеличение массы тела (тиазолидиндионы, производные сульфонилмочевины – ПСМ, меглитиниды, инсулин), гипогликемии (ПСМ, меглитиниды, инсулин), побочные эффекты в отношении органов желудочно-кишечного тракта (метформин, арГПП-1), риск урогенитальных инфекций (ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа – ИНГК-2, что безусловно повышает приверженность пациентов проводимой терапии. ИДПП-4 могут успешно применяться в отношении пожилых пациентов благодаря благоприятному профилю безопасности, низкому риску гипогликемий [19, 25]. Однако важно помнить, что с целью уменьшения риска развития гипогликемии при одновременном применении с препаратами, потенциально увеличивающими риск гипогликемий, рекомендуется снижение дозы ПСМ и инсулина при комбинации с иДПП-4.
Эффективность и безопасность применения иДПП-4 доказаны в рандомизированных контролируемых КИ, мета-анализах и подтверждены в условиях реальной практики как в монотерапии, так и в комбинации с другими ССП [22, 26–28]. Так, согласно данным недавнего мета-анализа (229 рандомизированных КИ с участием 121 914 пациентов), монотерапия иДПП-4 обеспечивает снижение уровня HbA1c на 0,5–1,0% при низком риске гипогликемий, уступая по сахароснижающему эффекту метформину, тиазолидиндионам, ИНГК-2 и арГПП-1 [28]. При сравнении эффективности иДПП-4 с ПСМ динамика снижения уровня HbA1c в краткосрочных исследованиях была менее выраженной, но в долгосрочных исследованиях (52 недели и более) сахароснижающий эффект был схожим у этих групп ССП, при меньшем риске гипогликемий [21, 26].
В РФ зарегистрировано несколько представителей группы иДПП-4: алоглиптин, вилдаглиптин, гемиглиптин, гозоглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, эвоглиптин [10, 29]. Перед практическими врачами нередко встает вопрос выбора препарата внутри группы с целью обеспечения пациентов с СД 2 эффективным, доступным и качественным лечением. Несмотря на единый механизм действия и массу т.н. класс-эффектов, внутри своей группы иДПП-4 различаются по химико-фармакологическим свойствам, что оказывает влияние на особенности клинического применения (см. таблицу) [29, 30].
Эвоглипитин – высоселективный, современный иДПП-4. Клинические возможности эвоглиптина
В настоящее время иДПП-4 является активно развивающимся классом ССП. Эвоглиптин (разработан на основе триазолопиперазина) обладает высокой биодоступностью при приеме внутрь (не зависит от приема пищи) и метаболизируется в печени с участием CYP3A4 и образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения составляет около 30 часов и не зависит от приема пищи, биодоступность – 50,2% [29, 31]. Говоря о метаболизме эвоглиптина, стоит отметить, что его основная часть (более 80%) циркулирует в крови в неизмененном виде, в процессе биотрансформации у человека образуется 5 метаболитов, не обладающих ДПП-4-ингибирующей активностью, обнаруживаемых преимущественно в плазме и моче. Эвоглиптин выводится почками и печенью практически в равном соотношении (46,1 и 42,8% соответственно). Было показано, что эвоглиптин ингибирует более 80% активности ДПП-4 в плазме в течение 60 минут, а ингибирующий эффект сохраняется в течение более 24 часов. У здоровых добровольцев эвоглиптин повышал постпрандиальный уровень активного ГПП-1 в 1,5–2,4 раза, что приводило к снижению постпрандиальной концентрации глюкозы на 20–35% по сравнению с плацебо [32].
С учетом периода полувыведения рекомендовано принимать эвоглиптин 1 раз в сутки. Эвоглиптин может применяться при нарушении функции печени разной степени тяжести без дополнительных ограничений и мониторинга печеночной функции [29]. Интересно, что J.H. Kim et al., изучая влияние эвоглиптина на модели индуцированного диетой ожирения у мышей, показали положительное влияние на морфофункциональное состояние печени за счет уменьшения стеатоза, аутофагии и окислительного стресса [33]. Кроме того, в доклинических исследованиях эвоглиптин показал и нефропротективное воздействие, включая снижение альбуминурии, образования экстрацеллюлярного матрикса, антифиброзные эффекты, что, по-видимому, обусловлено подавлением провоспалительных и профиброгенных сигнальных путей, опосредуемыми TGF-β/Smad, и окислительного стресса в почках [34, 35].
Для изучения эффективности и безопасности применения эвоглиптина проведено несколько проспективных рандомизированных КИ. Представляется особенно важным акцентировать внимание на том, что по эффективности и безопасности эвоглиптин сравним с зарегистрированными ранее на территории РФ препаратами группы иДПП-4 [36–39].
Для клинической практики интерес представляют результаты исследования ЭВОКОМБИ, проведенного в параллельных группах с активным контролем, посвященного изучению эффективности и безопасности эвоглиптина (5 мг) по сравнению с ситааглиптином (100 мг) при добавлении к терапии метформином пациентов с СД2 и неудовлетворительным контролем гликемии. В исследуемую популяцию были включены пациенты из разных этнических групп (Южная Корея и РФ). По дизайну это было международное рандомизированное двойное слепое многоцентровое КИ. Оно примечательно тем, что препаратом сравнения для эвоглиптина был выбран ситаглиптин – хорошо изученный и широко применяемый в клинической практике иДПП-4 [38].
Включенные пациенты с СД2, получавших монотерапию метформином в дозе не менее 1000 мг/сут, были рандомизированы в 2 группы: в 1-й группе (n=142) к проводимой терапии добавили эвоглиптин и ситаглиптин-плацебо, во 2-й (n=139) – ситаглиптин и эвоглиптин-плацебо. Исследование имело параллельный дизайн, продолжительность терапии составила 24 недели. Первичной конечной точкой было абсолютное изменение уровня HbA1c к концу исследования по сравнению с исходным значением. Для доказательства неменьшей эффективности эвоглиптина по сравнению с ситаглиптином было необходимо, чтобы верхняя граница 95% двустороннего доверительного интервала (ДИ) для средней разницы между группами изменения уровня HbA1c на 24-й неделе по сравнению с исходными значениями не превышала 0,35%.
В обеих группах через 24 недели отмечено достоверное снижение уровня НbА1с (%): на -0,58±0,70 – в группе пациентов, принимавших эвоглиптин, и -0,61±0,66 – в группе пациентов, принимавших ситаглиптин (p<0,0001 в обеих группах). Различие средних значений между исследуемыми группами в изменении HbA1c составило 0,03% (95% ДИ: -0,14–0,19%), что ниже заданного в исследовании предела неменьшей эффективности и свидетельствует о неуступающей эффективности эвоглиптина по сравнению с ситаглиптином при интенсификации терапии метформином.
Целевого уровня НbА1с<6,5% к окончанию исследования достигли 31,67% пациентов в группе, принимавшей эвоглиптин, и 36,61% пациентов в группе ситаглиптина (статистически значимые различия между терапевтическими группами не обнаружены; p=0,345). В обеих группах было зарегистрировано статистически значимое снижение уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН, ммоль/л): в группе эвоглиптина – 0,54±1,55, в группе ситаглиптина – 0,75±1,33), среднесуточной гликемии (ммоль/л): в группе эвоглиптина – 0,95±1,51, в группе ситаглиптина – 1,32±1,56, и увеличение индекса HOMA-β: в группе эвоглиптина – 11,60±28,55, в группе ситаглиптина – 13,98±26,13 (р<0,0001), сопоставимое в группах фармакотерапии. Эвоглиптин и ситаглиптин продемонстрировали нейтральное влияние на массу тела пациентов и обладали благоприятным (сопоставимым) профилем безопасности и переносимости (частота побочных эффектов не различалась между группами).
Согласно обсуждаемому исследованию, применение эвоглиптина 5 мг/сут и ситаглиптина 100 мг/сут при добавлении к терапии метформином пациентов с СД2 и неудовлетворительным контролем гликемии демонстрирует значимое снижение уровня HbA1c и сопоставимую безопасность; эффективность этих препаратов в отношении снижения уровня HbA1c эквивалентна.
В другом исследовании S.M. Hong et al. также оценивали эффективность и безопасность применения эвоглиптина (5 мг) по сравнению ситаглиптином (100 мг) при добавлении к терапии метформином пациентов с СД2 и неудовлетворительном контроле гликемии при более длительном сроке наблюдения – 52 недели (24-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование и 52-недельное открытое исследование). Исследование имело параллельный дизайн [36]. Пациенты с СД2 (средний возраст – 57,5 ± 9,3 года, HbA1c – от 6,5 до 11%), получавшие стабильные дозы метформина (≥1000 мг/сут), были рандомизированы в соотношении 1:1 для добавления эвоглиптина 5 мг (n=112) или ситаглиптина 100 мг (n=110) 1 раз в сутки. Первичной конечной точкой было абсолютное изменение уровня HbA1c через 24 недели по сравнению с исходным значением показателя.
К 24-й неделе исследования уровень HbA1c достоверно снизился в обеих группах. Средние изменения уровня HbA1c в группе пациентов, принимавших эвоглиптин, и в группе пациентов, принимавших ситаглиптин, составили -0,59 ± 0,61% и -0,65 ± 0,61% соответственно; межгрупповая разница – 0,06% (95% ДИ: от -0,10 до 0,22). Через указанный срок сопоставимая доля пациентов из каждой группы достигла целевого показателя HbA1c<6,5.
После 52-недельного лечения эвоглиптин демонстрировал стойкое снижение уровня HbA1c (-0,44%±0,65%; p<0,0001). Оба вида терапии показали хорошую переносимость. Авторы сделали вывод о том, что добавление к терапии метформином эвоглиптина в дозе 5 мг улучшает показатели гликемического контроля и сопоставимо с добавлением ситаглиптина в дозе 100 мг при схожей безопасности [36].
В исследовании EVERGREEN G. Kim et al. [40] изучали эффективность и безопасность применения эвоглиптина (5 мг/сут/), препаратом сравнения был выбран линаглиптин (5 мг/сут/). По дизайну это было 12-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование и 12-недельное открытое исследование. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для добавления эвоглиптина и линаглиптина-плацебо (группа эвоглиптина, n=102) или линаглиптина и эвоглиптина-плацебо (группа линаглиптина, n=105). В течение периода продления эвоглиптин в дозе 5 мг назначался пациентам обеих групп (эвоглиптин/эвоглиптин и линаглиптин/эвоглиптин) в открытом виде. Первичной конечной точкой исследования было абсолютное изменение уровня HbA1c к концу исследования по сравнению с исходным значением. Вторичной конечной точкой было изменение средней амплитуды отклонения гликемии (MAGE – Mean amplitude of glycemic excursions), оцениваемое с помощью непрерывного мониторинга уровня глюкозы.
Уровень HbA1c, ГПН достоверно снизились в обеих группах фармакотерапии к 12-й и 24-й неделям исследования. Согласно полученным результатам, эвоглиптин показал сопоставимую с линаглиптином эффективность по динамике НbА1с (рис. 3). В обеих группах зарегистрировано достоверное снижение MAGE (в группе, принимавшей эвоглиптин, – 24,6 мг/дл и в группе ситаглиптина – 16,7 мг/дл, межгрупповое различие недостоверно). В дополнение к этому эвоглиптин и линаглиптин обладали сопоставимым профилем безопасности и переносимости.
Накапливается положительный опыт применения эвоглиптина при тройной комбинированной терапии. В многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены 283 пациента с СД2, получавших терапию метформином (≥1000 мг/сут/) и дапаглифлозином (10 мг) – Дапа/Мет – с уровнем HbA1c от 7,0 до 10,5% [41]. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: в 1-й группе (n=142) к терапии Дапа/Мет добавили эвоглиптин 5 мг, во 2-й (n=139) – плацебо. Исследование имело параллельный дизайн, продолжительность терапии составила 24 недели с долгосрочным периодом продления на 28 недель. Первичной конечной точкой была разница уровня HbA1c от исходного уровня на 24-й неделе, исследовательские конечные точки включали эффективность и безопасность применения эвоглиптина в течение 52 недель.
Добавление эвоглиптина к терапии Дапа/Мет было более эффективным в снижении уровня HbA1c по сравнению с плацебо на 24-й и 52-й неделях (разница средних значений по методу наименьших квадратов [LS] -0,65 и -0,55%; 95% ДИ: от -0,79 до -0,51 и от -0,71 до -0,39; р<0,0001). Доля пациентов, достигших HbA1c<7%, была выше в группе тройной комбинации на 52-й неделе (32,14 против 8,51% в группе плацебо; отношение шансов=5,62; p<0,0001) по сравнению с группой плацебо. Эвоглиптин достоверно снижал уровни ГПН и среднесуточные уровни глюкозы, а также улучшал функциональную активность β-клеток, определенную посредством индекса HOMA-β (разница средних значений LS – 9,04; 95% ДИ: от 1,86 до 16,21; р=0,0138). Побочные эффекты в группах терапии были одинаковыми. Дополнительное применение эвоглиптином с Дапа/Мет вносит вклад в улучшение гликемического контроля, не вызывая побочных эффектов у пациентов с СД2, демонстрируя хорошую переносимость [41].
Общепризнанно, что для снижения риска диабетических осложнений СД2 крайне важно с момента инициации сахароснижающей терапии быстрое достижение компенсации углеводного обмена и ее удержание. Поэтому в последнее время большое внимание уделяется раннему назначению комбинированной сахароснижающей терапии, которое может иметь преимущества в отношении долгосрочного поддержания гликемического контроля даже при незначительном превышении целевого уровня HbA1c [42]. Благодаря опыту КИ эвоглиптин может эффективно и безопасно применяться на различных этапах интенсификации терапии СД2.
Ценными преимуществами эвоглиптина при доказанной сахароснижающей эффективности является удобство применения (прием 1 раз в сутки), низкая частота гипогликемий, нейтральное влияние на массу тела, благоприятный профиль безопасности и переносимости и, что немаловажно, невысокая стоимость по сравнению с другими представителями группы иДПП-4. Эвоглиптин допустим к применению на различных стадиях ХБП (С1–4, при ХБП С3б–4 необходима коррекция), с осторожностью – у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой степени.
Пожилым пациентам не требуется коррекция дозы эвоглиптина. Препарат противопоказан при ХСН II–IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).
Заключение
В настоящее время иДПП-4 широко используются в клинической практике. Современный иДПП-4 – эвоглиптин, отвечает всем современным требованиям, которые предъявляют к ССП, более широкое использование которого на разных этапах терапии больных СД2 представляет новые возможности эффективного контроля гликемии и позволяет снижать затраты на лечение заболевания.
