Введение

В июне 2017 г. Министерство здравоохранения Российской Федерации представило проект документа «Стратегия предупреждения и преодоления устойчивости микроорганизмов и вредных организмов растений к лекарственным препаратам, химическим и биологическим средствам на период до 2030 года и дальнейшую перспективу». В данном документе отмечается, что длительный период фактически бесконтрольного применения антимикробных препаратов в медицине, ветеринарии и сельском хозяйстве привел к формированию и распространению форм возбудителей инфекционных болезней, устойчивых ко многим антибиотикам и противовирусным препаратам. Также указано, что устойчивость микроорганизмов приводит к увеличению смертности во всех возрастных группах, снижает результаты лечения, требует привлечения значительных ресурсов и в итоге снижает эффективность программ здравоохранения. Стремительное распространение лекарственной устойчивости микроорганизмов на сегодняшний день представляет собой серьезную глобальную угрозу, что отражено в резолюциях Генеральной ассамблеи ООН и Всемирной ассамблеи здравоохранения [1].

Острые инфекции дыхательных путей (ОИДП) стабильно занимают лидирующее место в структуре инфекционной заболеваемости: по данным Роспотребнадзора, среди детей и подростков до 17 лет на долю инфекций верхних дыхательных путей, гриппа и пневмонии в 2016 г. приходилось более 92% [2].

В подавляющем большинстве случаев ОИДП вызываются различными респираторными вирусами – их доля в этиологической структуре в сумме составляет около 95% [3].

Однако примерно 75% назначений антибактериальной терапии (АБТ) в медицинской практике приходится на ОИДП, при этом из них от 20 до 50% неоправданные [4].

По данным фармакоэпидемиологических исследований, отмечается чрезмерное применение АБТ в отношении детей с ОИДП. В российском исследовании было показано, что антибиотики назначались 25% детей с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), в некоторых городах этот показатель достигал 50–60%. По данным аналогичных зарубежных исследований, АБТ назначается 14–80% детей с ОРВИ [5].

Проведенные исследования пациентов c ОИДП (в т.ч. детей) не выявили достоверного влияния АБТ не только на исход и длительность заболевания, но и на частоту развития бактериальных осложнений. В то же время не вызывает сомнений вред неоправданного применения АБТ. Антибактериальные препараты нередко вызывают нежелательные лекарственные реакции (в т.ч. жизнеугрожающие – тяжелые аллергические реакции, псевдомембранозный колит и др.). Чрезмерное применение антибиотиков служит ключевой причиной роста числа устойчивых штаммов бактерий [4].

Особенности проявлений ОИДП у детей

Необходимо отметить, что частота назначений АБТ детям с ОИДП в значительной мере определяется клиническими проявлениями заболевания. Исследование, проведенное в Канаде и включившее 836 детей от 3 месяцев до 10 лет с ОИДП, показало: АБТ применяется в отношении 24% пациентов с явлениями бронхиальной обструкции и только в 14% – с признаками только ОРВИ [6].

При ОИДП у детей самым частым симптомом считается кашель – защитный механизм, направленный на очищении дыхательных путей от инородных частиц, микроорганизмов, эндогенных компонентов (частички бронхиального эпителия, слизь и др.). Как правило, кашель возникает в случае неэффективной работы мукоцилиарного транспорта. При развитии воспалительного процесса в бронхолегочной системе запускается каскад нарушений: происходит расширение и увеличение проницаемости сосудов, слизистых оболочек; интенсивная экссудация, гиперсекреция слизи и изменение ее состава, в результате чего слизь становится густой и вязкой. Эти изменения уменьшают активность ресничек мерцательного эпителия и приводят к выраженному снижению мукоцилиарного клиренса. Необходимо отметить, что при повышении вязкости секрета в нем уменьшается количество иммуноглобулина класса А (IgA), что ведет к снижению иммунной защиты слизистых оболочек [3, 7, 8].

У детей первых лет жизни на фоне ОИДП нередко развивается бронхиальная обструкция, что прежде всего связано с возрастными особенностями дыхательных путей: бронхи у детей имеют меньший калибр, чем у взрослых, и отек слизистой оболочки всего на 1 мм вызывает повышение сопротивления току воздуха более чем на 50%. В генезе бронхиальной обструкции лежат различные патогенетические механизмы, которые условно можно разделить на обратимые (бронхоспазм, воспалительная инфильтрация, отек, мукоцилиарная недостаточность, гиперсекреция вязкой слизи) и необратимые (врожденные стенозы бронхов, их облитерация и др.) [9]. От 30 до 50% детей первых трех лет жизни имеют те или иные проявления бронхообструктивного синдрома при ОИДП [10].

Адекватное использование средств симптоматической и патогенетической терапии острых инфекционных заболеваний – одна из мер, направленных на уменьшение использования антимикробных препаратов в амбулаторной практике [4].

Учитывая особенности проявлений ОИДП у детей, необходим особый подход к их лечению. Нередко возникает потребность одновременного применения нескольких фармацевтических средств, действие которых направлено на различные звенья патологического процесса.

Лечение кашля у детей с ОИДП

Современные лекарственные средства лечения кашля, которые используются в педиатрической практике, можно разделить на 2 группы (см. рисунок) [3, 8, 11].

Препараты центрального действия блокируют кашлевой центр в продолговатом мозге и тем самым подавляют кашлевой рефлекс. Доказательные клинические исследования не выявили преимуществ применения противокашлевых препаратов центрального действия по сравнению с плацебо при респираторных инфекциях у детей [12]. Использовать эту группу препаратов в отношении детей с ОИДП целесообразно только при сухом кашле, сопровождающем коклюш или плеврит.

Действие противокашлевых лекарственных средств периферического действия связано с влиянием на афферентный или эфферентный компоненты кашлевого рефлекса. Афферентный эффект оказывают обволакивающие средства и местные анестетики, которые также подавляют кашлевой рефлекс [8, 11]. В связи с этим при ОИДП данные препараты также показаны только в тех случаях, когда кашель не имеет положительного значения и нарушает качество жизни ребенка.

Для лечения кашля при ОИДП детям чаще всего назначают лекарственные средства периферического действия, оказывающие влияние на эфферентный компонент кашлевого рефлекса, – мукоактивные препараты. Лекарственные средства данной подгруппы не подавляют кашель, а наоборот, стимулируют его за счет усиления рефлекса (отхаркивающие препараты) или за счет уменьшения вязкости мокроты (муколитические препараты). Данные механизмы повышают эффективность кашля, что в итоге приводит к его более быстрому прекращению [8, 11].

Отхаркивающие лекарственные средства представляют препараты, различные по составу и механизму действия: препараты растительного происхождения (алтей, солодка, девясил, термопсис, чабрец и др.) и синтетические средства (калия или натрия йодид, терпингидрат и др.). Отхаркивающие лекарственные средства рекомендуют при малопродуктивном кашле с трудноотделяемой мокротой [8, 11]. Некоторые из этих препаратов, особенно изготовленные из лекарственных растений, издавна используются в медицине, в т.ч. и в педиатрической практике, однако на сегодняшний день фактически отсутствуют доказательные исследования по их применению в отношении детей [12].

Муколитические лекарственные средства изменяют структуры мокроты в результате различных механизмов и тем самым уменьшают ее вязкость. На сегодняшний день в педиатрической практике при ОИДП применяются бромгексин, амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин [8, 11, 13]. В научной литературе представлены доказательные исследования, подтверждающие эффективность данных препаратов, в т.ч. при ОИДП у детей [12].

Терапия бронхообструкции у детей с ОИДП

Для купирования бронхообструктивного синдрома у детей с ОИДП могут быть использованы ингаляции β2-адреномиметиков (сальбутамол, фенотерол и др.), м-холинолитиков (ипратропия бромид и др.) и их комбинаций, а также пероральный прием β2-адреномиметиков и метилксантинов. Ингаляционные препараты детям до 5–6 лет вводятся с помощью небулайзера или дозированных аэрозольных ингаляторов с использованием специальных устройств (Спейсер®, Аэрочамбер® и др.) [9]. В связи с этим могут возникать определенные трудности с применением ингаляционных средств в первые годы жизни, связанные с необходимостью использования специальных средств доставки. Метилксантины имеют узкий терапевтический диапазон и часто вызывают побочные эффекты. В связи с этим в отношении пациентов с ОИДП, которым требуется краткосрочная бронхолитическая терапия, могут применяться β2-адреномиметики для перорального приема [3].

Применение комбинированного препарата для лечения кашля и бронхообструкции

На российском рынке представлен комбинированный лекарственный препарат, содержащий муколитик бромгексина гидрохлорид, отхаркивающее средство гвайфенезин, а также β2-адреномиметик – сальбутамола сульфат.

Бромгексин вызывает деполимеризацию мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты, кроме того, стимулирует деятельность секреторных клеток слизистых оболочек бронхов, продуцирующих сурфактант, который обеспечивает стабильность альвеол в процессе дыхания, защиту от неблагоприятных факторов, а также улучшение реологических свойств бронхиальной слизи [8, 11, 13–14].

Гвайфенезин (глицерин гвайколат) – это эфир, полученный из гваякового дерева, который используется в медицине с XVIII в. для лечения респираторных инфекций [15]. Данный препарат сочетает отхаркивающие и муколитические свойства. Установлено, что гвайфенезин уменьшает адгезию мокроты к слизистой оболочке, повышает секрецию слизи, вызывает деполимеризацию кислых мукополисахаридов мокроты [8]. Показано, что препарат значительно сильнее, (чем ацетилцистеин и амброксол) ингибирует секрецию MUC5AC – ключевого гелеобразующего муцина, продуцируемого бокаловидными клетками. Это приводит к улучшению реологических свойств слизи и увеличению мукоцилирного транспорта [16].

Комбинированные препараты, содержащие гвайфенезин, успешно используются в педиатрической практике. Так, в исследовании препарата, содержащего гвайфенезин и псевдоэфедрин, показана его высокая эффективность в лечении трахеобронхита у детей. При этом побочные эффекты наблюдались менее чем у 1% пациентов [17].

Сальбутамол оказывает бронхолитическое действие за счет стимуляции β2-рецепторов гладкомышечных клеток. Кроме того, вследствие увеличения концентрации аденозинмонофосфата под влиянием β2-агонистов происходит не только расслабление гладкой мускулатуры бронхов, но и учащение биения ресничек эпителия и улучшение функции мукоцилиарного транспорта. Попадая в водную среду интерстициального пространства, сальбутамол быстро взаимодействует с рецептором и активирует его, при этом не образуя депо [18]. Необходимо отметить, что действие β2-агонистов на респираторную системы не ограничивается бронхолитическим эффектом. Препараты данной группы оказывают протективное действие за счет повышения продукции сурфактанта и заживления поврежденного эпителия. Сурфактант предотвращает отек легких и играет важную роль в иммунной защите. Установлено, что сальбутамол является мощным регулятором эпителиальных клеток дыхательных путей посредством влияния на каскад протеинкиназы, что способствует заживлению травм эпителия при поражениях различного типа [19–20]. В настоящее время пероральная форма сальбутамола рассматривается в качестве альтернативы ингаляционной форме для лечения пациентов с бронхиальной астмой в условиях ограниченных ресурсов [21]. Эффективность препарата была показана в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании детей в возрасте от 3 до 15 месяцев с бронхобструктивным синдромом [22].

В настоящее время в научной литературе представлены клинические исследования, в которых оценивалась эффективность и безопасность комбинированного препарата, содержащего бромгексина гидрохлорид, гвайфенезин и сальбутамола сульфат (Аскорил® в виде таблеток и Аскорил® Экспекторант в виде сиропа), в т.ч. для пациентов детского возраста с ОИДП.

Эффективность препарата показана в многоцентровом исследовании S.S. Ainapure и соавт. [23]. В нем участвовали 768 пациентов с ОИДП (в т.ч. детей) и хронической обструктивной болезнью легких. Помимо высокой эффективности (купирование кашля и одышки, снижение количества мокроты), авторы не отметили случаев развития серьезных побочных эффектов на фоне использования препарата.

В рандомизированном двойном слепом исследовании S. Jayaram и A. Desai [24], включившем 50 больных, в т.ч. детей с различными бронхолегочными заболеваниями, врачи и пациенты оценивали эффективность терапии двумя комбинированными препаратами (бромгексина гидрохло-рид+гвайфенезин+сальбутамола сульфат и дифенгидрамин+аммония хлорид+натрия цитрата+ментол) по трем основным клиническим параметрам – кашель, мокрота, одышка. На «отлично» и «хорошо» купирование этих симптомов первый препарат оценили по 96% врачей и пациентов, а второй препарат – всего 34 и 24% соответственно.

В сравнительном исследовании Н.А. Геппе и соавт. [25] была оценена эффективность данного комбинированного препарата (в форме сиропа) и бромгексина для 65 детей с ОИДП в возрасте от 2 до 10 лет. Оценивалась выраженность дневного и ночного кашля на фоне применения препаратов. Было показано, что комбинированный препарат быстрее купировал как ночной, так и дневной кашель, а также улучшал отхождение мокроты. Более высокая эффективность комбинированного препарата была подтверждена инструментальными методами оценки функции внешнего дыхания (спирография, бронхофонография). Те же авторы отдельно исследовали безопасность применения данного лекарственного средства для детей раннего возраста (2–5 лет): у обследованных пациентов не было выявлено серьезных побочных эффектов (в т.ч. изменений интервала PQ на электрокардиограмме) [26].

Большой интерес представляет рандомизированное многоцентровое исследование S. Prabhu Shankar и соавт. [29], включившее 426 пациентов с острым и хроническим бронхитом (в т.ч. подростков), в котором сравнивалась эффективность применения комбинированного препарата (бромгексина гидрохлорид+гвайфенезин+сальбутамола сульфат) и двух сочетаний лекарственных препаратов – сальбутамол (перорально)+гвайфенезин и сальбутамол (перорально)+бромгексин. Об отличной эффективности терапии сообщили 44,4%, 14,6 и 13% пациентов соответственно. При этом частота побочных эффектов в группе пациентов, получавших комбинированный препарат, была менее высокой, чем в других группах.

Результаты многоцентрового клинического исследования с участием более 16 тыс. пациентов в городах Казахстана и Узбекистана показали, что комбинированный препарат в стандартной дозе является высокоэффективным лекарственным средством для лечения кашля при ОРВИ и остром бронхите у детей и взрослых, а также при обострении хронического бронхита или хронической обструктивной болезни легких у взрослых. Большинство пациентов отметили противокашлевой эффект после первых суток применения. При применении препарата не отмечено побочных лекарственных эффектов, пациенты хорошо переносили стандартные дозы, 91% врачей оценили этот препарат как высокоэффективный [28].

Заключение

Избыточное применение АБТ детей с ОИДП требует пересмотра подходов к лечению данной группы заболеваний.

В частности, необходимо использование адекватной симптоматической терапии ОИДП у пациентов детского возраста. Указанная терапия, с одной стороны, снижает вероятность развития бактериальных осложнений и таким образом уменьшает потребность в применении антибиотиков, с другой – сокращает длительность симптомов заболевания, что ведет к уменьшению назначения антибиотиков по поводу затяжного течения инфекции.

Комбинированный препарат, содержащий бромгексина гидрохлорид, гвайфенезин и сальбутамола сульфат, эффективно воздействует на проявления ОИДП – кашель и бронхообструкцию. Клинические исследования показали, что применения препарата существенно сокращает сроки заболевания. Это дает основание предполагать, что использование данного комбинированного препарата способствует уменьшению применения антибиотиков у детей с ОИДП. Целесообразно проведение клинических исследований, посвященных оценке влияния средств патогенетической и симптоматической терапии на частоту назначения АБТ детям.