Важнейшей темой современности является борьба с нарастающей резистентностью возбудителей инфекций к антибиотикам (АБ), что возвращает нас к ситуации беззащитности перед многими из них. Среди причин резистентности микрофлоры одно из первых мест занимает массовое применение АБ при вирусных острых респираторных заболеваниях. Такая порочная практика, к сожалению, укоренилась среди педиатров, не подвергаясь осуждению со стороны коллег и администрации [1]. Есть убедительные данные, согласно которым необоснованное применение АБ при острых респираторных вирусных инфекциях сопровождается быстрым ростом устойчивости возбудителей, тогда как оптимизация терапии частоту резистентности снижает. Так, во Франции в 2003–2007 гг. частота назначения АБ при ОРЗ снизилась на 26,5% (у детей 6–15 лет – на 35,8%), при этом частота выделения резистентных штаммов Streptococcus pneumoniae снизилась к пенициллину с 47 до 32%, к макролидам – с 49 до 36% [2].

Широкое нецеленаправленное шаблонное применение АБ имеет еще одно неприятное следствие – недоучет чувствительности предполагаемого возбудителя к АБ и вследствие этого – неэффективность лечения. Несоответствие АБ этиологии бактериального ОРЗ в значительной степени связано с недооценкой педиатрами роли S. pneumoniae и степени его устойчивости, в частности, к макролидам и цефалоспоринам III поколения, а также переоценкой роли Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae, о чем говорит значительная частота назначения защищенных пенициллинов [3, 4].

Участковые педиатры часто назначают нерекомендованные макролиды (в 29% случаев при отите и в 34% при типичной пневмонии) и оральные цефалоспорины (соответственно в 28 и 18% случаев). Анализ этих назначений показал крайне низкую эффективность как макролидов (при отите 9%, при пневмонии 8%), так и оральных цефалоспоринов (соответственно 1 и 31%). В то же время рекомендованный амоксициллин был назначен лишь 1% больных отитом и 4% больным типичной пневмонией, а амоксициллин/клавуланат (АМЦ/КЛВ) получали соответственно 30 и 28% пациентов – неоправданно чаще амоксициллина. На результаты лечения влияло и то, что эти препараты в 2/3 случаев назначались в малых дозах (<45 мг/кг/сут): эффективность при отите и пневмонии была всего 28–30%. При атипичной пневмонии, напротив, у 4/5 больных применялись нерекомендованные β-лактамы с соответствующим уровнем неэффективности [5].

Очевидно, что такая ситуация отражает недостаточное внимание, уделяемое при подготовке педиатров микробиологическим аспектам респираторных инфекций. Хотя в литературе нет недостатка публикаций на эти темы, они, к сожалению, разбросаны по большому числу изданий, в основном непедиатрического профиля, часто с отчетливо рекламным направлением. Издаваемые профессиональными обществами методические рекомендации часто копируют учебники: они многословны, содержат массу общеизвестных данных, в которых тонут фактические данные и конкретные рекомендации. К тому же это обычно брошюры, раздаваемые на конгрессах, для большинства педиатров малодоступны. Не думаю, что у рядового педиатра есть время на поиски в разных журналах данных о современном, постоянно меняющемся состоянии резистентности основных патогенов и эффективности разных АБ «здесь и сейчас».

Целью данной статьи стала суммация фактических российских данных и современных рекомендаций по антибактериальной терапии основных внебольничных бактериальных инфекций органов дыхания.

Бактериальные возбудители ОРЗ

В России, как и во всем мире, основными возбудителями инфекций дыхательных путей являются S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, реже – Chlamydophila pneumoniaе.

Ведущим возбудителем внебольничной пневмонии является S. pneumoniae (85% у детей от 3 месяцев до 5 лет, 50% в более старшем возрасте). H. influenzae типа b вызывает 5–10% пневмоний в раннем детстве. У детей старше 5 лет и подростков до половины всех случаев внебольничной пневмонии обусловливают M. pneumoniae, реже – C. pneumoniaе [6–8].

В этиологии острого среднего отита и бактериального синусита S. pneumoniae также является ведущим патогеном (≥50%), вызывая наиболее тяжелые формы заболевания. Бескапсульный (нетипируемый) H. influenzae часто обнаруживают в полости среднего уха, в т.ч. вместе с пневмококком, и он является вторым по частоте возбудителем отита. M. catarrhalis высевается из полости среднего уха менее чем в 10% случаев [9].

Streptococcus pyogenes – практически единственный бактериальный возбудитель острого тонзиллита, на его долю приходится до трети всех тонзиллитов у детей старше 4 лет; в раннем возрасте практически все тонзиллиты вирусные (аденовирус, вирус Эпштейна–Барр) [10]. Этот возбудитель также нередко высевается из полости среднего уха при отите и из содержимого синусов при синусите.

Носительство стафилококков выявляется у большинства детей (их ниша – у входа в нос), они часто обнаруживаются в посевах, хотя в качестве возбудителей ОРЗ выступают редко – обычно при хронических состояниях.

Следует помнить, что установление этиологии отита, синусита и внебольничной пневмонии затруднено частым носительством их возбудителей в носоглотке. Об этиологии отита и синусита судят по результатам пункции, которая, как правило, показана лишь в особых случаях, а при пневмонии значимы лишь данные посева крови, плеврального экссудата. Поэтому бактериологическое исследование материала из зева и носоглотки при ОРЗ, в т.ч. внебольничных пневмониях, вопреки требованиям ОМС, нецелесообразно.

Резистентность возбудителей

Этот параметр оценивается показателем минимальной подавляющей концентрацией (МПК) АБ. Критерии оценки резистентности возбудителей к АБ, используемые разными лабораториями, различаются. В европейских странах, как и в России, чаще всего используются критерии резистентности EUCAST, однако в российских исследованиях чувствительности также используют критерии США – CLSI. Пограничные значения МПК АБ для чувствительных и резистентных бактерий в системах CLSI и EUCAST могут различаться, о чем следует помнить при сравнении разных источников.

В 1980-е гг. при ОРЗ широко использовались оральные тетрациклины, что привело к развитию устойчивости большинства штаммов пневмококков и гемофильной палочки к этим препаратам, потерявшим свою эффективность. Следующей «жертвой» в 1990-е гг. стал котримоксазол, злоупотребление которым носило массовый характер – и это исключило его из арсенала «респираторных средств» [11].

В течение 2000-х гг. мы наблюдали повышение резистентности кокковой флоры к макролидам, которое происходит очень быстро – буквально от года к году, так что при анализе этих данных следует учитывать время сбора материала. Современные данные о резистентности основных возбудителей ОРЗ приводятся ниже.

Пневмококки. По данным за 2013–2015 гг., резистентными к пенициллину были до 50% их штаммов (по критериям EUCAST, учитывающим стандартные дозы АБ), однако по критериям CLSI (для ОРЗ, но не менингита) чувствительность сохраняют около 90% штаммов. При этом резистентность штаммов S. pneumoniaе с МПК ≤4 мг/л преодолевается путем увеличения дозы амоксициллина. Большинство пневмококков сохраняют высокую (>90% штаммов) чувствительность к АМЦ/КЛВ, цефотаксиму, цефтриаксону, цефтаролину, фторхинолонам [12].

Наибольший рост резистентности пневмококков произошел в отношении макролидов. Если в начале века чувствительными к 14- и 15-членным макролидам было более 90% штаммов S. pneumoniaе, то в 2009–2013 гг. эта цифра снизилась до 71% для эритромицина, кларитромицина и 67% для азитромицина [12, 13]. В 2013–2015 гг. удельный вес чувствительных к 14- и 15-членным макролидам пневмококов сократился до 60% [14]. При этом чувствительными к 16-членным макролидам (джозамицину) и клиндамицину были 70% штаммов пневмококков; различия обусловлены тем, что ряд штаммов имеют ген mef, определяющий устойчивость только к 14- и 15-членным препаратам этой группы (эритромицину, кларитромицину и азитромицину).

Данные, полученные в разных регионах России, подтверждают, что 21–31% изолятов S. pneumoniae резистентны к 14- и 15-членным макролидам, 16–20% – к 16-членным макролидам и линкозамидам. Очевидно, что такой уровень резистентности делает бесполезным применение макролидов при респираторных инфекциях.

Резко возросла резистентность пневмококков к оральным цефалоспоринам. Например, МПК50 цефиксима в отношении пневмококков достигла 0,5 мкг/мл, что в 4 раза выше, чем МПК50 амоксициллина.

Стрептококк гемолитический группы А сохраняет чувствительность ко всем β-лактамам, однако его резистентность к макролидам повышается, достигая ≥ 15% к 14- и 15-членным препаратам и 10% – к 16-членным [15, 16]. С учетом этого препаратом выбора для лечения стрептококкового тонзиллита являются только β-лактамные антибиотики.

Haemophilus influenzae на протяжении последних 10–15 лет оставался чувствительным к незащищенному амоксициллину на 90–95% и на 100% – к АМЦ/КЛВ. Он также сохранил чувствительность к цефалопоринам II–III поколений – как парентеральным, так и оральным.

Чувствительность этого возбудителя к макролидам, отмечаемая in vitro, ставится под сомнение многими авторами с учетом их низкой эффективности при отите, при котором H. influenzae играет заметную роль. Документ EUCAST 2018 г. не рекомендует рутинное определение чувствительности H. influenzae к макролидам, поскольку их клиническая значимость при инфекциях дыхательных путей, вызванных этим возбудителем, остается неясной.

Moraxella catarrhalis, как указано выше, редко играет самостоятельную роль в качестве возбудителя, однако в микробных ассоциациях ее присутствие делает неэффективным амоксициллин, поскольку 90–98% штаммов продуцируют β-лактамазы. M. catarrhalis высокоустойчива (на 91,7%) к ампициллину, но на 99% чувствительна к цефуроксиму, эритромицину, хлорамфениколу, на 100% – к АМЦ/КЛВ, цефотаксиму, цефтриаксону, левофлоксацину [17].

Микоплазмы и хламидии. Хотя есть публикации о росте устойчивости этих микроорганизмов к макролидам, пока снижения клинической эффективности этих препаратов при атипичных инфекциях не отмечается. Наиболее активны 16-членные макролиды (к микоплазме МПК50 джозамицина 8 мк/мл, азитромицина 32 мкг/мл, кларитромицина 128 мкг/мл).

Рекомендации по лечению бактериальных инфекций у детей

Можно отметить полное совпадение рекомендаций, изданных в последние годы как в России, так и за рубежом (перечень см. [5]), аналогичные рекомендации создает ВОЗ, обновившая в марте 2017 г. Список жизненно необходимых лекарственных средств, в т.ч. АБ для лечения инфекций у детей [18] (его перевод помещен в приложении).

Пневмония внебольничная типичная. Все отечественные и зарубежные рекомендации, в т.ч. ВОЗ, в качестве стартовых препаратов называют амоксициллин и АМЦ/КЛВ. Последний используется, особенно в отношении детей до 5 лет, не привитых от H. influenzae типа b, при наличии факторов риска резистентности гемофильной или другой грамотрицательной инфекции (посещение больным или его сибсом детского учреждения, лечение АБ в предшествовавшие 3 месяца). При показаниях к парентеральному лечению препаратом выбора становятся АМЦ/КЛВ, цефтриаксон, ампициллин.

Пневмонии внебольничные атипичные (микоплазмоз, хламидиоз). Препараты выбора – макролиды, предпочтительны 16-членные (джозамицин, мидекамицин). Длительность курса – 7–10 дней.

Пневмония внебольничная при невозможности уточнить этиологию. Назначается амоксициллин или АМЦ/КЛВ, в отсутствие эффекта от которых в течение 24–48 часов проводится замена на макролид (или его добавление). При невозможности оценки эффекта лечения допустимо назначение макродида вместе с амоксициллином.

Острый средний отит. Препаратами выбора являются амоксициллин и АМЦ/КЛВ, в тяжелых случаях возможно парентеральное введение цефтриаксона.

Бактериальный риносинусит. Предпо-чтительно назначение АМЦ/КЛВ из-за возможности анаэробной инфекции.

Дозировки амоксициллина и АМЦ/КЛВ не должны быть ниже 50 мг/кг/сут, в случаях когда резистентность пневмококков вероятна (см. выше), следует повышать дозу до 80–100 мг/кг/сут в два приема. Воспаление в полостях (отит, синусит) также требует более высоких доз этих АБ. Указание на более низкие дозы в устаревших инструкциях не должны быть препятствием к назначению высоких доз.

Длительность курса при неосложненной пневмонии – 5–7 дней (48 часов после снижения температуры), отита – 10 дней у детей до 2 лет и 7 дней у старших детей, риносинусита – 7–10 дней.

Острый стрептококковый тонзиллит. Возможно использование всех β-лактамов, прежде всего амоксициллина в дозе 50 мг/кг/сут курсом в 10 дней, что, как правило, родителями не выполняется. Есть данные, согласно которым оральные цефалоспорины II–III поколений позволяют сократить курс до 5 дней.

В связи с ростом устойчивости стрептококков к макролидам их применение при тонзиллитах может быть оправданно аллергией ко всем β-лактамам: в этих случаях необходим бактериологический контроль через 3–4 недели.

Заключение

Лечение внебольничных бактериальных инфекций еще долго будет оставаться эмпирическим, опирающимся на знание преобладающей этиологии и уровня резистентности возбудителей. Как показано выше, таких возбудителей при ОРЗ очень немного, а их устойчивость к АБ известна. Не требует больших усилий и запоминание приведенных здесь эмпирических правил назначения АБ детям с бактериальными ОРЗ. Знать эти вопросы обязан каждый педиатр, они должны включаться во все программы подготовки и экзамены, использоваться для проверки качества работы как отдельных врачей, так и медицинских учреждений. Эти знания нужны и администраторам, и главным специалистам, которые должны проверять качество лечения. Опыт проведения обучающих тренингов с аудитом и поддерживающим мониторингом по программе ВОЗ показал, что они способны повышать «уровень рациональности» применения АБ – снижать частоту необоснованных назначений, в т.ч. препаратов второго ряда, уменьшать травматичность терапии путем сокращения парентеральных назначений за счет оральных АБ [19].