ANEMIA OF PREGNANCY - THE PROBLEM OF PUBLIC HEALTHCARE


G.B. Dikke

FSAEI HE “Peoples’ Friendship University of Russia”, Moscow
The article presents analysis of the available modern literature data on the prevalence and features of pharmacotherapy of iron deficiency anemia (IDA) during pregnancy. The review includes data from foreign and domestic articles. The search was conducted by keywords in Internet databases, released to the public, Pubmed and other resources. The urgency of the problem of IDA in pregnant women, possible consequences of this complication, directions of pharmacological correction are described. Methods for increasing the efficacy and safety of therapy with iron preparations, including the use the dosage forms with improved pharmacokinetic characteristics, are presented. It is necessary to carry out further research in the field of development and clinical application of the most effective and safe drugs for the correction of IDA in women during pregnancy and lactation.

Дефицит железа является основным и наиболее распространенным нарушением питания в мире, от которого страдают многие дети и женщины как в развивающихся, так и в промышленно развитых странах. Как отмечают эксперты Всемирной организации здравоохранении (ВОЗ), дефицит железа имеет место у большего числа людей, чем какое-либо другое нарушение здоровья, представляющее собой проблему общественного здравоохранения, соизмеримую с эпидемией. Уровни его распространенности поражают: 2 млрд человек, т.е. более 30% населения мира, страдают от анемии, связанной с дефицитом железа (ЖДА – железодефицитная анемия) [1]. Менее заметный в своих проявлениях, чем, к примеру, белково-энергетическая недостаточность, дефицит железа носит скрытый, но разрушительный характер, незаметно ослабляя потенциальные возможности для развития людей, общества и национальной экономики.

Заболеваемость анемией как проблема общественного здравоохранения классифицируется ВОЗ следующим образом: <5% болеющих – нет проблем общественного здравоохранения; 5–19,9% – низкая проблема; 20–39,9% – умеренная; ≥40% – серьезная (см. таблицу) [2].

По данным ВОЗ, частота ЖДА у беременных в мире колеблется от 5,7 до 75%: 35–75% – в развивающихся и 18–20% – в развитых странах. Наиболее неблагоприятные в отношении распространенности анемии у беременных – это регионы Африки, Азии, Латинской Америки с Карибскими островами и Океании. Однако и в относительно благополучных регионах, таких как Западная Европа, анемия встречается почти у каждой пятой (18,7%) беременной [3]. В Российской Федерации 23–42% беременных страдают ЖДА разной степени тяжести (см. рисунок) [4].

В 2015 г., по данным Минздрава РФ, распространенность анемии составила в среднем 32,6% (к числу закончивших беременность). При этом в 18 регионах она встречалась более чем у 40% беременных (максимально – в Чеченской Республике – 65,2%), среди женщин, обслуживаемых Главным медицинским управлением делами Президента РФ, – у 40,9%. За 10-летний период (2005–2015) частота анемии у беременных женщин уменьшилась лишь на 8,1% (максимально – в Республике Алтай [в 2,2 раза]). В 4 регионах РФ распространенность анемии беременных возросла (Республика Коми, Калининградская область, Республика Тыва и Чукотский АО) [4].

На фоне анемии нарушается перенос и депонирование кислорода, что затрудняет обеспечение жизненно важной функции (дыхания) и ведет к метаболическому дисбалансу. Средние оценки смертности от анемии, вызванной всеми причинами, как прямыми, так и косвенными, составляют от 3 до 7,26% в развивающихся странах. Относительный риск смертности при умеренной анемии составляет 1,35 (95% доверительный интервал [ДИ] – 0,92–2,00) и при тяжелой – 3,51 (95% ДИ – 2,05–6,00) [5]. Коэффициент шансов материнской смертности уменьшается на 25% и составляет 0,75 (95% ДИ – 0,65–0,87) при увеличении уровня гемоглобина (Hb) на 1 г/дл в конце беременности [6].

По данным мета-анализа 2016 г. определены значительно более высокие риски для новорожденных, чьи матери имеют анемию. Так, относительный риск преждевременных родов составляет 1,63 (95% ДИ – 1,33–2,01), низкой массы при рождении – 1,31 (95% ДИ – 1,13–1,51), перинатальной смертности – 1,51 (95% ДИ – 1,30–1,76) и неонатальной смертности – 2,72 (95% ДИ – 1,19–6,25) [7].

При ЖДА у матери частота анемии у детей в возрасте 1 года достигает 68%, что неблагоприятно отражается на их умственном и моторном развитии, снижает сопротивляемость организма к инфекциям, увеличивает смертность [8]. В то же время показано, что легкая и средняя анемия и истощение запасов железа, выявленные в ранние сроки беременности и сопровождавшиеся добавлением железа, не приводят к осложнениям гестации [9–10].

В связи с высокой частотой и тяжестью осложнений ЖДА ВОЗ рекомендует рутинно назначать 60 мг железа и 400 мг фолиевой кислоты ежедневно с 12-й недели беременности и до срока родов. При наличии анемии дозу железа увеличивают в 2 раза [3].

В некоторых странах разработаны программы профилактики анемии во время беременности, основанные на еженедельном приеме железа (60 мг) и фолиевой кислоты (2,8 мг) по 3 месяца с полугодовым интервалом женщинами репродуктивного возраста, имеющими сохраненный меструальный цикл; ежедневном приеме железа и фолиевой кислоты (30 мг и 0,4 мг) с ранних сроков беременности в регионах, где анемия не является распространенной проблемой, и ежедневном приеме 60 мг железа и 0,4 мг фолиевой кислоты там, где ЖДА встречается часто. В завершение программы рекомендуется продолжение приема препарата в течение 6 месяцев после родов [11].

В большинстве случаев развитие ЖДА у беременных обусловлено увеличением потребности в железе. В I триместре ежедневные потребности уменьшаются из-за отсутствия менструации, тем самым экономя около 0,56 мг железа в сутки или 160 мг в течение беременности. Во II триместре объем крови увеличивается на 45% при увеличении объема плазмы на 50%, масса эритроцитов повышается на 35%, что обусловливает потребность в 450 мг железа у женщины с массой тела 55 кг. Фетальные потребности в железе максимальны в течение III триместра, и они оцениваются примерно в 270 мг у плода массой 3 кг. Следовательно, во время беременности женщине требуется около 2–2,8 мг железа в сутки, но ей нужно потреблять железа гораздо больше, чтобы получить это необходимое количество (от 20 до 48 мг) [12].

В течение беременности при нормальном питании женщина получает с пищей около 700–800 мг железа. Следовательно, еще необходимо использовать 400–500 мг железа, которые расходуются из депо. В связи с этим даже незначительный латентный дефицит железа, предшествовавший наступлению беременности, представляет опасность быстрого истощения депо и развития осложнений. Поскольку требования достаточного поступления в организм железа трудно выполнить при помощи обычного рациона питания (максимальное количество железа, которое может всосаться из пищи, составляет 2,5 мг/сут), рутинные добавки препаратов железа во время беременности необходимы [12].

Обычно при постановке диагноза анемии у беременных опираются на рекомендованную ВОЗ нижнюю границу уровня Hb в 110 г/л. Однако число женщин с низким резервом железа (уровень сывороточного ферритина менее 12 мкг/л) с 15-й до 24-й недели беременности увеличивается в 6 раз и продолжает возрастать к родам. При этом у подавляющего большинства (90%) женщин уровень Hb выше 110 г/л, что определяет недооценку железодефицитного состояния [13].

C учетом длительности цикла эритропоэза для обеспечения стабильно нормального уровня Hb при лечении ЖДА во время беременности необходим продолжительный прием препаратов, который условно делится на 3 этапа: купирование анемии (восстановление нормального уровня Hb), терапию насыщения (восстановление запасов железа в организме), поддерживающую терапию малыми дозами для сохранения нормального уровня фондов железа. Кроме того, следует учитывать, что находящееся в пище железо усваивается только на 10–20%, поэтому необходимо увеличение количества поступающего в организм железа в 5–10 раз, чтобы обеспечить суточную потребность [14].

При лечении ЖДА необходимо назначение сбалансированной диеты, в которой в оптимальных сочетаниях и достаточном количестве содержатся необходимые пищевые ингредиенты, в т.ч. железо и белок. При установлении причины ЖДА лечение должно быть направлено на ее устранение (коррекция алиментарной недостаточности, лечение гиповитаминоза С, заболеваний желудочно-кишечного тракта [ЖКТ] и др.) [15].

Патогенетическое лечение анемии и восполнение запасов железа проводятся при помощи препаратов, его содержащих. Американская коллегия акушеров и гинекологов рекомендует для лечения анемии препараты железа в дозе, соответствующей 200 мг/сут элементарного железа [16]. Парентеральный путь не имеет преимуществ усвоения и показан при нарушении всасывания в ЖКТ или необходимости срочного насыщения организма железом (тяжелая форма анемии, прогрессирующие нарушения, предстоящая кровопотеря) [17].

Расчет суточной и курсовой доз препарата осуществляется с учетом степени тяжести анемии, висцеральных поражений, уровня сывороточного железа и осуществляется в зависимости от запаса железа в депо по уровню сывороточного ферритина (SF) 1 мкг/л SF=8 мг железа. Нормальное содержание ферритина у здоровых женщин составляет 32–60 мкг/л, что соответствует 356–480 мг железа в депо. При уровне ферритина свыше 60 мкг/л прием препаратов железа не показан. Границей, определяющей явный дефицит железа, служит уровень ферритина менее 12 мкг/л. В то же время многие исследователи критически низким уровнем или даже отсутствием запаса железа у беременных считают его содержание менее 20–30 мкг/л [18]. При таком подходе число женщин, которым показан прием препаратов железа при подготовке и на протяжении беременности, возрастает.

Однако на практике эти рекомендации соблюдаются далеко не всегда. Так, в статье Э.Г. Арчеговой и соавт. приводятся результаты фармакоэпидемиологического исследования реальной практики профилактики и лечения ЖДА у беременных в медицинских организациях Республики Северная Осетия (Алания). Выявлены несоответствия врачебных назначений действующим клиническим рекомендациям. Согласно полученным данным, лечение ЖДА не получали 56,7% беременных в условиях стационара и 16,8% беременных при амбулаторном наблюдении, более чем 70% женщин не проводилась профилактика анемии. Врачи назначали препараты железа, противопоказанные в период беременности, использовали нерациональные комбинации указанных средств, не соблюдали рекомендации по продолжительности терапии, нарушали рекомендованный режим дозирования [19].

Препараты для лечения ЖДА могут быть отнесены в одну из двух групп: двухвалентного или трехвалентного железа. Первыми появились препараты в виде солей двухвалентного железа: сульфата, фумарата, глюконата, хлорида железа. Широкая распространенность препаратов на основе солей двухвалентного железа обусловлена в первую очередь высокой степенью растворимости и диссоциации, что и определяет хорошее всасывание в кишечнике. Вместе с тем пероральный прием железосодержащих препаратов нередко сопровождается побочными эффектами. Наиболее распространенными из них являются металлический привкус во рту, тошнота, рвота, боли в животе, запор или диарея. Реже встречаются такие побочные эффекты, как гипотензия и геморрой [20]. Обычно эти побочные эффекты зависят от дозы и проявляются при приеме натощак. Кроме того, обнаружено, что применение солевых препаратов двухвалентного железа, особенно с профилактической целью (перорально), сопровождается нарастающим оксидативным стрессом [21, 22].

В попытке избежать побочных эффектов предлагаются альтернативные режимы приема, в т.ч. прерывистые или низкодозированные, но они более эффективны как превентивные, а не лечебные схемы [23, 24].

Так как одной из главных причин плохой переносимости препаратов железа служат свободные ионы, входящие в их состав и освобождающиеся при всасывании простой соли в ЖКТ, в последние годы все большее распространение получают неионные препараты железа – трехвалентное железо в соединении с веществом большой молекулярной массы. К таким препаратам относится железа гидроксид полимальтозат (ЖГП). В связи с большой молекулярной массой гидроксид полимальтозат диффундирует через слизистую оболочку ЖКТ в 40 раз медленнее, чем двухвалентное железо, которое проникает по градиенту концентрации. Структура комплекса подобна таковой у естественного соединения железа (ферритина) и абсорбируется только путем активного всасывания (преимущественно в двенадцатиперстной и тощей кишке). Механизм активного всасывания не допускает передозировки или интоксикации препаратом. Комплекс ЖГП стабилен, в физиологических условиях не высвобождает ионы железа и не обладает прооксидантными свойствами, присущими солям железа-II. Этими качествами объясняются меньшая частота побочных эффектов и более высокий уровень приемлемости препаратов на его основе [9].

В ряде сравнительных исследований препаратов железа-II и -III показаны преимущества последнего по отношению к частоте побочных эффектов. Так, среди детей от 1 до 6 лет A.V. Bopche и соавт. выявили побочные эффекты у 17% против 7,6% соответственно [25], B. Yasa и соавт. обнаружили их двукратное превышение в группе, использовавших железо-II [26]. Аналогичные результаты получены J.E. Toblli и соавт. (34,1 против 14,9% соответственно; p <0,0001) [27]. В результате приемлемость ЖГП по шкале Wong–Baker достоверно лучше (1,63±0,56 против 2,14±0,75; p=0,001).

Фармакоэкономическая эффективность была рассчитана в работе С. Kambar и соавт., которые показали, что начальная меньшая стоимость железа-II по сравнению с -III нивелируется в последующем за счет необходимости использования лекарственных средств для купирования побочных эффектов, и в конечном итоге разница не была статистически значимой [28]. Снижение частоты побочных эффектов улучшает приверженность лечению (соблюдение пациентами режима приема препарата) и обеспечивает регулярное лечение. В результате, несмотря на бóльшую стоимость, лечение ЖГП экономически оправданно, особенно при сопутствующей патологии ЖКТ.

Исследование эффективности пероральной формы ЖГП (200–300 мг/сут) в лечении ЖДА у беременных показало, что первые признаки коррекции анемии появляются уже в конце первой недели лечения. В первую очередь это отмечено у женщин с легкой степенью анемии, у которых в 15% случаев был достигнут нормальный уровень Hb [29]. Через две недели показатели Hb нормализовались у 39,4% женщин. Через 28 дней только у 9,1% сохранились признаки анемии.

Профилактическое применение 100 мг ЖГП в группе риска позволяет предупредить развитие ЖДА у 87% женщин. Эффективная профилактика и лечение сочетаются с благоприятными клиническими результатами: быстрой динамикой разрешения клинических проявлений, меньшей частотой фетоплацентарной недостаточности и преэклампсии.

В исследовании В.А. Бурлева и соавт. показано, что прием 100 мг ЖГП беременными с латентным дефицитом железа позволяет поддерживать необходимые уровни сывороточного железа, ферритина в отсутствие изменений содержания трансферрина и коэффициента насыщения трансферрина железом. Прием 200–300 мг железа при ЖДА позволяет достоверно повысить уровни этих показателей [30].

В 2011 г. получены результаты многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования эффективности и безопасности полимальтозного комплекса и сульфата железа у беременных с ЖДА [31]. Результаты показали, что после приема эквивалентных доз препаратов железа (III и II) прирост показателей Hb на 60-й и 90-й дни лечения был одинаковыми, тогда как концентрация ферритина оказалась выше в группе женщин, принимавших полимальтозат железа. Приверженность лечению (по числу возвращенных упаковок препаратов) была достоверно хуже в группе женщин, принимавших сульфат железа (1,53 против 2,97; р=0,015). Наконец частота побочных эффектов также оказалась достоверно выше при лечении солью двухвалентного железа (29,3 против 56,4%; р=0,015). Также более высокую переносимость, лучшую абсорбцию и предсказуемость гематологического ответа показал ЖГП по сравнению с фумаратом, аминохелатом, сукцинатом и глюконатом железа [32–34].

Таким образом, при одинаковой клинико-лабораторной эффективности препаратов с солями железа-II препараты ЖГП показывают более высокую степень переносимости, что в отсутствие риска передозировки и необходимости соблюдения режима приема препарата натощак повышает степень приверженности лечению и расширяет возможности применения для профилактики и лечения железодефицитных состояний у беременных.

Эффективность лечения контролируется по уровню трансферрина и ферритина сыворотки крови. Для восполнения запасов железа пероральный прием препаратов следует продолжать в течение 3 месяцев после коррекции анемии.

Медикаментозная профилактика ЖДА во время беременности, согласно рекомендациям ВОЗ, заключается в назначении 60 мг/сут элементарного железа не позднее начала II триместра беременности [3]. К группам высокого риска по развитию анемии беременных относятся пациентки с анемией в анамнезе; меноррагией в анамнезе; многорожавшие; женщины с экстрагенитальной патологией, хроническими инфекционными заболеваниями; беременные с уровнем Hb в I триместре <120 г/л; беременные с многоплодием; беременные с ранним токсикозом, преэклампсией [35]. В развивающихся странах, где частота ЖДА может достигать 80%, распространена рутинная профилактика, т.к. традиционная диета не обеспечивает женщинам достаточного количества железа, а некоторые инфекционные заболевания увеличивают риск железодефицита. В развитых странах предпочтение отдается селективной профилактике: индивидуальный подход основан на рациональном назначении железозаместительной терапии в зависимости от результатов лабораторных анализов, свидетельствующих о наличии железодефицита [36]. Однако и в развитых странах может использоваться рутинное назначение железа: так, Американская коллегия акушеров и гинекологов рекомендует 30 мг/сут элементарного железа всем беременным на протяжении II–III триместров, а Центры по контролю и профилактике заболеваний США и Американская ассоциация диетологов рекомендуют принимать 30–60 мг/сут элементарного железа всем беременным с момента первого обращения по беременности [37].

В настоящее время, согласно рекомендациям ВОЗ, во всех регионах в течение 6 месяцев (II и III триместры) беременная должна получать стандартный комплекс, состоящий из железа (60 мг) и фолиевой кислоты (400 мкг) [1, 3].

Согласно приказу Минздрава РФ «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю “акушерство и гинекология” (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» № 572н от 01.11/2012, ведение беременных с анемией на амбулаторном этапе включает клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, подсчетом ретикулоцитов и тромбоцитов 1 раз в месяц; биохимический анализ крови (общий белок, сывороточное железо, ферритин, трансферрин, билирубин общий и прямой); другие исследования по назначению врача-терапевта. Ведение на стационарном этапе обследования и лечения включает назначение диеты, богатой белками, железом, витаминами и фолатами; препаратов, содержащих железо; лечение основного и сопутствующих заболеваний; выполнение спектра исследований для постановки диагноза ЖДА; консультации специалистов: врача-трансфузиолога (при снижении уровня Hb до 70 г/л и ниже) [38].

Таким образом, ЖДА является одновременно и медицинской, и социальной проблемой. Ее решение требует привлечения врачей различных специальностей, организаторов здравоохранения, научных работников. Широкая распространенность дефицита железа, особенно среди беременных женщин, тяжелые и часто необратимые последствия анемии для новорожденных и детей раннего возраста требуют более пристального внимания к данной проблеме на государственном уровне.


About the Autors


Corresponding author: G.B. Dikke – Honored Worker of Science and Education, MD, Prof. at the Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Medicine of the Faculty of Continuing Medical Education FSAEI HE «Peoples’ Friendship University of Russia», Moscow; tel. 8 (495) 434-53-00; e-mail: galadikke@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа