Аггравацией эпилепсии называют провокацию или утяжеление эпилептических приступов, а также появление в клинической картине новых типов пароксизмов на фоне введения или увеличения
дозы антиэпилептического препарата (АЭП) [5, 21]. Perucca предложил подразделять все случаи аггравации на две категории – парадоксальную интоксикацию (аггравация, связанная с применением чрезмерно высоких доз АЭП, т. е. их передозировкой, или с избыточным количеством АЭП при политерапии) и селективную (фармакодинамическую, лекарственно зависимую), обусловленную специфическим негативным воздействием определенных АЭП на конкретные типы приступов, имеющим патогенетическую основу [21].

Первые сообщения об ухудшении течения эпилепсии в виде учащения приступов и появления новых типов приступов на фоне приема карбамазепина (КБЗ) стали появляться в литературе в 1980-х гг. [17, 22, 24, 25]. Большинство авторов, изучавших данный эффект, сходятся во мнении, что приступы, индуцированные КБЗ, в большинстве своем являются генерализованными [22, 24, 25]. Horn и соавт., изучая случаи аггравации приступов при приеме КБЗ детьми с эпилепсией, обнаружил, что до назначения этого препарата у трети пациентов диагностировались фокальные моторные приступы, а после появлялись абсансы, миоклонические и атонические приступы [17]. Указанную особенность авторы объяснили провокацией АЭП феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ при лобной эпилепсии.

Эпилептический негативный миоклонус (ЭНМ) – один из редких типов эпилептических приступов у детей. Определяется как внезапное резкое прерывание тонической мышечной активности, по времени совпадающее с эпилептиформными разрядами на ЭЭГ без предшествующего миоклонического компонента [13, 26]. Впервые аггравацию эпилептического негативного миоклонуса при приеме КБЗ описали Tassinari и соавт. в 1995 г., основываясь на изучении одного клинического случая. В 1996 г. Loiseau описал учащение приступов и возникновение нового типа приступов в виде “ингибиторных
фокальных моторных приступов” у пациента с роландической эпилепсией при назначении КБЗ [18]. Это было первое детальное описание аггравации ЭНМ при монотерапии КБЗ.

В большинстве публикаций, посвященных изучению случаев аггравации ЭНМ при приеме КБЗ, представлены пациенты с роландической эпилепсией и синдромом псевдо-Леннокса [14, 19, 20, 23].

В 1997 г. Gambardella и соавт. [11] описали три случая возникновения статуса ЭНМ у пациентов с симптоматической фокальной эпилепсией на фоне введения КБЗ. В 2004 г. Hahn и соавт. [16] представили случай аггравации ЭНМ у ребенка с симптоматической фокальной эпилепсией на фоне
приема окскарбазепина (OКЗ). Следует отметить, что сообщения, посвященные аггравации ЭНМ на
фоне приема КБЗ/ОКЗ, носят единичный характер и большинство из них основаны на изучении отдельных клинических случаев или маленьких групп пациентов.

Цель настоящего исследования состояла в изучении анамнестических, клинико-электроэнцефалографических и нейровизуализационных особенностей пациентов с ЭНМ, спровоцированным приемом КБЗ/ОКЗ.

Материал и методы

В исследование вошли 12 детей с ЭНМ, в ходе лечения получавших КБЗ или ОКЗ. В трех случаях КБЗ/ОКЗ (в двух – КБЗ, в одном – ОКЗ) назначались в стартовой монотерапии после дебюта эпилепсии. В семи случаях КБЗ/ОКЗ назначались при неэффективности других АЭП (в шести – КБЗ, в одном – ОКЗ). В пяти случаях КБЗ/OКЗ назначались в качестве монотерапии, в пяти – в комбинации с другими АЭП (в трех – дополнительно к вальпроатам, в одном – к ламотриджину, в одном – к фенобарбиталу).

Исследование носило ретроспективный характер. Оно проводилось на клинических базах Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки. Диагностика эпилептических синдромов базировалась на критериях международной классификации эпилепсий, эпилептических синдромов
и схожих заболеваний (1989), а также на положениях доклада комиссии ILAE по классификации и терминологии (2001).

Все пациенты были обследованы клинически неврологом; выполнялось рутинное ЭЭГ-исследование; во
всех случаях проводился также продолженный видео-ЭЭГ-мониторинг с включением поверхностного миографического электрода (аппарат электроэнцефалограф-анализатор ЭЭГА-21/26 ЭНЦЕФАЛАН-131-03, модификация 11, Медиком МТД; видео-ЭЭГ-мониторинг “Нейроскоп 6.1.508”, Биола). Всем больным проведена магнитно-резонансная томография (МРТ; система Sigma Infinity GE с напряжением магнитного поля 1,5 тесла).

Результаты

В 12 случаях изначально пациентам назначались препараты КБЗ или ОКЗ, у 10 (83,3 %) из них была отмечена аггравация приступов ЭНМ.

В группе из 10 пациентов с ЭНМ, возникшим на фоне приема КБЗ/OКЗ, отмечено преобладание мужского пола в отношении 4 : 1 (8 мальчиков, 2 девочки).

Среди обследованных нами детей превалировали больные с фокальной эпилепсией детского возраста со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными паттернами на ЭЭГ (ФЭДСИМ-ДЭПД) – пять пациентов. У троих пациентов отмечен один из видов эпилептической энцефалопатии детского возраста, ассоциированной с доброкачественными эпилептиформными
паттернами детского возраста (ДЭПД; синдром псевдо-Леннокса – два пациента, синдром электрического эпилептического статуса медленного сна – один случай). В одном случае выявлена болезнь Унферрихта–Лундборга. Один пациент с тоническими приступами, атипичными абсансами рассматривался в рамках симптоматической фокальной эпилепсии с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. Клинические характеристики, данные электроэнцефалографии и нейровизуализации пациентов представлены в таблице.

Таблица. Основные характеристики пациентов с аггравацией ЭНМ на фоне приема КБЗ и ОКЗ.

Обследованным детям КБЗ или ОКЗ назначались в возрастном диапазоне от года 3 месяцев до 13 лет. Средний возраст дебюта ЭНМ составил 5,5 лет. У большинства пациентов (5 случаев) ЭНМ возникал в возрастном интервале от 3 до 8 лет.

Представляет интерес анализ типов приступов, которые предшествовали появлению ЭНМ. Наиболее часто выявлялись гемиковульсивные приступы – 7 пациентов, ВГСП – 5 случаев. Значительно реже отмечены затылочные (приступы простых зрительных галлюцинаций с вегетативными феноменами – головная боль, тошнота, рвота), версивные приступы и пароксизмы обмяканий (2 пациента), тонические приступы (2 пациента). В одном случае у пациента с БУЛ до назначения КБЗ выявлены ГСП и миоклонические приступы (активный эпилептический миоклонус).

ЭНМ клинически характеризовался внезапным появлением атонии в различных группах мышц по градиенту силы тяжести. Клинические проявления ЭНМ значительно варьировались даже у одного пациента: кивки головой, легкие наклоны головы к плечу, короткие пассивные пропульсивные
движения верхней части туловища (поклоны) или падения вперед, опускание одной или обеих рук, подгибание ног, внезапное падение ребенка из положения стоя, а также эпизоды снижения тонуса периорбитальной мускулатуры, что клинически проявлялось полуптозом. Сознание во время приступов ЭНМ у всех пациентов не нарушалось.

Следует также упомянуть, что на фоне назначения КБЗ/OКЗ происходила аггравация не только ЭНМ, но и атипичных абсансов (3 случая), миоклонических (2 случая), атоническиастатических приступов падений (1 случай).

ЭНМ сопровождался появлением на ЭЭГ следующих изменений: диффузные разряды комплексов остраямедленная волна различной степени синхронизации с региональным началом и амплитудным акцентом, преимущественно в центрально-лобно-теменных отведениях у двух пациентов (№ 3 и 4 в таблице); РЭА – остраямедленная волна, локализованная в центрально-теменно-височно-лобной
области со склонностью к диффузному распространению по механизму вторичной билатеральной синхронизации у 4 пациентов (№ 2, 5–7); латерализованные разряды комплексов острая-медленная волна с амплитудным преобладанием в центрально-лобных отведениях в двух случаях (№ 1, 10); билатерально-асинхронные пик-волновые разряды центрально-теменной локализации, склонные
к диффузному распространению, с амплитудным преобладанием по электродам одного полушария – 1 пациент (№ 9). В случае БУЛ (пациент № 8) ЭНМ возникал как синхронно с пикволновыми разрядами, так и вне связи с ними.

Представляют интерес особенности изменений на ЭЭГ в нашей группе пациентов. В 8 случаях из 10 на
ЭЭГ регистрировались ДЭПД. У всех детей отмечено сочетание региональной/мультирегиональной эпилептиформной активности с диффузными разрядами. Кроме аггравации ЭНМ на фоне приема КБЗ/OКЗ во всех случаях на ЭЭГ наблюдалось появление диффузных разрядов в рамках феномена вторичной билатеральной синхронизации, а также нарастание индекса эпилептиформной активности во сне. При этом в девяти случаях констатировано формирование продолженных диффузных разрядов
в фазу медленного сна, из их числа у троих пациентов отмечена картина электрического эпилептического статуса медленного сна.

При отмене КБЗ/OКЗ и корректировке терапии отмечено купирование ЭНМ у семи больных. В остальных
случаях наблюдалось улучшение в виде снижения частоты ЭНМ. Ни у одного из пациентов купирование ЭНМ лишь на фоне снижения дозы или отмены КБЗ/OКЗ не происходило; во всех случаях приходилось добавлять какойлибо из АЭП. Наиболее эффективным препаратом в лечении пациентов с
ЭНМ был этосуксимид (ремиссия у четырех больных) в комбинации с производными вальпроевой кислоты (ремиссия у троих пациентов) или с топираматом (ремиссия у одного больного). У двоих пациентов была эффективной монотерапия вальпроатом. У одного больного отмечен положительный эффект при добавлении в схему терапии вигабатрина – частота приступов ЭНМ уменьшилась более чем в 2 раза.

В одном случае удалось добиться ремиссии на фоне комбинированной терапии вальпроатом и ламотриджином. Клинической ремиссии в отношении всех видов приступов удалось достичь только в одном случае при синдроме ФЭДСИМ-ДЭПД.

Обсуждение

Исследование показало, что характерной особенностью различных форм эпилепсии, ассоциированных с ЭНМ, является преимущественно ранний дебют приступов. При этом в подавляющем большинстве случаев ЭНМ появлялся в клинической картине позже. Данное обстоятельство может приводить к ошибочной диагностике и неправильному назначению АЭП, особенно КБЗ, в случае дебюта заболевания с фокальных приступов. Наши результаты, а также публикации других авторов показывают, что ЭНМ наиболее часто присоединяется к гемиклоническим приступам и ВГСП [4, 15], т. е. к “классическим” фокальным приступам. Базовыми препаратами в лечении фокальных форм эпилепсии традиционно являются КБЗ или ОКЗ. Однако назначение указанных АЭП пациентам нашей группы привело к аггравации или появлению ЭНМ de novo в 83,3 % случаев! Наше наблюдение согласуется с публикациями, показавшими возможность аггравации приступов ЭНМ препаратами группы КБЗ при фокальной эпилепсии [1, 16, 19, 20].

В настоящем исследовании аггравация ЭНМ препаратами КБЗ/ОКЗ отмечена преимущественно при эпилептических синдромах, ассоциированных с ДЭПД (ФЭДСИМ-ДЭПД), а также с синдромами псевдоеннокса и синдромом ЭЭСМ. В 2010 г. нашей научной группой были опубликованы результаты обследования пациентов с неописанной ранее формой фокальной эпилепсии – ФЭДСИМ-ДЭПД,
которая представляет совершенно особый эпилептический синдром с благоприятным течением эпилепсии, но с тяжелыми неврологическими нарушениями. Мы назвали его “фокальная эпилепсия детского возраста со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными
паттернами на ЭЭГ” [2]. Основные критерии синдрома ФЭДСИМ-ДЭПД: дебют эпилептических приступов в детском возрасте; наличие фокальных приступов (варианты гемиклонических или фокальных, исходящих из затылочной коры) и/или ВГСП, приуроченных ко сну; наличие ДЭПД на ЭЭГ; наличие структурных изменений в головном мозге перинатального генеза при нейровизуализации;
полное купирование эпилептических приступов до наступления взрослого возраста. Возникновение псевдогенерализованных приступов (в частности, ЭНМ) при этом синдроме отмечается так же часто, как и при идиопатических формах эпилепсии. В основе формирования указанных приступов лежит феномен вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ, который в свою очередь может аггравироваться на фоне приема КБЗ/OКЗ [3, 8].

По данным нашего исследования, ЭНМ, появившийся на фоне терапии КБЗ/ОКЗ, достаточно хорошо поддается терапии и в большинстве случаев удается купировать данный вид приступов. Однако прогноз в отношении контроля других видов приступов и эпилепсии в целом остается серьезным.

В ряде публикаций помимо аггравации КБЗ и ОКЗ описаны случаи провокации ЭНМ при назначении ряда других препаратов. В нашем исследовании не отмечено учащения или возникноения ЭНМ de novo при назначении вальпроевой кислоты и ламотриджина, хотя об этом в единичных случаях упоминалось в литературе [6, 9, 12, 23]. Более того, у многих наших пациентов препараты вальпроевой кислоты показали высокую эффективность как в монотерапии, там и в сочетании с этосуксимидом, а у одного больного ком-бинация вальпроатов с ламотриджином вызвала стойкую ремиссию эпилепсии. Были также описаны случаи аггравации ЭНМ в ответ на фенитоин [10, 27], лакосамид [7] и зонизамид [23]. В нашем исследовании эти препараты не применялись.

Суммируя наши данные и результаты других авторов, можно выделить факторы риска развития аггравации ЭНМ на фоне приема КБЗ/OКЗ:
• пол: мужской;
• возраст дебюта эпилепсии: от года до 13 лет с пиком от 3 до 8 лет;
• формы эпилепсии: идиопатические фокальные; ФЭДСИМ-ДЭПД; эпилептические энцефалопатии, ассоциированные с ДЭПД; симптоматические фокальные с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ; прогрессирующие миоклонус-эпилепсии;
• типы приступов, предшествующих появлению ЭНМ: гемиконвульсивные, вторично-генерализованные,
атипичные абсансы, фокальные, исходящие из затылочной коры, генерализованные судорожные,
миоклонические;
• ЭЭГ: ДЭПД и/или диффузные разряды на ЭЭГ;
• МРТ: не специфично.

Тот факт, что ЭНМ часто наблюдается при резистентных формах эпилепсии – эпилептических энцефалопатиях, симптоматических фокальных эпилепсиях с феноменом вторичной билатеральной синхронизации, диктует необходимость максимально тщательного углубленного обследования
пациентов. Обследование должно включать продолженный видео-ЭЭГ-мониторинг по специальному сценарию в динамике [4], МРТ головного мозга, генетическое консультирование. В связи с высокой частотой аггравации приступов ЭНМ на фоне приема КБЗ/ОКЗ следует ограничить назначение этих препаратов при идиопатической фокальной эпилепсии, синдроме ФЭДСИМ-ДЭПД, эпилептических энцефалопатиях, ассоциированных с ДЭПД, симптоматической фокальной эпилепсии с феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ, прогрессирующих миоклонус-эпилепсиях, особенно у
детей дошкольного возраста.