NEW APPROACHES TO DIAGNOSIS AND TREATMENT OF NEUROENDOCRINE TUMORS


A.A. Markovich (1), M.B. Antsiferov (2)

1) FSBI "RORC n.a. N.N. Blokhin" of RMPH, Moscow; 2) SBHCI "Endocrinological Dispensary" of Moscow Healthcare Department
The article presents characteristics of highly differentiated neuroendocrine tumors (NETs) with a description of the clinical symptoms and syndromes, depending on the functional activity of the tumor. The aspects of the differential diagnosis for various types of NETs are suggested. The role of somatostatin analogues in the treatment of systemic NEO as a major anti-secretory agents and drugs with proven anti-tumor activity is demonstrated. The information on the efficacy and safety of prolonged somatostatin analogue Somatuline®Autogel® 120 mg in the treatment of patients with highly differentiated gastroenteropancreatic NETs according to the results of CLARINET and OLE studies is provided.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) – гетерогенная группа редких, медленно прогрессирующих опухолей, происходящих из нейроэндокринных клеток. Биологические характеристики НЭО зависят от клеток предшественников, анатомической локализации и секреторной функции. НЭО способны синтезировать, запасать и секретировать биологически активные вещества (пептиды, гормоны, нейропередатчики) и экспрессировать нейроэндокринные маркеры.

Клинические проявления НЭО в первую очередь ассоциированы с соответствующими эндокринными гиперфункциональными синдромами, связанными с продукцией таких биологически активных веществ, как серотонин, инсулин, гастрин, глюкагон, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и др. Наиболее часто встречается карциноидный синдром (КС), который сопровождает развитие примерно 20% высокодифференцированных НЭО тощей или подвздошной кишки [1, 2]. Считается, что КС возникает преимущественно у пациентов с метастазами в печень, когда гормоны попадают в большой круг кровообращения.

Более половины НЭО не обладают повышенной гормональной активностью и условно относятся к нефункционирующим. Под понятием «нефункционирующие» прежде всего подразумевают НЭО с определенными морфологическими признаками без клинических проявлений гиперфункциональной активности. Бессимптомное течение может быть связано с синтезом неактивных гормонов, параллельной секрецией пептидных ингибиторов или понижающей регуляцией периферических рецепторов [3]. Клинические проявления таких неоплазий чаще обусловлены наличием объемного образования и местным воздействием опухоли на окружающие органы и ткани, а также проявлениями метастатической болезни. Развитие нефункционирующих НЭО может характеризоваться такими неспецифическими общими симптомами, как периодические боли, которые могут возникать в течение многих лет, тошнота, рвота, слабость, быстрая утомляемость, приступообразный кашель и одышка. Обычно нефункционирующие опухоли выявляются при компьютерной и магнитно-резонансной томографии, хирургических и эндоскопических вмешательствах.

Большинство НЭО являются высокодифференцированными, растут медленнее, чем другие злокачественные опухоли, и часто клинически проявляются только при возникновении метастатической болезни или КС, что отдаляет время постановки диагноза в среднем на 7–9 лет. Разнообразие клинических симптомов НЭО также затрудняет своевременную постановку правильного диагноза, что еще более усугубляет течение болезни и часто приводит к необратимым изменениям со стороны органов и систем. В данном аспекте наибольшую ценность для пациентов с НЭО приобретают осведомленность и онкологическая настороженность терапевтов, эндокринологов, дерматологов, инфекционистов, невропатологов, психиатров и врачей других специальностей.

Часть НЭО имеют отличительные клинические признаки и характеристики, свойственные определенному гормону, что отражается в их названии.

Гастриномы – гастрин-продуци-рующие опухоли поджелудочной железы (ПЖ) и двенадцатиперстной кишки. Проявляются развитием синдрома Золлингера–Эллисона, характерными для которого являются гиперхлоргидрия; гипертрофия складок слизистой оболочки желудка вследствие избытка гастрина; наличие рецидивирующих осложненных пептических язв, не поддающихся стандартной противоязвенной терапии, и жидкого стула. Диарея развивается примерно у половины больных, а у 7–35% пациентов может быть единственным клиническим симптомом заболевания. Причины развития диареи при синдроме Золлингера–Эллисона связаны с эвакуацией в тощую кишку значительного количества кислого содержимого с последующим усилением моторики тонкой кишки и развитием в ней реактивного воспаления. Избыток гастрина непосредственно вызывает замедление всасывания натрия и воды в тонкой кишке и обильную вторичную продукцию панкреатических гидрокарбонатов. Инактивация липазы при низких значениях рН приводит к возникновению стеатореи. Приблизительно у 13% больных синдромом Золлингера–Эллисона отмечаются тяжелые проявления эзофагита, причем у части пациентов – с формированием пептических язв и стриктур пищевода [3, 4]. Для дифференциальной диагностики синдрома Золлингера–Эллисона специфичен нагрузочный тест с глюкагоном и глюконатом кальция, введение кото-рых приводит к повышению уровня гастрина.

Инсулиномы – инсулин-продуцирующие опухоли ПЖ. В редких случаях встречается внепанкреатическое поражение абберантной ткани двенадцатиперстной, тощей, подвздошной кишки, легких, шейки матки [3]. Клинически проявляются симптомами гипогликемии: головной болью, вялостью, головокружениями, нарушением или «затуманиванием» зрения, снижением концентрации внимания, амнезией, реже – судорогами или стойким неврологическим дефицитом с развитием паралича и комы; катехоламиновой реакцией в виде тремора, учащенного сердцебиения, появления холодного пота, чувства голода, беспокойства и страха. Иногда гипогликемические состояния проявляются приступами психомоторного возбуждения, заканчивающимися глубоким расстройством сознания. Клиническая картина инсулином характеризуется т.н. триадой Уиппла: приступы спонтанной гипогликемии натощак или после физической нагрузки; снижение содержания сахара в крови (<2,22 ммоль/л) во время приступа; купирование тяжелого приступа введением глюкозы или глюкагона [5].

Випомы – функционирующие НЭО из островковых клеток ПЖ, продуцирующие вазоинтестинальный полипептид (ВИП). В 90% случаев випомы локализуются в ПЖ, а в 10% – имеют внепанкреатическую локализацию (в области симпатического ствола) и морфологическую структуру гаглионевром, ганглиобластом или нейробластом [3, 6]. ВИП-секретирующие образования описаны также в надпочечниках, тонкой кишке, средостении и легких. Основными признаками випом являются постоянная или интермиттирующая диарея, боль в животе, снижение массы тела, гипокалиемия, ацидоз и обезвоживание – совокупность данных симптомов получила название «синдром Вернера–Моррисона», или панкреатической холеры. Характерным признаком секреторной диареи является отсутствие улучшения при воздержании от приема пищи. В большинстве случаев выделяется более 3 литров жидкого стула в сутки. Иногда тяжелая водянистая секреторная диарея достигает 30 литров в сутки, что приводит к выраженной потере жидкости и электролитов с развитием астении, судорог, нарушением сердечного ритма и даже внезапной смерти. У 20% пациентов в течение приступов диареи наблюдается гиперемия лица подобно КС [6].

Глюкагономы – редкие опухоли из α-клеток ПЖ, как правило сопровождающиеся типичным синдромом, развивающимся в результате избытка глюкагона: потеря массы тела, хронические высыпания на коже, нарушение углеводного обмена, стоматит, хейлит и глоссит, аллопеция, анемия, тромбозы вен, желудочно-кишечные симптомы, включающие диарею, боль в животе, колики, анорексию. Патогномоничными симптомами для глюкагономы являются сыпь и некролитическая мигрирующая эритема, которая чаще всего локализуется в паху с распространением на гениталии, в области промежности, ануса и на уровне бедер; довольно часто эритема наблюдается в околоротовой области и сопровождается появлением язвочек в углах рта. Обычно в области пораженных участков пациенты отмечают выраженный зуд и боли. Могут возникать неврологические симптомы, такие как атаксия, деменция и мышечная слабость, часто развиваются психические расстройства. Отмечается увеличение частоты тромбоэмболии, проявляющейся тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легких. Более половины случаев смерти при глюкагономе связаны с тромбоэмболическими осложнениями [3, 7].

Соматостатиномы – редкие опухоли из D-клеток ПЖ. Встречаются также в желчевыводящих путях, тонкой кишке, (в основном в двенадцатиперстной кишке), толстой и прямой кишке, бронхах, описаны случаи секреции соматостатина (СС) мелкоклеточными опухолями легких, медуллярными опухолями щитовидной железы и феохромоцитомой [5]. Проявляются т.н. ингибиторным синдромом, связанным с избыточной продукцией соматостатина, который тормозит секрецию почти всех панкреатических и кишечных гормонов, снижает моторику желудка и кишечника, ухудшает всасывание жиров и кальция. Обычно у пациентов отмечаются гипергликемия, холелитиаз, диарея и стеаторея, гиперхлоргидрия, диспептический синдром, анемия и потеря массы тела. Однако у больных внепанкреатическими соматостатиномами «классический» симптомокомплекс практически не наблюдается, а клинические проявления заболевания связаны только с местным воздействием опухоли [8].

Существует ряд опухолей, которые секретируют эктопические гормоны, такие как АКТГ, рилизинг-гормоны, паратгормонсвязанный пептид, кальцитонин, соматотропин, панкреатический полипептид, лютенизирующий гормон и др. Клинические симптомы данных НЭО обусловлены соответствующими гормональными проявлениями. Эктопическая секреция АКТГ может приводить к развитию эндогенного гиперкортицизма, эктопическая секреция паратгормона при паратиреномах связана с гиперкальциемией и известковыми отложениями, соматолибериномы могут сочетаться с акромегалией. Диагноз таких опухолей подтверждается повышением в плазме уровня соответствующих гормонов. При иммуногистохимическом исследовании данных опухолей в большей части клеток обычно присутствует положительная реакция на эктопический гормон, вызывающий клиническую симптоматику.

КС обусловлен избыточным высвобождением в кровоток вазоактивных пептидов, основным из которых является серотонин. Среди всех пациентов с НЭО частота КС варьируется от 8 до 35% , из них 75–90% случаев КС связаны с опухолями тонкой кишки.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-ГТ) является одни из важных регуляторных аминов в организме человека. Формируется из триптофана с образованием под воздействием декарбоксилазы ароматических кислот промежуточного продукта-5-ГТФ (5-гидрокситриптофана) и распадается до 5-гидрокси-3-индолилуксусной кислоты (5-ГИУК), выделяющейся с мочой. Около 90% эндогенного серотонина содержится в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), где он в основном синтезируется и накапливается в энтерохромаффинных клетках, принимая участие в регуляции моторики и секреции слизи. Также к секреции серотонина способны тучные клетки, 5% серотонина синтезируется в 5-ГТ-нейронах. Почти весь (95%) 5-ГТ плазмы связывают тромбоциты [9]. Серотонин оказывает прямое действие на гладкую мускулатуру, в т.ч. в сосудистой стенке, вызывая в разных условиях и в зависимости от типа рецепторов сокращение или релаксацию. Кроме того, он может подавлять или потенцировать ответы, индуцированные другими вазоактивными агентами [10]. Примерно у 5% больных вследствие сдвига в сторону избыточного синтеза серотонина из триптофана возникают дефицит никотиновой кислоты и снижение синтеза белка, что приводит к развитию гипоальбуминемии и «пеллагроподобного» симптомокомплекса, который включает глоссит, стоматит, кожную сыпь, дерматит, диарею и деменцию. Также может развиваться дилятационная кардиомиопатия [2,11].

Наиболее высоким содержанием серотонина отличаются опухоли тонкой кишки, кроме двенадцитиперстной, аппендикса, восходящего отдела ободочной кишки. Некоторые НЭО могут секретировать кинины, простогландины и субстанцию Р, что также способно приводить к развитию «классического» КС [2, 11].

В НЭО поперечно-ободочной, нисходящей и прямой кишки практически не происходит превращения триптофана в серотонин и другие метаболиты, однако в них также могут содержаться желудочно-кишечные гормоны. При данных опухолях клиническая симптоматика КС встречается редко [3].

В опухолях дыхательных путей, тимуса, пищевода, желудка, ПЖ, двенадцатиперстной кишки часто отсутствует декарбоксилаза ароматических кислот, поэтому вместо серотонина они синтезируют его предшественник 5-ГТФ и гистамин, а также различные полипептидные гормоны, такие как АКТГ, субстанцию Р, простогландины, калликреин и др. Такие опухоли клинически проявляются «атипичным» КС.

Обычно при попадании серотонина и других продуктов секреции в портальный кровоток они эффективно метаболизируются печенью и не вызывают системных проявлении. Поэтому возникновение КС связывают с нарушением печеночного барьера и выходом пептидов за пределы органного кровотока в системный, что чаще всего обусловлено наличием метастазов в печени либо первичным поражением бронхов или яичников. На логистической модели была показана корреляция метастазов в печени с уровнем сывороточного и связанного тромбоцитами серотонина и 5-ГИУК мочи [12].

Основными клиническими проявлениями КС являются диарея и приливы. Наличие диареи чаще всего обусловлено влиянием серотонина на секрецию и моторику ЖКТ. В частности, серотонин увеличивает секрецию жидкости в кишечнике и скорость прохождения пищевых масс, что создает предпосылки к развитию диареи. Другие гуморальные факторы, такие как гистамин, простогландины, тахикинин и др., также могут стимулировать перистальтику и секрецию кишечника и вызывать схваткообразные боли в животе и жидкий стул. Первоначально диарея при КС носит периодический характер и не является специфической. Со временем из-за хронического нарушения секреции и моторики развивается лимфангиоэктазия кишечника, происходит избыточное размножение бактериальной флоры и диарея становится постоянной, часто сопровождается приступами болей в животе, тошнотой и рвотой. Характерным для диареи при КС является отсутствие облегчения при воздержании от приема пищи.

Типичный прилив при «классическом» КС имеет внезапное начало и проявляется розовым либо красным окрашиванием кожи лица, шеи и верхней части туловища (эритематозный тип). В отличие от менопаузальных длительность карциноидного прилива обычно не превышает нескольких минут, и он не сопровождается повышенным потоотделением. Со временем у части больных приливы становятся более продолжительными, на лице сохраняется постоянный цианотический оттенок, а во время приступа нос приобретает пурпурно-красный цвет. Частота возникновения приливов варьируется от нескольких раз в сутки до одного–трех приступов за час. Причина возникновения типичных приливов скорее всего связана с воздействием тахикининов, нейропептида К, субстанции Р и калликреина, значение уровня серотонина для возникновения приливов дискутабельно. Прилив может провоцироваться употреблением алкоголя или продуктов, содержащих тиамин: бананов, орехов, шоколада [3, 12].

Атипичный прилив может длиться несколько часов и даже дней и представляет собой багровое окрашивание кожи, после которого остаются глубокие морщины и телеангиоэктазии, развивается гипертрофия кожи лица и верхней части шеи. У таких больных отмечается расширение сосудов конъюнктивы и слезотечение, кроме того, возможны акроцианоз верхних конечностей, отек кожи и зуд, головные боли, гипотония, бронхоспазм. Обычно такие симптомы наблюдаются при НЭО дыхательных путей, тимуса, пищевода, желудка, ПЖ, двенадцатиперстной кишки и обусловлены избыточной продукцией серотонина и гистамина. Атипичный КС развивается примерно у 5% больных. В редких случаях у пациентов с хроническим атрофическим гастритом и гиперплазией ЕСL-клеток (энтерохромафиноподобные клетки) развиваются атипичные гистамин-индуцированные приливы с образованием ярко-красных пятен неправильной формы, которые локализуются на лице, основании шеи и на руках.

У 15% больных КС сопровождается одышкой и в некоторых случаях бронхоспазмом. Возникновение бронхоспазма может быть опосредовано серотонином, гистамином и кининами, вызывающими сокращение гладких мышц и отек. В некоторых случаях при бронхоспазме необходимо проводить дифференциальную диагностику с приступами бронхиальной астмы. Иногда у больных КС наблюдают миопатии [5].

Одним из основных проявлений гормонально-активных опухолей является фиброэластоз эндокарда (синдром Хедингера), т.н. карциноидная болезнь сердца. Возникает у 60–80% больных, но довольно редко проявляется клинически на ранних стадиях, протекая обычно под маской других заболеваний сердечно-сосудистой системы [11, 13, 14]. Клинически проявляется приступами тахикардии, нарушением ритма, повышением артериального давления (АД), болями в области сердца в сочетании с изменениями ЭКГ метаболического и ишемического характера. Течение болезни и смертность пациентов с карциноидным поражением сердца обусловлены хронической недостаточностью кровообращения. Примерно 25% смертей от карциноидного синдрома приходится на сердечную недостаточность [3, 11].

При НЭО тонкой кишки, аппендикса, восходящего отдела ободочной кишки независимо от размера первичной опухоли часто имеются метастазы в брыжейку с развитием перитонеального фиброза. Интраабдоминальный фиброз может вызывать явления частичной или полной непроходимости тонкой, а иногда и толстой кишки, окклюзию сосудов брыжейки с развитием мезентериальной ишемии. Фиброзные тяжи забрюшинного пространства могут сдавливать мочеточники с нарушением функции почек. В редких случаях в результате фиброза развиваются карциноидная артропатия и фибропластическая индурация полового члена (болезнь Пейроне) [15].

Одним из самых опасных для жизни пациента осложнением КС является карциноидный криз. Клиническая картина криза характеризуется резкими колебаниями АД с преобладанием гипотензии, нарушением сердечного ритма, тахикардией, стридорозным дыханием, приливами и дисфункцией ЦНС (спутанность сознания, в тяжелых случаях кома). Карциноидные кризы могут возникать спонтанно или провоцироваться анестезией, диагностическими манипуляциями, приемом лекарственных средств, в т.ч. и химиопрепаратами, вызывающими лизис опухоли и выделение в кровоток биологически активных веществ [2, 11].

Часто больные с гормонально-активными опухолями до постановки диагноза наблюдаются у невропатолога либо психиатра, т.к. на первый план клинической картины выступают симптомы расстройств психики и деятельности центральной нервной системы. Пациенты могут страдать неустойчивым настроением, нарушением сна, навязчивыми состояниями, страхами, депрессией. Такие больные часто склонны к плаксивости, раздражительности, повышенной мнительности, зацикленности на симптомах болезни. При детальном сборе анамнеза можно выяснить, что начало заболевания многие связывают с перенесенным стрессом, который для них явился своеобразным «пусковым механизмом» прогрессивного развития патологической симптоматики, хотя отдельные нарушения поведенческих реакций существовали на протяжении ряда лет и воспринимались как особенности характера.

Лечение пациентов с НЭО зависит от многих факторов и предполагает комплексный подход. Для устранения гиперпродукции гормонов и истощающих симптомов заболевания выполняются циторедуктивные операции по удалению первичного очага с резекцией печени и резектабельных внепеченочных очагов. Допускается неполное удаление очагов с целью уменьшения опухолевой массы и облегчения гормональных симптомов [16]. С той же целью применяются радиочастотная аблация и химиоэмболизация [17]. Однако у большинства пациентов на момент установления диагноза имеются проявления метастатической болезни, осложненной симптомокомплексом КС и других синдромов, которые представляют реальную угрозу для жизни больного. Оказание хирургического пособия таким пациентам затруднено, и предпочтение отдается биологической терапии аналогами СС.

Предпосылкой для использования аналогов СС в лечении НЭО стало описание ингибирующего влияния СС на функцию нейроэндокринных и эпителиальных клеток. Нативный СС представляет собой циклический полипептид, способный подавлять продукцию глюкагона, гастрина, серотонина, инсулина, секретина, холецистокинина и ВИП [18, 19]. Биологический эффект СС реализуется через специфические рецепторы, имеющие пять подтипов (SSTR1–SSTR5), которые экспрессируются в различных органах и тканях, а также в большинстве НЭО [20]. Было доказано, что аналоги СС подавляют выделение большинства пептидов в кишечнике, ПЖ и гипофизе, оказывают влияние на фактор роста опухолей, а при использовании в определенных дозах могут вызывать апоптоз.

Аналоги СС уже более четверти века применяются в качестве препаратов первой линии антисекреторной терапии для контроля истощающих симптомов НЭО. Благодаря их широкому применению в клинической практике удалось существенно повлиять на течение болезни и выйти на плато хорошего качества жизни больных. Клиницисты получили возможность купировать либо контролировать проявления КС, что существенно снизило риск нежелательных явлений и привело практически к отсутствию такого тяжелого осложнения, как карциноидный криз.

Клинические эффекты аналогов СС: значительное снижение выделения с мочой продукта распада серотонина – 5-ГИУК, полное исчезновение приливов – у 60% пациентов, уменьшение частоты приливов или их тяжести – у 80%, купирование диареи – у 30%, снижение частоты эпизодов диареи – у 70%.

Сохранение хорошего качества жизни отмечают около 90% пациентов.

Длительное и систематическое применение аналогов СС обеспечивает пациентам с метастатическими формами болезни значимое увеличение продолжительности жизни больных. Так, по данным американского ракового регистра, медиана выживаемости больных НЭО ранее составляла 18 месяцев, а внедрение в практику аналогов СС привело к увеличению медианы их выживаемости до 39 месяцев [21–23].

Можно с уверенностью сказать, что аналоги СС открыли эру таргетной противоопухолевой терапии в лечении НЭО. Их антипролиферативная активность была доказана в мультицентровых рандомизированных исследованиях РROMID и CLARINET, которые продемонстрировали достоверное увеличение времени до прогрессирования у больных высокодифференцированными НЭО, получавших терапию аналогами СС [24, 25].

Исследованию РROMID, в котором была доказана антипролиферативная активность пролонгированной формы октреотида, было посвящено достаточно публикаций, и такие препараты, как Сандостатин-Лар, Октреотид-Депо за последние несколько лет получили широкое применение как антисекреторные и противоопухолевые агенты для лечения высокодифференцированных НЭО различных локализаций.

В 2013 г. были опубликованы первые результаты двойного слепого мультицентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы CLARINET.

В исследование были включены 204 пациента со спорадическими высокодифференцированными нефункционирующими НЭО (G1, G2) ЖКТ и ПЖ (гастроэнтеропанкреатические НЭО или GEP-NETs). Пролиферативная активность всех НЭО (Кi-67) не превышала 10%. Группа НЭО G1составила 70%, НЭО G2 – 30% [26].

Исследовались нерезектабельные местнораспространенные метастатические новообразования и метастазы НЭО без выявленного первичного очага из поджелудочной железы – 42%, опухоли, происходящие из средней кишики – 33%, опухоли, происходящие из задней кишки – 11%, опухоли из невыявленного первичного очага – 15%

У 30% пациентов объем метастатического поражения печени превышал 25%. Как минимум 6 месяцев до начала исследования пациенты не должны были получать аналоги СС, интерферон-α или химиотерапию.

Целью исследования была оценка показателя выживаемости без прогрессирования (ВБП): время до прогрессирования заболевания или смерти, возникших в течение 96 недель после первой инъекции (согласно RECIST версии 1.0). Также планировался анализ ВБП в зависимости от источника опухоли, стадии и объема опухолевого поражения. Вторичная точка исследования включала пациентов без прогрессирования заболевания на 48-й и 96-й неделях. Оценивались время до прогрессирования заболевания, общая выживаемость, качество жизни, уровень хромогранина А, фармакокинетические показатели, переносимость.

Все пациенты были рандомизированы и получали препарат ланреотид (Соматулин®) Аутожель® 120 мг (n=101) или плацебо (n=103) – глубокие подкожные инъекции каждые 28 дней (максимум 24 инъекции).

Было доказано, что ланреотид Аутожель® 120 мг значительно увеличивает медиану ВБП у пациентов с нефункционирующими НЭО ЖКТ (происходящими из средней и задней эмбриональной кишки и ПЖ; рис. 1). При этом соотношение риска прогрессирования заболевания или смерти при сравнении с плацебо составило 0,47 (р<0,001).

Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти было продемонстрировано через 24 месяца лечения ланреотидом Аутожель® (52 против 25%; p<0,001), при этом достоверная разница по сравнению с плацебо наблюдалась уже на 12-м месяце исследования (66 против 49%; p<0,05; рис. 2).

Также было показано положительное влияние ланреотида Аутожель® на медиану ВБП независимо от источника опухоли, стадии опухолевого процесса и опухолевой нагрузки печени.

Результаты исследования CLARINET обеспечили доказательства в поддержку применения ланреотида® Аутожель® 120 мг для контроля гастроэнтеропанкреатических НЭО и поставили вопрос о целесообразности наблюдения при ведении пациентов с высокодифференцированными распространенными НЭО.

Для оценки долгосрочной безопасности терапии ланреотидом® Аутожель® 120 мг было предпринято открытое международное продленное исследование III фазы OLE. В продленную фазу вошли пациенты из базового исследования CLARINET. Запланировано лечение препаратом ланреотид® Аутожель® 120 мг до выхода из исследования или прекращения такового. Ожидаемая максимальная длительность исследования – 8 лет. Вторичной целью продленного исследования является оценка долгосрочной эффективности препарата.

По результатам первого запланированного анализа применение препарата ланреотид® Аутожель® 120 мг обеспечило долгосрочные преимущества в рамках ВБП. Медиана времени до прогрессирования была достигнута на 32,8-м месяце без каких-либо рисков в отношении безопасности (рис. 3). Следует напомнить, что в основном исследовании CLARINET в течение 24 месяцев терапии ланреотидом® Аутожель® 120 мг медиана ВБП не была достигнута по сравнению с плацебо (18 месяцев в группе плацебо). Таким образом, в исследовании OLE пациенты, оставшиеся живыми в основном исследовании и не имевшие признаков прогрессирования заболевания в течение 96 недель, включенные в продленное исследование и получавшие терапию только ланреотидом® Аутожель® 120 мг независимо от терапии в исследовании CLARINET, продемонстрировали достижение медианы ВБП на 32,8-м месяце.

Исследование CLARINET и продленное исследование OLE не выявили нарушений качества жизни в группе активной терапии препаратом ланреотид® Аутожель® 120 мг. В профиле безопасности было показано отсутствие летальности, связанной с терапией, и крайне малое число отказа от лечения по причине нежелательных явлений. Это доказывает положительное соотношение профиля польза/риск для ланреотида® Аутожель® 120 мг и подтверждает целесообразность применения данного препарата для ранней терапии в алгоритме лечения пациентов с гастроэнтеропанкреатическим НЭО [25].

В настоящее время пролонгированные аналоги СС являются стандартом для лечения высокодифференцированных НЭО независимо от гормональной активности опухоли [24, 25, 27].

Следует отметить, что ланреотид® (Соматулин®) Аутожель® имеет удобную лекарственную форму для глубоких подкожных введений в виде стабильного препарата, готового к использованию и находится в предварительно заполненном шприце-ручке, что облегчает выполнение инъекций медицинским персоналом. Кроме того, всегда имеется возможность безопасного выполнения введения Соматулина® Аутожель® самими пациентами или с помощью родственников, что в значительной мере положительно влияет на качество жизни больных и сокращает число визитов к врачу [28, 29].

Лечение НЭО – это многолетний, поэтапный процесс, направленный на сохранение хорошего качества жизни и продление жизни пациентов, подавляющее большинство которых являются людьми трудоспособного возраста. От осведомленности, коллегиальности и преемственности в действиях врачей различных специальностей во многом зависит своевременная диагностика НЭО, результаты их лечения и в конечном счете – продолжительность жизни больных.


Literature


  1. Vinik A.I., Woltering E.A., Warner R.R., Caplin M., O’Dorisio T.M., Wiseman G.A., Coppola D., Go V.L. North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS). NANETS consensus guidelines for the diagnosis of neuroendocrine tumor. Pancreas. 2010;39:713–34.
  2. Caplin M.E., Buscombe J.R., Hilson A.J., Jones A.L., Watkinson A.F., Burroughs A.K. Carcinoid tumour. Lancet. 1998;352:799–805.
  3. Kaltsas G.A., Besser G.M., Grossman A.B. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumours. Endocrinol. Rev. 2004;25:458-511.
  4. Jensen R.T. Gastrointestinal endocrine tumours. Gastrinoma. Baillieres Clin. Gastroenterol. 1996;10:603–43.
  5. Симоненко В.Б., Дулин П.А., Маканин М.А. Нейроэндокринные опухоли. М., 2010. С. 111, 121, 138–39.
  6. Soga J., Yakuwa Y. Vipoma/diarrheogenic. J. Exp. Clin. Cancer Res. 1998;17:389–400.
  7. Chastain M.A. The glucagonoma syndrome: a review of its features and discussion of new perspectives. Am. J. Med. Sci. 2001;321:306–20.
  8. Soga J., Yakuwa Y. Somatostatinoma/inhibitory syndrome: a statistical evaluation of 241 reported cases. Syndrome: a statistical evaluation of 173 reported cases (as compared to other pancreatic endocrinomas). J. Exp. Clin. Cancer Res. 1999;18:13–22.
  9. Lesurtel M., Soll C., Graf R., Clavien P.A. Role of serotonin in the gepato-gastrointestinal tract: an old molecule for new perspectives. Cell. Moll. Life Sci. 2008;65:940–52.
  10. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. М., 2008. С. 79.
  11. Kulke M.H., Mayer R.J. Carcinoid tumours. N. Engl. J. Med. 1999;340:858–68.
  12. Woodart P.K., Feldman J.M., Paine S.S., Baker M.E. Midgaut carcinoid tumors: CT findings and biochemical profiles. J. Comput. Assist. Tomogr. 1995;19:400–05.
  13. Modlin I.M., Lye K.D., Kidd M.A. 5-decade analysis of 13715 carcinoid tumors. Cancer. 2003;97:934–59.
  14. Pellikka P.A., Tajik A.J., Khandheria B.K., Seward J.B., Callahan J.A., Pitot H.C., Kvols L.K. Carcinoid heart desease: clinical and echocardiografic spectrum in 74 patients. Circulation. 1993;87:1188–96.
  15. Oberg K. Neuroendocrine gastrointestinal tumours-a condenced overview of diagnosis and treatment. Ann. Oncol. 1999;10(suppl 2):S3–S8.
  16. McEnlee G.P., Nagomey D.M., Kvols L.K., Moertel C.G., Grant C.S. Cytoreductive hepatic surgery for neuroendocrine tumors. Surgery. 1990;108(6):1091–96.
  17. Vogl T.J., Naguib N.N., Zangos S., Eichler K., Hedayati A., Nour-Eldin NE. Liver metastases of neu­roendocrine carcinomas: interventional treatment via transarterial embolization, chemoembolization and thermal ablation. Eur. J. Radiol. 2009;72(3):517–28.
  18. Reichlin S. Secretion of somatostatin and its physiologic function. J. Lab. Clin. Med. 1987;109:320–26.
  19. Longnecker S.M. Somatostatin and octreotide: literature review and description of therapeutic activity in pancreatic neoplasia. Drug Intelligence Clin. Pharm. 1988;22:99–106.
  20. Reubi J., Wasser B., Schaer J., et al. Somatostatin receptor sst1-sst5 expression in normal and neoplastic human tissues using receptor autoradiography with subtype-selective ligands. Eur. J. Nucl. Med. 2001;28:836–46.
  21. Oberg К.Е.The management of neuroendocrine tumours: current and future medical therapy options. Clin. Oncol. 2012;24(4):282–93.
  22. Yao J.C., Hassan M., Phan A., Dagohoy C., Leary C., Mares J.E., Abdalla E.K., Fleming J.B., Vauthey J.N., Rashid A., Evans D.B. One hundred years after «carcinoid»: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J. Clin. Oncol. 2008;26:3063–72.
  23. Grozinsky-Glasberg S., Shimon I., Korbonits M., Grossman A.B. Somatostatin analogues in the control of neuroendocrine tumours: efficacy and mechanisms. Endocr. Relat. Cancer. 2008;15(3):701–20.
  24. Rinke A., Miller H.H., Schade-Brittinger C., Klose K.J., Barth P., Wied M., Mayer C., Aminossadati B., Pape U.F., Blaker M., Harder J., Arnold C., Gress T., Arnold R.; PROMID Study Group. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROM ID Study Group. J. Clin. Oncol. 2009;27(28):4656–63.
  25. Caplin M.A., Ruszniewski P.B., PaveI M.C., Cwikla J.D., Phan A.E., Raderer M.F. l. Progression-Free Survival (PFS) and Tumor Growth with Lanreotide Autogel (LAN) in Patients (Pts) with Enteropancreatic NETs: Result CLARINET, a Randomized, Double-Blind, Placebo (Pbo)-Controlled. In: Abstractsbook ENETS. 2014:149.
  26. Caplin M., Pavel M., Cwikla J.B., Phan A.T., Raderer M., Sedlackova E., Cadiot G., Wolin E.M., Capdevila J., Wall L., Rindi G., Langley A., Martinez S., Blumberg J., Ruszniewski P.; CLARINET Investigators. Lanreotide in Metastatic Enteropancreatic Neuroendocrine Tumors. N. Engl. J. Med. 2014;371(3):224–33.
  27. Rinke A., Muller H.H., Schade-Brittinger C., Klose K.J., Barth P., Wied M., Mayer C., Aminossadati B., Pape U.F., Blaker M., Harder J., Arnold C., Gress T., Arnold R.; PROMID Study Group. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J. Clin. Oncol. 2009;27:4656–63.
  28. Bevan J.S., Newell-Price J., Wass J.A., Atkin S.L., Bouloux P.M., Chapman J., et al. Home administration of lanreotide Autogel by patients with acromegaly, or their partners, is safe and effective. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2008; 68(3):343–49.
  29. Johanson V, Wilson В., Abrahamsson A., Jianu C., Calissendorff’J., Wall N., Gronbæk H., Florholmen J., Ohberg A., Granberg D. Randomized crossover study in patients with neu­roendocrine tumors to assess patient preference for lanreotide Autogel given by either self/partner or a health care professional. Patient Prefer. Adherence. 2012;6:703–10.


About the Autors


A.A. Markovich – PhD in Medical Sciences, Senior Researcher at the Scientific Advisory Department of the FSBI "RORC n.a. N.N. Blokhin" of RMPH, Moscow; tel. 8 (499) 324-43-58, e-mail: a-markovich@yandeх.ru
M.B. Antsiferov – Doctor of Medical Sciences, Prof., Honored Doctor of the Russian Federation, Chief Endocrinologist of the Moscow, Chief Physician of the SBHCI "Endocrinological Dispensary" of Moscow Healthcare Department


Similar Articles


Бионика Медиа