ACUTE RHINOSINUSITIS: RATIONALE FOR THE ANTIBACTERIAL TREATMENT WIYH CEFIXIME


O.A. Egorova

The article presents information on the prevalence and etiology of acute rhinosinusitis. The principles of rational choice of antibacterial drugs for the treatment of rhinosinusitis taking into account the sensitivity of the main causative agents are discussed. Particular attention is paid to the potentials for the use of cephalosporins, particulary cefixime (Pancef ®), III generation oral cephalosporin, which combines a wide spectrum of antimicrobial activity and good pharmacokinetic properties, the favorable tolerability profile and usability (once a day). To date, accumulated experience of treatment with Pancef® allows to recommend this drug for widespread use in otorhinolaryngology.

Понятие острого риносинусита, классификация, патогенез

Риносинусит (код Международной классификации болезней 10-го пересмотра – J 01) – одна из самых распространенных инфекций дыхательных путей, с одинаковой частотой встречается как в поликлинике, так и в стационаре [1]. В настоящее время считается, что любое воспаление слизистой оболочки носа (ринит) сочетается с воспалением слизистой оболочки околоносовых пазух (синуситом), поэтому все большее распространение получает термин «риносинусит». В соответствии с традиционной классификацией риносинуситов (РС), принятой в РФ и США, в целях оптимизации лечебной тактики выделяют острый РС (длительность < 4 недель): острый вирусный РС и острый бактериальный РС; подострый РС (длительность симптомов от 4 до 12 недель); хронический РС (длительность симптомов > 12 недель); острый рецидивирующий РС (более 4 эпизодов за год). Современные Европейские рекомендации EPOS (European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps) 2012 г. выделяют острый РС, который подразделяется на острый вирусный и острый бактериальный; хронический РС с полипозом или без полипоза околоносовых пазух (продолжительностью симптомов более 12 недель) [2].

Острый риносинусит (ОРС) – острое воспаление слизистой оболочки носа и как минимум одной из околоносовых пазух (ОНП). ОРС обычно вызывается вирусами, иногда осложняется присоединением бактериальной инфекции. Такое состояние называется «острый бактериальный риносинусит» (ОБРС). Согласно рекомендациям EPOS (2012), ОРС у взрослых пациентов определяется как острое воспаление слизистой оболочки полости носа и ОНП (появившееся внезапно и продолжающееся не более 12 недель), характеризующееся наличием двух или более симптомов, из них обязательным симптомом является заложенность носа или наличие выделений из носа или по задней стенке глотки, а дополнительными признаками – боль или давление в области лица и гипо- или аносмия [3]. В Руководстве по ведению взрослых и детей с ОБРС Американского общества по инфекционным болезням IDSA (Infectious Diseases Society of America) предложены сходные, но более детализированные клинические критерии постановки диагноза риносинусита (табл. 1) [2]. Диагноз считается правомочным при наличии не менее двух «основных» или одного «основного» и не менее двух «дополнительных» симптомов [2].

На основании представленных критериев постановки диагноза становится очевидным, что понятие «острый риносинусит» охватывает широкий спектр различных нозологических состояний – от банальной острой респираторной вирусной (ОРВИ) до тяжелой бактериальной инфекции. При ОРВИ почти в 90 % случаев поражаются ОНП [4]. Это подтверждается данными рентгенологических исследований, при которых выявляется отек слизистой оболочки и застой секрета. Под воздействием вируса на мерцательный эпителий полости носа и ОНП эпителиальные клетки теряют реснички, эпителий становится рыхлым, развивается отек слизистой оболочки. Следствием этого становятся нарушение аэрации синусов, инактивация мукоцилиарного клиренса и скопление серозного экссудата в просвете синусов. Снижение скорости мукоцилиарного транспорта позволяет продлевать время контакта патогенных бактерий с клетками и способствует бактериальному инфицированию ОНП [5]. Таков механизм развития синусита.

Распространенность ОРС

Распространенность ОРС, несомненно, весьма велика. Считается, что каждый взрослый человек ежегодно переносит от 2 до 5 эпизодов ОРВИ, из которых 0,5–2,0 % осложняются ОБРС [5]. В США ежегодно регистрируется до 32 млн случаев РС, что соответствует поражению данной патологией 16 % взрослого населения страны [6]. Риносинуситы в значительной степени ухудшают качество жизни пациентов; например, только в США ежегодные прямые затраты составляют 5,8 млрд долл., при этом 30,6 % экономических издержек связаны с лечением риносинусита у детей в возрасте до 12 лет. Ежегодно число пациентов с воспалением ОНП увеличивается в среднем на 1,5–2,0 %. ОРС составляет от 9 до 20 % всех ЛОР-заболеваний детского возраста. Следует помнить, что ОРС может иметь серьезные осложнения, особенно в группе часто и длительно болеющих детей. В 10–22 % случаев синуситы могут приводить к орбитальным и в 1,4–2,1 % к внутричерепным осложнениям [7]. Большое опасение вызывают орбитальные осложнения ОРС, наиболее частые у детей, и составляют порядка 90 % всех осложнений.

Роль антибактериальной терапии при ОРС

Несмотря на обусловленность подавляющего большинства случаев ОРС вирусной инфекцией, антибактериальные препараты (АБП) назначаются почти в 80 % случаев при обращении пациента к врачу, что составляет более 20 % всех назначений антимикробных препаратов и делает ОРС пятой по частоте причиной назначения антибиотиков в амбулаторной практике [8]. В рекомендациях IDSA (2012) особо подчеркивается, что частота назначения АБП при ОРС представляется явно избыточной, с учетом того что, по данным плацебо-контролируемых исследований, около 70 % случаев ОРС заканчиваются выздоровлением без применения антибиотиков [9]. Поэтому одной из основных задач при ведении пациентов с ОРС считается выделение групп пациентов, которым показаны АБП.

Пациентам с ОБРС показана антибактериальная терапия (АБТ). Таким образом, основное место в дифференциальной диагностике вирусного и бактериального РС отводится анализу клинической картины заболевания.

На основании классической работы J.M. Gwaltney и соавт. [10], в которой было изучено естественное течение риновирусной инфекции, в качестве суррогатных критериев для постановки диагноза ОБРС были предложены:

  1. Сохранение симптомов заболевания более 7–10 дней.
  2. Появление «второй волны» симптомов после 5-го дня заболевания [2, 7].

К несомненному достоинству руководства IDSA (2012) относится включение третьего критерия для диагностики ОБРС и назначения АБТ с начала заболевания при выраженности симптомов (лихорадки ≥ 39 °C и гнойных выделений из носа), сохраняющихся в течение 3–4 дней от начала заболевания [2].

Основаниями выбора АБП для эмпирической терапии ОБРС должны служить прежде всего:

  • высокая активность антибиотика in vitro в отношении основных возбудителей ОБРС и отсутствие клинически значимой антибиотикорезистентности;
  • подтвержденная эффективность и безопасность в рандомизированных клинических исследованиях.

В РФ ведущими препаратами амбулаторного лечения ОБРС у взрослых и детей на сегодняшний день остаются аминопенициллины, однако не следует также забывать и о цефалоспоринах, которые мало чем отличаются, а по некоторым параметрам превосходят пенициллины.

Выбор цефалоспоринов для терапии ОРС

Цефалоспорины наравне с пенициллинами занимают ведущее место в практике врача-оториноларинголога. Цефалоспориновые антибиотики применяются в клинической практике с начала 1960-х гг., и за эти годы синтезировано более 50 препаратов этой группы. В настоящее время цефалоспорины могут выступать на первый план при лечении ОБРС как в стационаре, так и в амбулаторной практике; в большинстве случаев им отдается предпочтение в схемах начальной эмпирической терапии взрослых и детей. Сравнительная природная антимикробная активность цефалоспоринов в отношении основных патогенов ОБРС представлена в табл. 2 [11].

Успех терапии цефалоспоринами объясняется наличием широкого спектра их антимикробной активности, бактерицидным механизмом действия, лучшей защищенностью препаратов от β-лактамаз по сравнению с некоторыми другими группами антибактериальных средств; хорошей переносимостью, простотой и удобством дозирования.

В последние годы внимание врачей привлечено к полусинтетическому пероральному цефалоспориновому антибиотику III поколения цефиксиму. Цефиксим – первый пероральный цефалоспорин III поколения, применяемый в медицине с 1987 г. Цефиксим (Панцеф®, АЛКАЛОИД АО, Республика Македония) является высокоэффективным и безопасным препаратом при применении у детей с 6 месяцев, характеризуется удобным приемом дозирования – 1 раз в сутки. Цефиксим предназначен для перорального применения, характеризуется среднепролонгированной фармакокинетикой. Действует бактерицидно. Механизм действия обусловлен угнетением синтеза клеточной мембраны возбудителя. Он характеризуется широким спектром действия и высокой активностью в отношении Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, в т. ч. β-лактамазообразующих, при этом к цефиксиму чувствительны и штаммы H. influenzae, устойчивые к аминопенициллинам и цефалоспоринам I поколения. Препарат обладает также активностью в отношении широкого круга микроорганизмов, представляющих семейство Enterobacteriaceae. In vitro цефиксим активен в отношении грамположительных бактерий: Streptococcus agalactiae; грамотрицательных бактерий: Haemophilus parainfluenzae, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pasteurella multocida, Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter amalonaticus, Citrobacter diversus, Serratia marcescens. In vitro и в условиях клинической практики цефиксим активен в отношении грамположительных бактерий: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; грамотрицательных бактерий: H. influenzae, M. (Branhamella) catarrhalis, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae.

Панцеф® устойчив к действию β-лактамаз, продуцируемых большинством грамположительных и грамотрицательных бактерий. Антибиотик имеет замещающую гидроксиимино-аминотиазоловую боковую цепь в 7-й позиции. По сравнению с представителями I–II поколений цефалоспоринов это обеспечивает высокую стабильность к β-лактамазам широкого спектра действия – хромосомным (BRO-1 и BRO-2, продуцируемым M. catarrhalis) и плазмидным (TEM-1 и ROB-1, H. influenzae). Введенная метоксииминогруппа определяет дополнительную устойчивость к β-лактамазам грамотрицательных бактерий. Винильная группа в 3-й позиции обеспечивает улучшенную абсорбцию, но резко снижает антистафилококковую активность цефалоспорина. Именно благодаря введению винильной группы цефиксим не имеет кислого вкуса и характеризуется хорошей интестинальной переносимостью [12].

При приеме внутрь биодоступность препарата Панцеф® составляет 40–50 % независимо от приема пищи, максимальная концентрация достигается через 4 часа (табл. 3).

При приеме цефиксима вместе с пищей максимальная концентрация в сыворотке достигается быстрее на 0,8 часа. Связывание с белками плазмы, главным образом с альбуминами, составляет 65 %. Около 50 % дозы выводится с мочой в неизменном виде в течение 24 часов, около 10 % дозы выводятся с желчью. Период полувыведения зависит от дозы и составляет 3–4 часа. У пациентов с нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина 20–40 мл/мин) период полувыведения увеличивается до 6,4 часа, при клиренсе креатинина 5–10 мл/мин – до 11,5. С фармакодинамической точки зрения эффективность цефиксима определяется временем, в течение которого концентрация несвязанного препарата в 4–5 раз превышает значение минимальной подавляющей концентрации (МПК) в очаге инфекции (ft > МПК). Для оптимального бактерицидного эффекта β-лактамного антибиотика необходимо, чтобы этот показатель перекрывал интервал между введениями не менее чем на 50–60 %.

С этой точки зрения цефиксим даже при однократном суточном приеме обеспечивает требуемые показатели в отношении основных респираторных возбудителей: H. influenzae (МПК для чувствительных штаммов ≤ 1 мкг/мл) [13], чувствительного к пенициллину S. pneumoniae (PSSP) (МПК ≤ 1 мкг/мл) и M. сatarrhalis.

Панцеф® характеризуется хорошей переносимостью. Побочные эффекты встречаются относительно редко в виде диареи, тошноты, кожной сыпи. Клинически значимых лекарственных взаимодействий препарата Панцеф® с другими лекарственными средствами не определяется.

У взрослых и детей старше 12 лет с массой тела более 50 кг суточная доза составляет 400 мг 1 раз в сутки или по 200 мг 2 раза в сутки. Детям в возрасте от 6 месяцев до 12 лет препарат назначают в виде суспензии в дозе 8 мг/кг массы тела 1 раз в сутки или по 4 мг/кг каждые 12 часов. Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом, однако применение АБП более 10 дней пациентам с неосложненным ОБРС не рекомендуется.

Пациентов с тяжелыми формами ОРС обычно госпитализируют и проводят ступенчатую терапию: вначале внутривенное введение (в течение 3–4 дней) амоксициллина/клавуланата или цефалоспоринов II–IV поколений, а затем пероральный прием того же или сходного по спектру активности препарата, например цефиксима. Длительность АБТ обычно составляет 7–10 дней [4].

Доказательства эффективности цефиксима при ОРС

Цефиксим высокоэффективен в отношении основных возбудителей ОБРС. По данным многочисленных исследований, ОБРС вызывают т. н. респираторные патогены – S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis, выявляемые у взрослых пациентов в 20–43 %, 22–35 и 2–10 % случаев, соответственно (табл. 4) [2, 12].

Наиболее значим из этих микроорганизмов, несомненно, пневмококк S. pneumoniae, т. к. частота спонтанной эрадикации данного патогена при ОБРС составляет всего 30 %, в то время как для H. influenzae и M. catarrhalis – 60 и 80 % соответственно, а для других возможных возбудителей (анаэробов, стрептококков, включая S. pyogenes и Staphylococcus aureus) вероятность спонтанной эрадикации составляет 50/50 [14].

Имеющиеся на сегодняшний день данные по антибиотикорезистентности перечисленных возбудителей существенно разнятся не только в различных странах мира, но даже в отдельных областях внутри страны [14–17]. В частности, по данным зарубежных исследований, в США отмечается высокая частота резистентности респираторных возбудителей к пенициллинам и макролидам [14, 15, 18]. Крайне высокие цифры резистентности отмечены в странах Юго-Восточной Азии (Китай, Корея, Тайвань). В частности, в многоцентровом исследовании P.R. Hsueh и соавт. [19] показали, что частота выделения пневмококков, не чувствительных к пенициллину, достигала 60 %; распространенность изолятов S. pneumoniae, резистентных к макролидам, составляла 91 %; а штаммов H. influenzae, вырабатывающих β-лактамазы и устойчивых к ампициллину, – 70 %.

В Европе отмечаются значительные географические различия в частоте резистентности респираторных патогенов к пенициллинам и макролидам: более благополучная картина наблюдается в скандинавских странах, в то время как в Испании, Греции и Франции частота выделения пневмококков, устойчивых к пенициллину и макролидам, составляет 25 % и более [20]. Сходная ситуация отмечается и с резистентностью штаммов H. influenzae [21]. Именно эти различия в распространенности антибиотико-резистентных штаммов объясняют отсутствие консенсуса между Европейскими и Американскими рекомендациями по терапии РС.

В РФ ситуацию с антибиотикорезистентностью респираторных возбудителей можно рассматривать как относительно благополучную [16, 17]. Частота выделения пневмококков, не чувствительных к пенициллину, в России в среднем составляет 11,2 %, причем основную массу (9,1 %) – штаммы с умеренной резистентностью к пенициллину (с МПК пенициллина 0,125–1,000 мг/л) [16]. Частота выделения пневмококков, не чувствительных к макролидам, в РФ также составляет около 10 % [16, 17]. В нашей странеотмечается, кроме того, высокая резистентность S. pneumoniae к тетрациклинам и ко-тримоксазолу. У штаммов гемофильной палочки, выделенных в РФ, частота продукции β-лактамаз, по данным различных исследований, варьируется от 5 до 9 % [17]. Среди изолятов H. influenzae также распространены штаммы, резистентные к ко-тримоксазолу. Активность цефиксима в отношении пневмококка достаточно высока. Цефиксим по уровню антипневмококковой активности превосходит цефтибутен. Цефиксим эффективно подавляет жизнедеятельность исключительно чувствительных к пенициллину штаммов [22]. Активность цефиксима в отношении пневмококка представлена на рисунке: только 6,8 % штаммов в 2006–2009 гг. были нечувствительными, при этом его МПК90, составившая 1 мг/л, находилась в диапазоне чувствительности [17].

При лечении больных ОБРС, вызванным H. influenzae, следует иметь в виду, что спонтанная эрадикация патогена (при применении плацебо) достигает 50 %. На этом фоне активность амоксициллина (38–63 % эрадикации при приеме в дозах 40–80 мг/кг/сут) не достаточна для подавления возбудителя. Если H. influenzae продуцирует β-лактамазы, эффективность амоксициллина составляет лишь 62 % случаев. Высокая активность цефиксима в отношении H. influenzae установлена довольно давно [23]. C течением времени антигемофильная активность цефиксима в отличие от ряда других β-лактамов не уменьшилась, что связывают с эффективным преодолением распространенных механизмов устойчивости и высокой степенью сродства к пенициллинсвязывающим белкам.

О высоком потенциале цефиксима свидетельствуют многие исследования, утверждающие, что в 2002–2004 гг. по антигемофильной активности цефиксим не уступал респираторным фторхинолонам, войдя в группу лидеров. Активность цефиксима в 32 раза превышает таковую цефуроксима и в 128 раз – цефаклора [12].

Цефиксим является эффективным АБП для терапии ОБРС, вызванного редкими возбудителями, такими как стрептококки группы А и С, зеленящие стрептококки, пептострептококки, другие моракселлы и Eikenella corrodens. Около 90–98 % клинических штаммов M. catarrhalis синтезируют β-лактамазы, преимущественно хромосомные BRO-1, BRO–2. Цефиксим эффективно противостоит гидролизу, сохраняя неизменно высокую активность в отношении возбудителя [12].

Данные клинических исследований цефиксима

Результаты российских и зарубежных исследований подтверждают высокую эффективность цефиксима при лечении ОБРС как у взрослых, так и у детей [24–27]. Проведенное в Индии открытое многоцентровое исследование оценки эффективности, переносимости и безопасности цефиксима для 209 взрослых пациентов с диагнозом ОБРС или обострения хронического синусита, продемонстрировало в 90 % случаев хорошую эффективность препарата. Около 89,5 % пациентов сообщили об очень хорошей его переносимости. Клиническое выздоровление было достигнуто в 99,9 % случаев. Таким образом, данное исследование подтверждает отличную эффективность цефиксима в лечении пациентов с синуситом. Эти результаты сопоставимы с таковыми лечения цефиксимом в дозе 400 мг перорально в 2 приема [24].

Аналогичная работа по эффективности и безопасности цефиксима была показана в США в многоцентровых клинических исследованиях с участием 118 взрослых пациентов с ОРС или обострением хронического синусита. Пациенты получали цефиксим в суточной дозе 400 мг однократно в течение 10 дней. Завершили исследование 106 пациентов. Клиническое выздоровление и улучшение были достигнуты 90 % пациентов после проведенного лечения. При повторной оценке состояния здоровья пациентов спустя 2 недели после завершения лечения у 91 % наблюдалось длительное клиническое выздоровление или улучшение. До приема препарата всем пациентам были выполнены пункции верхнечелюстных пазух: патогены были выделены из 76 (66 %) синусов, наиболее распространенными возбудителями оказались гемофильная палочка, α-гемолитический стрептококк, пневмококк. Данная терапия цефиксимом привела к эрадикации возбудителя в 86 % случаев. Цефиксим был эффективным АБП при лечении ОБРС у взрослых и хорошо переносился ими [25].

В рамках открытого исследования, включившего 73 взрослых пациента с подтвержденным ренгенологически диагнозом ОБРС, которые получали цефиксим 400 мг/сут в течение 10 суток, клиническая и бактериологическая эффективность составила 84 %. Гемофильная палочка, пневмококк и Branhamella (Moraxella) стали основными возбудителями ОБРС, что составило 65 % от всех бактериальных изолятов. Микробиологическая эрадикация составила 84 % после лечения. При последующих контрольных визитах пациентов после завершения АБТ цефиксимом рецидивов ОБР не наблюдалось [26].

По данным исследования, проведенного в Венгрии, эффективность лечения цефиксимом инфекций дыхательных путей при приеме 1 раз в сутки составила 100 % у детей, страдавших ОБРС, 92,6 % у больных острым тонзиллофарингитом, 96,0 % у пациентов с острым гнойным средним отитом, 98 % при обострении хронического бронхита, 100 % при пневмонии [27].

Отечественные авторы продемонстрировали высокую эффективность цефиксима в лечении больных различными формами синуситов, в т. ч. на фоне бронхиальной астмы [28]. Частота положительных результатов терапии цефиксимом превышала таковую при лечении амоксициллином и цефазолином и была сопоставимой с таковой для амоксициллина/клавуланата [29].

Заслуживает внимания исследование, проведенное М.А. Панякиной и соавт. по оценке эффективности и безопасности применения препарата цефиксим (Панцеф®) больными ОБРС. Под наблюдением находились 83 пациента (49 женщин и 34 мужчины) в возрасте от 18 до 56 лет (средний возраст – 34,5 ± 6,2 года) с диагнозом ОБРС, подтвержденным клинико-анамнестическими данными и результатами лабораторно-инструментальных методов исследования. В группе 1 (38 пациентов) схема лечения предусматривала применение амоксициллина/клавуланата перорально в дозировке 875/125 мг 2 раза в сутки, в группе 2 (45 пациентов) назначали цефиксим перорально в дозировке 400 мг 1 раз в сутки. Согласно полученным результатам, в основной группе выраженность симптомов ОБРС достоверно уменьшилась к 3-м суткам терапии, положительная динамика клинических проявлений прогрессировала к 5-м суткам и стабильно сохранялась к 7-му дню лечения. Для пациентов группы сравнения динамика клинических данных была аналогичной, что позволило достичь сравнимой итоговой эффективности лечения в обеих группах (р > 0,05). Вместе с тем цефиксим характеризовался лучшим профилем безопасности за счет меньшего числа побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с амоксициллином/клавуланатом. Высокая приверженность лечению цефиксимом обеспечивается возможностью однократного приема препарата и не влияет на итоговую эффективность лечения [30]. Возможность однократного приема – важное свойство препарата Панцеф®, обеспечивающее высокую приверженность пациентов к лечению, что несомненно обеспечивает его эффективность. Последнее заключение исходит из фармакокинетической/фармакодинамической концепции, к основному требованию которой относится надежное перекрытие тканевой концентрацией препарата МПК для возбудителя в течение определенного времени [31].

Таким образом, важнейшее значение при ОРС имеет немедленно начатое лечение и правильно подобранная терапия с высокой клинической и бактериологической эффективностью. Пероральные цефалоспорины III поколения существенно расширили возможности лечения ОРС в стационаре и амбулаторной практике, позволили разработать более экономичную систему лечения за счет резкого сокращения сроков парентерального введения антибиотиков путем перехода на пероральные формы цефалоспоринов того же ряда. АБП в оториноларингологической практике должны быть высокоэффективными, безопасными и хорошо переноситься пациентами. Рациональное использование антибиотиков предупреждает развитие резистентности, уменьшает продолжительность заболевания и предупреждает развитие осложнений. Высокая бактериальная эффективность, хорошая переносимость, удобство перорального приема позволяют рекомендовать цефиксим, в частности препарат Панцеф®, к использованию в оториноларингологической практике лечения ОРС.


Similar Articles


Бионика Медиа