Диабетическая ретинопатия (ДР) - специфичное позд­нее сосудистое осложнение сахарного диабета (СД), развивающее­ся, как правило, последовательно — начиная от изменений, связанных с повышенной проницаемостью и окклюзией ретинальных сосудов, до появления новообразованных сосудов и соединительной ткани.

Окклюзия и отек — это основные патологические проявления процесса диабетического поражения сетчатки, причем окклюзия поражает в основ­ном периферические отделы сетчат­ки, а отек преобладает в центральной части сетчатки — в макулярной зоне. Соответственно, ведущими причина­ми снижения зрения у пациентов с СД являются пролиферативная диабетиче­ская ретинопатия (ПДР) и макулярный отек [1, 9, 10, 21—23, 29].

В развитии макулярного отека основ­ную роль играет прорыв внутреннего гематоретинального барьера, который вторичен по отношению к анатомиче­ским повреждениям на уровне клеток эндотелия капилляров (нарушению функционирования систем межкле­точных контактов или повреждению эндотелия), вызванным локальной гипоксией сетчатки, осмотическим стрессом, повышенной экспрессией сосудистого эндотелиального факто­ра роста — VEGF (vascular endothelial growth factor) — и провоспалительных цитокинов [20]. Именно внутренний гематоретинальный барьер, регулиру­ющий метаболический обмен между кровью и сетчаткой, поддерживает ее в дегидратированном, а следовательно, прозрачном состоянии. В дальнейшем при длительном существовании маку­лярного отека страдает и наружный гематоретинальный барьер (пигмент­ный эпителий) [24].

Анатомические поражения сопро­вождаются и функциональными про­блемами (нарушением ауторегуляции кровотока): локальное усиление крово­тока в макулярных капиллярах сетчат­ки, обусловленное местной гипоксией, приводит к увеличению перфузионного давления в капиллярах и способству­ет диффузии из них. Часто источником просачивания являются микроаневриз­мы, расположенные рядом с зонами отсутствия перфузии. Гистологически микроаневризмы являются локальным выпячиванием капиллярной стенки с фокальной пролиферацией эндотели­альных клеток и потерей перицитов. Факторы, способствующие форми­рованию микроаневризм, вероятно, включают потерю перицитов, гемодинамические нарушения (повышенное давление в капиллярах) и местную про­дукцию вазопролиферативных фак­торов (VEGF). Скорее всего, именно повреждение составляющих стенки капилляра в сочетании с нарушени­ем ауторегуляции приводит к проры­ву внутреннего гематоретинального барьера и отеку сетчатки. В общем, гемодинамические нарушения в сет­чатке аналогичны гемодинамическим нарушениям в почках на ранних ста­диях СД, таким как повышенный кро­воток и повышенная клубочковая про­ницаемость, вследствие которых появ­ляется альбуминурия [19].

Жидкость, которая проходит через стенку капилляров, в норме должна реабсорбироваться пигментным эпи­телием и соседними капиллярами сетчатки. Когда диффузия превышает потенциальные возможности пигмент­ного эпителия и капилляров к реаб­сорбции жидкостей, возникают кли­нические признаки макулярного отека. Значительное скопление жидкости в межклеточных пространствах сетчатки приводит к формированию кистозного отека. “Твердые” экссудаты возникают в результате диффузии через стенки микроаневризм и расширенные сег­менты капилляров компонентов плаз­мы (например, липопротеидов) и их отложения в толще сетчатки.

Кроме этого макулярный отек может быть связан с резким нарушением капиллярной перфузии или изменени­ями витреомакулярного интерфейса.

Таким образом, в патогенезе диа­бетического макулярного отека имеют место три (часто сопутствующих) пер­вичных поражения.

В настоящее время не существует общепризнанной классификации диа­бетического макулярного отека, в то же время в зависимости от того, какое из перечисленных ниже поражений является преобладающим, выделяют его основные клинические формы:

• гиперпроницаемость капилляров, связанная с изолированным про­рывом внутреннего гематоретинального барьера и нарушением ауто­регуляции (фокальный отек) или в сочетании с нарушением наружного гематоретинального барьера (диф­фузный отек);
• нарушение витреоретинальных взаимоотношений или плотности внутренней пограничной мембраны сетчатки (тракционный отек);
• микроокклюзия капилляров (ише­мический отек).

Диабетическая ретинопатия являет­ся заболеванием, входящим в группу ишемических ретинопатий, которые характеризуются зонами отсутствия капиллярной перфузии и развитием внутриглазных новообразованных сосудов. Окклюзия сосудов является причиной появления неперфузируемых зон сетчатки, которые стимулиру­ют выброс ангиогенных факторов.

Процесс ангиогенеза — это упорядо­ченная последовательность сложных биохимических процессов:

• активация эндотелиальных клеток и изменение их формы;
• перицеллюлярная секреция протеаз и деградация матрикса;
• миграция эндотелиальных клеток;
• пролиферация и инвазия внеклеточ­ного матрикса тяжами продвигаю­щихся вперед эндотелиальных кле­ток;
• дифференцировка тяжей клеток в имеющие просвет сосуды, которые формируют капиллярные петли и аркады в отсутствие базальной мем­браны.

Ангиогенез для запуска процесса требует двух основных факторов, на которые в значительной степени влия­ет окружающая клетку среда:

• изменений в экстрацеллюлярном матриксе, обеспечивающих адгезию и миграцию клетки и оказывающих прямое воздействие на пролиферативный ответ клетки;
• цитокинов (ангиогенных факторов), дающих внутриклеточные сигналы для пролиферации, обеспечиваю­щих активацию и рост.

Наличие факторов роста, способных начинать ангиогенез в сетчатке, пред­полагали еще более 50 лет назад [8, 27]. К настоящему времени получены доказательства того, что важнейшим модулятором ПДР является VEGF. Именно VEGF является основным медиатором для неоваскуляризации сетчатки и повышенной сосудистой проницаемости, характерных для диа­бетического поражения сетчатки. Под воздействием ишемии VEGF про­дуцируется практически всеми клет­ками сетчатки (включая клетки пиг­ментного эпителия, перициты, клетки эндотелия, глиальные клетки, клет­ки Мюллера и ганглиозные клетки), постепенно увеличивая концентрацию до критического уровня к началу пато­логического неоваскулярного ответа. Способность VEGF к диффузии (осо­бенно VEGF165) позволяет ему дей­ствовать в зонах, удаленных от зон ишемии сетчатки, приводя к появ­лению новообразованных сосудов на радужке и в углу передней камеры.

Клинически ПДР характеризуется двумя основными компонентами — сосудистой (неоваскуляризация) и сое­динительнотканной (фиброз) проли­ферацией. Пролиферативные процес­сы при ДР обычно имеют достаточно четкую стадийность:

• новообразованные сосуды растут по задней поверхности стекловидного тела;
• плотная адгезия мигрирующих кпе­реди эндотелиальных и глиальных клеток со стекловидным телом вызы­вает сокращение его коллагенового матрикса таким образом, что оно отслаивается от поверхности сетчат­ки (задняя отслойка стекловидного тела), а это в свою очередь приводит к тракции присоединенных новообра­зованных сосудов и как следствие — к преретинальным и витреальным геморрагиям;
• стенка новообразованного сосуда неполноценна (практически отсут­ствует базальная мембрана), что приводит к рецидивирующим преретинальным и витреальным кро­воизлияниям, происходящим при прогрессировании задней отслойки стекловидного тела и выраженной фиброзной пролиферации по задней гиалоидной мембране над зонами, где витреоретинальные сращения являются наиболее плотными (вдоль сосудистых аркад);
• выраженный макрофагальный ответ вокруг растущих ретинальных ново­образованных сосудов (возможно, вторичный по отношению к крово­излияниям) способствует дальней­шей стимуляции ангиогенного отве­та;
• значительные тангенциальные силы на поверхности сетчатки приводят к выраженным органическим изме­нениям (ретинальным складкам, тракционной отслойке сетчатки, разрывам и регматогенной отслойке сетчатки);
• в дальнейшем, по мере того как ангиогенные факторы диффунди­руют в передние отделы глазного яблока, возможно разрастание ново­образованных сосудов по радужной оболочке и в углу передней камеры, приводящее к развитию неоваскулярной глаукомы.

Следует учитывать, что даже дале­ко зашедший процесс, в подавляю­щем большинстве случаев приводящий (в отсутствие лечения) к слепоте, может протекать бессимптомно — пациенты не догадываются о наличии у них этого грозного осложнения вплоть до сни­жения зрения, которое на этих стадиях часто необратимо. Поэтому диагно­стика ДР должна быть направлена на выявление начальных изменений, что особенно важно, принимая во внима­ние наличие в арсенале современной офтальмологии такого эффективного метода сохранения зрения при пораже­ниях сетчатки диабетического генеза, как лазерная коагуляция сетчатки.

Пациенты, страдающие СД, долж­ны находиться под систематическим наблюдением офтальмолога, кото­рое должно строиться по следующим принципам:

• пациент должен быть осмотрен офтальмологом сразу же (или как можно раньше) после установления диагноза СД;
• если при первичном осмотре не выявлено диабетических изменений глаз, дальнейшие осмотры прово­дятся не реже одного раза в год;
• пациенты с сохраняющимся высо­ким уровнем гликемии (уровень гликированного гемоглобина выше 9 %) и артериальной гипертензией (артериальное давление выше 160/95 мм рт. ст.) должны осматриваться офтальмологом не реже одного раза в 6—8 месяцев даже в отсутствие патологических изменений на глаз­ном дне при первичном осмотре;
• необходимо производить офталь­мологическое обследование всех больных диабетом перед началом интенсификации инсулинотерапии или перевода на инсулинотерапию (в случае быстрого снижения уров­ня сахара крови и развития транзиторной ретинопатии необходимо исключительно строгое наблюдение офтальмолога);
• при неожиданном снижении остро­ты зрения или появлении у больных СД каких-либо жалоб со стороны органа зрения обследование долж­но быть проведено немедленно вне зависимости от сроков очередного визита к офтальмологу;
• офтальмологическое обследование женщин, страдающих СД и поже­лавших иметь ребенка, необходимо проводить до зачатия (в период пла­нирования беременности) и каждые 3 месяца после ее подтверждения.

Идеальным методом выявления (скрининга) ДР является стереоско­пическое фотографирование стандарт­ных полей сетчатки. Такое исследова­ние позволяет получать объективную информацию о состоянии сетчатки. Выполнение процедуры может про­водиться техническим персоналом, а оценка фотографий выполняться позже врачом-офтальмологом, специ­ализирующимся в области ретиналь­ной патологии. Метод стереоскопиче­ского фотографирования стандартных полей сетчатки обладает наибольшей чувствительностью, однако требует дорогостоящего оборудования (рети­нальных камер) [4, 28].

Основным способом диагностики и динамического наблюдения диабети­ческих поражений сетчатки является биомикроскопия сетчатки при помо­щи асферических линз. У больных СД исследование проводится только с широким зрачком. Дополнительными методами обследования являются оптическая когерентная томография и флуоресцентная ангиография.

В приводимом ниже протоколе офтальмологического ведения боль­ных СД базовое обследование орга­на зрения, выполняемое всем паци­ентам, определяется как стандартное офтальмологическое обследование (см. таблицу).

Таблица. Протокол офтальмологического ведения больных СД.

Таблица. Протокол офтальмологического ведения больных СД(продолжение).

Оно в обязательном порядке вклю­чает следующие методики:

• визометрию (без коррекции, с кор­рекцией и диафрагмой 1,5 мм);
• осмотр на щелевой лампе;
• измерение внутриглазного давления;
• расширение зрачка;
• биомикроскопию хрусталика и сте­кловидного тела;
• биомикроскопию сетчатки с помо­щью асферических линз высокой диоптрийности или контактных линз.

В настоящее время для лечения клинически значимых форм диабе­тического поражения сетчатки при­меняются лазерные, хирургические (витрэктомия) методы, а также интравитреальное введение кортикостерои­дов и ингибиторов VEGF. Несмотря на появление новых лечебных методик, лазерная коагуляция сетчатки продол­жает оставаться “золотым” стандартом в профилактике слепоты вследствие поражений глазного дна диабетиче­ского генеза. Лазерное вмешательство является единственным способом воз­действия на макулярный отек и ПДР с подтвержденной в многоцентровых исследованиях многолетней эффек­тивностью (как изолированного лечеб­ного мероприятия), которое позво­ляет значительно уменьшать риск потери зрения. После завершения в начале 1990-х гг. больших многоцен­тровых исследований DRS (Diabetic Retinopathy Study), ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), которые и в настоящее время считают­ся классическими, были сформулиро­ваны основные показания и варианты лазерных вмешательств [13—18].

У лазерной коагуляции сетчатки существуют определенные побоч­ные эффекты, поэтому этот метод выполняется, только когда уже име­ется макулярный отек (фокальная или по типу решетки лазерная коагу­ляция) или новообразованные сосуды или риск их появления крайне высок (панретинальная лазеркоагуляция). Вероятность развития слепоты при появлении макулярного отека или новообразованных сосудов настолько высока, что оправдывает применение лазерного лечения, несмотря на побоч­ные эффекты.

При стандартной методике лазерных вмешательств в макулярной зоне при­меняются в основном коагуляты раз­мером 50—100 мкм, поскольку исполь­зование пятен большего размера уве­личивают риск скотом и прогрессиру­ющей атрофии пигментного эпителия сетчатки. Первоначально необходимо воздействовать на зону отека, наи­более удаленную от центра фовеолы. Постепенно мощность увеличивается до достижения необходимой интен­сивности ожога. После получения тре­буемого эффекта начинается основное вмешательство. Сначала обрабатыва­ются участки поражения, ближе всего расположенные к фовеоле, а затем производится воздействие кнаружи от этой зоны. Зоной первичного воз­действия избирается менее отечная сетчатка, а затем мощность по мере необходимости увеличивается и ожоги наносятся на более отечную ткань.

Существует множество различ­ных модификаций лазеркоагуляции в макулярной зоне, однако основные правила, которые необходимо четко соблюдать при выполнении данного вмешательства, достаточно универ­сальны:

• ожоги должны быть слабыми по интенсивности, почти невидимыми в момент нанесения;
• расстояние между коагулятами долж­но составлять примерно 200 мкм, в случае обширных зон значительно­го отека коагуляты можно наносить плотнее;
• центральная бессосудистая зона должна оставаться свободной (необ­ходимо останавливаться в 100— 200 мкм от краев перифовеолярной анастомотической аркады) [3, 4].

Стандартная панретинальная лазеркоагуляция сетчатки выполняется за три примерно равных по объему сеанса с интервалом в 2—4 недели (1500—2200 коагулятов размером пятна 500 мкм для линзы Goldmann’a или 350 мкм для линзы Mainster’a140° или 160°). Воздействие производят на средней периферии сетчатки, оставляя свобод­ной зону в 1 DP (diametrum papillae — один диаметр диска зрительного нерва 1500 микрон) от носового края диска зрительного нерва, в 3 DP кверху и книзу и в 4 DP к височной сторо­не от анатомического центра макулы (при необходимости коагуляты можно располагать практически вплотную к диску зрительного нерва). При нали­чии ПДР с неоваскуляриза-цией радуж­ки и/или угла передней камеры необ­ходимо обрабатывать периферические отделы сетчатки [3, 4].

При ПДР с высоким риском гемор­рагических осложнений панретиналь­ную лазеркоагуляцию сетчатки начи­нают с нижних квадрантов. Такой порядок выполнения лазеркоагуляции связан с тем, что кровь, излившаяся в стекловидное тело, оседает вслед­ствие законов гравитации в нижних его отделах, делая сетчатку в этих зонах недоступной для лазерного лечения. Верхние же отделы стекловидного тела еще длительное время остаются отно­сительно прозрачными.

Диабетический макулярный отек, резистентный к (порой неоднократ­ным) лазерным воздействиям, пред­ставляет собой существенную пробле­му как для ретинального специалиста, так и непосредственно для пациента. Высокая эффективность интравитреальных инъекций триамцинолона ацетонида при рефрактерном отеке была продемонстрирована в множестве исследований [2, 6]. При этом надо отметить, что выявленный эффект носит кратковременный характер. Наилучшие результаты отмечаются в первые 1—3 месяца после инъекции препарата, а затем наблюдается их заметный регресс. Поэтому возникает необходимость повторных введений триамцинолона ацетонида для поддер­жания достигнутых результатов.

Наиболее крупное рандомизиро­ванное исследование было проведено в рамках проекта DRCR.net (Diabetic Retinopathy Clinical Research Network). Оно было посвящено сравнению эффективности интравитреального введения триамцинолона ацетонида в дозах 1 и 4 мг с лазерной коагуляци­ей в макулярной области. Выраженное преимущество в отношении функцио­нальных и анатомических результатов было отмечено в группе триамцинолона ацетонида в дозе 4 мг лишь в пер­вые четыре месяца. В дальнейшем этот эффект стал уменьшаться, и через два года исследования значения остроты зрения и толщины сетчатки в груп­пе коагуляции сетчатки были лучше, чем в группах с интравитреальным введением. Результаты третьего года наблюдения показали, что отмеченные ранее тенденции в плане остроты зре­ния и толщины сетчатки сохраняются и в дальнейшем. При этом имелся ряд серьезных побочных эффектов, веро­ятность которых увеличивалась с каж­дым повторным введением. У паци­ентов, закончивших третий год иссле­дования, так же как и на предыдущих визитах, внутриглазное давление чаще повышалось при использовании триамцинолона ацетонида (18 % при 1 мг и 33 % при 4 мг), чем после лазерного лечения (4 %). Аналогичная картина наблюдалась при оценке кумулятив­ной вероятности хирургии катаракты, составившей 31, 46 и 83 % для группы лазерной коагуляции сетчатки, интравитреального введения триамцинолона ацетонида 1 и 4 мг соответственно [11].

Тем не менее использование интравитреального введения триамцинолона ацетонида при ведении пациентов с диабетическим макулярным отеком как на фоне непролиферативной рети­нопатии, так и у пациентов с пролиферативными изменениями стало общепринятой практикой для рети­нальных специалистов, занимаю­щихся диабетическими поражениями органа зрения. Триамцинолон, как и все кортикостероиды, уменьшает про­дукцию медиаторов воспаления и в какой-то степени VEGF, вызывает апоптоз лейкоцитов, увеличивает про­дукцию белков плотных межклеточ­ных контактов, что приводит к умень­шению сосудистой проницаемости. Сдерживающими факторами более широкого применения триамцинолона ацетонида являются отсутствие официального разрешения для интравитреального введения, из-за чего во всем мире он вводится off-label (сверх определенных рекомендаций), необхо­димость в повторных введениях и ряд побочных эффектов.

Появление в клинической практи­ке препаратов, ингибирующих VEGF, привело к уменьшению использо­вания интравитреального введе­ния кортикостероидов, поскольку анти-VEGF-терапия обладает значи­тельно меньшим количеством побоч­ных эффектов. Ранибизумаб является в настоящее время единственным из применяемых в офтальмологии антиангиогенных препаратов, име­ющим зарегистрированное пока­зание “диабетический макуляр­ный отек”, и представляет собой антиген-связывающий фрагмент антитела к VEGF, полученный мето­дом генной инженерии (рекомби­нантный препарат). Препарат явля­ется неселективным — он активен в отношении всех изоформ VEGF-A. В проведенных исследованиях пока­зано значительное уменьшение тол­щины сетчатки и повышение остро­ты зрения у пациентов с макуляр­ным отеком и ПДР на фоне терапии ранибизумабом. Так, в исследованиях RESOLVE (Ranibizumab in Diabetic Macular Edema with Center Involvement) и RESTORE (Ranibizumab in Patients with Visual Impairment due to Diabetic Macular Edema) наблюдалось досто­верное улучшение остроты зрения и уменьшение толщины сетчатки на фоне терапии ранибизумабом по срав­нению с контрольной группой [25, 26]. Результаты исследований RESOLVE и RESTORE, проведенных в исследова­тельских центрах европейских стран, подкрепляют данные, полученные в независимом исследовании в рамках проекта DRCR.net. Как через год, так и через два года наблюдения остро­та зрения была выше у пациентов, получивших инъекции ранибизумаба с отсроченной лазеркоагуляцией, по сравнению с пациентами, у которых инъекции ранибизумаба сочетались с немедленным лазерным вмешатель­ством [12]. В настоящее время про­должаются многоцентровые рандоми­зированные исследования, в которых сравнивается эффективность ранибизумаба с лазерной коагуляцией, а также изучается их совместное приме­нение. Ранибизумаб официально раз­решен к интравитреальному введению пациентам с влажной (неоваскулярной) формой возрастной макулярной дегенерации, диабетическим маку­лярным отеком и отеком сетчатки, вызванным тромбозом центральной вены сетчатки и ее ветвей.

Таким образом, применение анти-VEGF-терапии при диабетическом макулярном отеке является патогене­тически оправданным, а его эффектив­ность подтверждается достаточно боль­шим количеством исследований, про­веденных по стандартам GCP (Good Clinical Practice) [5]. Наибольший эффект от применения ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста наблюдается при их сочетании с лазерной коагуляцией сетчатки. Кроме этого использование комбинации лазерного лечения и антиангиогенной терапии бесспорно оправданно при ПДР, особенно при наличии факторов высокого риска потери зрения (DRS, 1979) [13]:

• преретинальная или витреальная геморрагия;
• неоваскуляризация диска зритель­ного нерва больше трети его площа­ди;
• неоваскуляризация сетчатки больше половины площади диска зритель­ного нерва.

При ПДР в стекловидном теле могут формироваться изменения, грубо нарушающие его прозрачность и ана­томическую структуру (кровоизлия­ния, фиброзные тяжи). Формирование и сокращение соединительной ткани могут приводить к отслойке сетчатки. В этих случаях единственным спосо­бом предотвращения слепоты может быть витрэктомия, направленная на восстановление прозрачности стекло­видной полости и правильного ана­томического расположения сетчатки. Также в последнее время витрэктомия активно используется при маку­лярных отеках, связанных с наруше­нием витреоретинального контакта, или отеках, резистентных к лазерному лечению.

В настоящее время основными пока­заниями к направлению к витреоретинальному хирургу являются:

• тракционная отслойка сетчатки, захватывающая макулярную зону или угрожающая ей;
• регматогенная отслойка сетчатки;
• витреоретинальная тракция или преретинальное кровоизлияние у пациентов с активной неоваскуляризацией;
• непрозрачное (не позволяющее в полном объеме выполнять лазеркоагуляцию сетчатки) кровоизлияние в стекловидное тело пациента, не получавшего раньше лазерного лече­ния;
• непрозрачное кровоизлияние в сте­кловидное тело вместе с тракцией сетчатки (выявляемой при эхогра­фии) или с неоваскуляризацией переднего сегмента;
• непрозрачное кровоизлияние в сте­кловидное тело, сохраняющееся в течение более 3 месяцев;
• диабетический макулярный отек с тракцией задней гиалоидной мем­браны стекловидного тела или фиброзом внутренней пограничной мембраны сетчатки.

Основой предлагаемого прото­кола ведения пациентов являют­ся клинические модели больных и лечебно-диагностический алгоритм (см. таблицу). Клиническая модель пациента представляет собой упро­щенное схематическое описание сово­купности клинических проявлений, вариантов течения заболевания и его осложнений, которое регламентирует необходимый ассортимент обязатель­ных лечебно-диагностических меро­приятий и условий их выполнения (лечебно-диагностический алгоритм).

Использование данных рекоменда­ций на практике позволяет детально учитывать особенности различных клинических проявлений патологиче­ского процесса, связанного с диабе­тическим поражением органа зрения. Это должно приводить к своевремен­ному и адекватному реагированию со стороны врача на прогрессирование изменений, а следовательно, к повы­шению эффективности лечения.

Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. ООО «Новартис Фарма», его работники либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также не несут ответственности за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ООО «Новартис Фарма» может отличаться от мнения автора статьи и редакции.