Изучение воспаления в мелких дыхательных путях (бронхи с внутренним диаметром ≤2 мм) при бронхиальной астме (БА) и хронической обструктивной болезни легких является одним из активно развивающихся направлений в пульмонологии, что обусловлено, с одной стороны, внедрением современных методов имидж-диагностики, с другой — появлением экстрамелкодисперсных аэрозолей, способных проникать в дистальные отделы легких. За последнее время было опубликовано довольно много оригинальных исследований и обзоров, посвященных роли мелких дыхательных путей в патогенезе БА, прямым и косвенным методам исследования функции мелких бронхов [1-6]. Опубликованы результаты рандомизированных международных клинических исследований, демонстрирующие эффективность и безопасность применения экстрамелкодисперсных аэрозолей ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и длительнодействующих β-агонистов (ДДБА). В частности, речь идет о фиксированной комбинации беклометазона дипропионата и формотерола (БДП/ФОР) - единственной на сегодняшний день экстрамелкодисперсной комбинации ИГКС и ДДБА, по эффективности и безопасности не уступающей хорошо известным комбинированным препаратам флутиказона пропионат/салметерол (ФП/САЛ) и будесонид/формотерол (БУД/ФОР) [7-9]. Однако реальная клиническая практика отличается от рандомизированных исследований, как правило включающих “рафинированных” пациентов с БА. Настоящая статья содержит обзор недавно опубликованных результатов исследований эффективности комбинированных препаратов ИГКС/ДДБА для больных БА в реальной клинической практике, а также анализ клинической эффективности фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА по сравнению с ИГКС и ДДБА, доставляемых из раздельных ингаляторов, проведенный P.J. Barnes исоавт. [10].
Превосходят ли по клинической эффективности фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА эти препараты, доставляемые из раздельных ингаляторов?
Согласно международным рекомендациям, терапия комбинацией ИГКС и ДДБА рекомендуется пациентам с БА, не контролируемой низкими или средними дозами ИГКС [11]. Данная рекомендация базируется на нескольких крупных клинических исследованиях, показавших высокую эффективность такой стратегии в отношении контроля симптомов БА, повышения легочной функции и предотвращения обострений по сравнению с увеличением дозы ИГКС в качестве монотерапии [12-15]. Комбинированная терапия ИГКС и ДДБА является в настоящее время самой эффективной стратегией достижения контроля заболевания при персистирующей БА у взрослых пациентов. Существуют фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА, на отечественном фармацевтическом рынке это флути- казона пропионат/салметерол (ФП/САЛ; Серетид®, Тевакомб®), будесонид/формотерол (БУД/ФОР; Симбикорт®) и беклометазона дипропионат/формотерол (БДП/ФОР; Фостер®), однако препараты, входящие в состав этих комбинаций, можно применять и из отдельных ингаляционных устройств. Кроме того, существует свободная комбинация ИГКС и ДДБА (Форадил Комби®), в которой будесонид и формотерол находятся в разных капсулах и доставляются с помощью последовательных ингаляций через одно ингаляционное устройство. В ряде исследований клиническая эффективность фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА сравнивалась с таковой тех же препаратов, доставляемых из раздельных устройств. Анализ этих исследований был проведен P.J. Bames и соавт. [10]. Для оценки достигнутого уровня контроля БА в этих работах использовались разные параметры: наиболее часто - процент дней контролируемой БА (дни без симптомов астмы, ночных пробуждений и без потребности в бронхолитических средствах); а также доля дней без симптомов БА, доля пациентов, имеющих > 75 % дней без симптомов астмы, и вопросник по контролю астмы (ASQ). Для сравнения уровня контроля БА, достигнутого при использовании фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА, по сравнению с теми же препаратами, доставляемыми из раздельных ингаляторов, P.J. Barnes и соавт. подсчитывали процент повышения уровня контроля БА для каждого проанализированного исследования по использованному в нем параметру. Процент повышения уровня контроля астмы (КА) вычислялся следующим образом:
Увеличение КА ( %) = (КА-фиксированная комбинация -КА-раздельные ингаляторы)/КА-раздельные ингаляторы
Результаты проведенного анализа представлены на рис. 1.
Рисунок 1. Изменение контроля БА в результате терапии фиксированными комбинациями ИГКС/ДДБА, по сравнению с ИГКС и ДДБА, доставляемыми из раздельных ингаляторов [10], %.
Три исследования ФП и САЛ [16-18] показали, что и фиксированная комбинация, и раздельные препараты увеличивают число пациентов, имеющих > 75 % дней без симптомов БА [16, 17], и процент дней без симптомов астмы [18]. Однако не было отмечено достоверных различий между сравниваемы-ми группами больных. Исследования БУД и ФОР продемонстрировали одинаковое увеличение процента дней контролируемой БА, достигнутого при применении фиксированной комбинации и раздельных препаратов [19, 22, 23]. Приблизительно одинаково снижался и общий балл по вопроснику ACQ к 6-му и 12-му месяцам терапии у пациентов, лечившихся фиксированной комбинацией БУД/ФОР и БУД и ФОР из раздельных ингаляторов [20, 21]. В исследовании А. Bodzenta-Lukaszyk и соавт. [24] изучали ФП и ФОР и отметили, что фиксированная комбинация ФП/ФОР (в РФ не зарегистрирована) и отдельные препараты одинаково увеличивают число дней контролирумой БА.
Huchon и соавт. [7] исследовали эффективность экстрамелкодисперсной фиксированной комбинации БДП/ФОР по сравнению с обычными беклометазоном и формотеролом, доставляемыми из раздельных ингаляторов, причем доза БДП в последнем была в 2,5 раза выше (1000 мкг), чем в фиксированной комбинации (400 мкг). Последующий анализ показал, что терапия фиксированной экстрамелко- дисперсной комбинацией БДП/ФОР приводит к значимо большему (на 50 %) увеличению процента дней с контролируемой БА по сравнению с таковым при терапии раздельными препаратами (рис. 1).
Таким образом, превосходство в отношении улучшения контроля БА продемонстрировала только одна фиксированная комбинация - экстрамелкодисперсный БДП/ФОР - по сравнению с раздельным применением БДП и ФОР. Другие фиксированные комбинации не проявили преимуществ в отношении улучшения контроля БА по сравнению с раздельным применением входящих в их состав ИГКС и ДДБА. Ключевое различие между применявшимися в данных исследованиях фиксированными комбинациями состоит в размере частиц (рис. 2). Размер частиц ИГКС и ДДБА в фиксированной комбинации БДП/ФОР меньше 2 мкм, что позволяет им равномерно распределяться не только в проксимальных, но и в дистальных дыхательных путях, оказывая противовоспалительное и бронхолитическое действия на всем протяжении нижних дыхательных путей, что в свою очередь проявляется большей клинической эффективностью по сравнению с обычными неэкстрамелкодисперсными БДП и ФОР, доставляемыми из раздельных ингаляторов [10].
Рисунок 2. Средний аэродинамический диаметр частиц ИГКС и ДДБА в фиксированных комбинациях [25].
Достижение контроля БА в реальной клинической практике
Достижение и поддержание контроля являются главной целью терапии БА. Выше уже упоминалось, что добавление ДДБА к терапии ИГКС позволяет обеспечивать лучший контроль БА и снижать риск развития обострений по сравнению с монотерапией ИГКС, что было убедительно продемонстрировано в ряде рандомизированных многоцентровых клинических исследований [26-28]. Вместе с тем контроль БА, достигаемый в рандомизированных клинических исследованиях, не соответствует уровню контроля БА в реальной практике, который, как показывают исследования последних лет, проведенные в нашей стране и ряде европейских стран, не превышает 50 % среди пациентов, получающих базисную противоастматическую терапию [29, 30]. Международная респираторная группа первичной медицинской помощи (International Primary Care Respiratory Group - IPCRG) определила основные причины плохого контроля БА в реальной клинической практике: неправильный диагноз, курение, коморбидные состояния, индивидуальные вариации ответа на фармакотерапию, низкая приверженность лечению и неправильная техника ингаляции [31]. Необходимы многоплановые усилия, включающие совершенствование диагностики, контроль сопутствующих заболеваний, образовательные и обучающие программы для пациентов, направленные на улучшение контроля БА в реальной практике. Вместе с тем дальнейшее развитие фармакотерапии, появление инновационных препаратов для лечения БА и устройств их доставки также оказывают позитивное влияние на уровень контроля заболевания.
В связи с этим представляют интерес два недавно опубликованных исследования, выполненных в реальной клинической практике, которые посвящены изучению уровня контроля БА у взрослых пациентов, получавших терапию экстрамелкодисперсной фиксированной комбинацией БДП/ФОР, по сравнению с пациентами, лечившимися другими, неэкстрамелкодисперсными, комбинациями ФП/САЛ и БУД/ ФОР [32, 33].
Исследование V. Müller и соавт. [32], выполненное в Венгрии, включило 111 больных среднетяжелой и тяжелой БА, которые были разделены на две группы в зависимости от получаемой терапии: лечившихся комбинацией БДП/ФОР, доставляемой с помощью ДАИ; и получавших терапию фиксированными неэкстрамелкодисперсными комбинациями (ФП/САЛ или БУД/ФОР), доставляемыми с помощью ДПИ. Сравниваемые группы пациентов существенно не различались по основным клинико-функциональным параметрам. Уровень контроля оценивался на основании критериев GINA и авторского вопросника по контролю, также основанного на критериях GINA. Общий результат исследования показал: 38,74 % пациентов имели контролируемую БА, 38,74 % - частично контролируемую и 22,52 % - неконтролируемую, что еще раз свидетельствует об эффективности стратегии комбинированной терапии ИГКС и ДДБА. Результаты данного исследования в зависимости от вида терапии больных отображены на рис 3.
Рисунок 3.Пропорция пациентов с различным уровнем контроля БА, в зависимости от терапии различными фиксированными комбинациями ИГКС/ДДБА [32].
Как следует из представленных на рис. 3 данных, пациенты, получавшие терапию экстрамелкодис-персной комбинацией БДП/ФОР (ДАИ), достоверно чаще имели контролируемую БА по сравнению с больными, лечившимися обычными фиксированными комбинациями БУД/ФОР или ФП/САЛ, доставляемыми с помощью порошковых ингаляторов (57 против 36 %; р = 0,031). Достоверное преимущество БДП/ФОР проявилось и при анализе отдельных критериев контроля БА. В частности, дневные симптомы БА и потребность в препаратах для их купирования были значительно меньше у больных, получавших БДП/ФОР, по сравнению с другими фиксированными комбинациями, примененными с помощью ДПИ (р = 0,012 и р = 0,025 соответственно). Примечательно, что при более высокой клинической эффективности экстрамелкодисперсной комбинации БДП/ФОР доза ИГКС, которую ежедневно получали пациенты, оказалась значимо ниже ежедневной дозы ИГКС в составе других фиксированных комбинаций (рис. 4).
Рисунок 4. Средняя суточная лоза ИГКС (мкг), которую получали пациенты, лечившиеся различными фиксированными комбинациямиИГКС/ ДДБА[32].
Интересным является субанализ эффективности в отношении достижения контроля БА разными фиксированными комбинациями ИГКС/ ДДБА, проведенный в этом исследовании для курящих пациентов (табл. 1). Доля последних составила 35 %, а индекс курения - 19,0 ± 3,6 пачек/лет. Уровень контроля для курящих больных БА почти соответствовал таковому для некурящих пациентов, но доля больных с неконтролируемой БА была выше среди курильщиков (23,1 против 11,0 %; р < 0,05).
Таким образом, сравнительное исследование эффективности достижения контроля БА при терапии разными фиксированными комбинациями ИГКС/ДДБА, проведенное в реальной клинической практике, продемонстрировало преимущества экстрамелкодисперсной комбинации БДП/ФОР. Предыдущие рандомизированные многоцентровые исследования, также сравнивавшие эти фиксированные комбинации [8, 9], не выявили различий между экстрамелкодисперсной комбинацией БДП/ФОР и БУД/ФОР или ФП/САЛ в отношении влияния на легочную функцию, потребность в препаратах для облегчения симптомов БА, частоту обострений БА и безопасности, что еще раз демонстрирует существующую разницу между результатами рандомизированных исследований и реальной практикой. Более высокая эффективность БДП/ФОР в реальной клинической практике может быть обусловленной, во-первых, широкой выборкой пациентов и отсутствием строгих критериев отбора: например, включением курящих больных БА, у которых возможно ожидать более значимого эффекта от экстрамелкодисперсных аэрозолей (эта тенденция прослеживается в табл. 1), по сравнению с ДПИ, диспергирующими более крупные частицы препарата, к тому же зависящими от силы вдоха пациента. Во-вторых, устройство доставки БДП/ФОР - ДАИ “Модулит”, содержащее HFA-134A в качестве пропеллента, обеспечивает оптимальные доставку и распределение препарата в легких, позволяя при этом избегать трудностей координации, характерных для обычных ДАИ. В-третьих, увеличение легочной депозиции до 31 % и распределение БДП/ФОР не только в крупных, но и в малых дыхательных путях [34] также не могут не отразиться на клиническом эффекте. Наконец, дневная доза ИГКС при терапии БДП/ФОР в 2,2 раза меньше таковой при лечении другими фиксированными комбинациями (БУД/ФОР и ФП/САЛ), что способствует большей приверженности лечению.
Таблица 1. Контроль БА у курящих пациентов [32].
Другое исследование уровня контроля БА у 2853 взрослых больных в реальной практике было выполнено в Италии [33]. Это было крупное многоцентровое (участвовало 56 пульмонологических центров Италии) обсервационное исследование, оценка уровня контроля БА в котором проведена с помощью АСТ (тест по контролю астмы). При сумме баллов АСТ ≥20 БА рассматривалась как контролируемая; 16—19 баллов — частично контролируемая и ≤15 баллов — неконтролируемая. У 64,4 % больных БА была контролируемой, у 15,8 % — частично контролируемой и у 19,8 % — неконтролируемой. Анализ причин плохого контроля БА у пациентов показал, что главной является низкая приверженность лечению (43,3 % больных), затем следует контакт с ирритантами/триггерами (29,0 % больных), а на последующих местах находятся неудовлетворительное взаимодействие пациента и врача (21,2 % больных) и неадекватно назначенная терапия (19,9 % больных). Как и в венгерском исследовании, курящие пациенты чаще имели неконтролируемую БА. Такие сопутствующие заболевания и патологические состояния, как гастроэзофагеальный рефлюкс, синуситы, респираторные инфекции, психические расстройства и ожирение, достоверно чаще встречались среди пациентов с неконтролируемой БА. Лекарственные препараты для контроля БА постоянно принимали 83,2 % больных, при этом наиболее распространенным видом терапии оказались фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА (56 % пациентов); БДП/ФОР - 32,9 %, БУД/ФОР - 32,8 % и ФП/САЛ - 34,3 %; монотерапию ИГКС получали 11,5 % больных и антилейкотриеновые препараты - 24,3 %. Среди пациентов, получавших фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА, отмечен самый высокий (72,1 %) уровень контроля БА. При анализе уровня контроля в зависимости от вида фиксированной комбинации наиболее часто контролируемую БА имели пациенты, лечившиеся экстрамелко- дисперсным БДП/ФОР (76 %) (рис. 5).
Рисунок 5. Уровень контроля БА в зависимости от вида фиксированной комбинации ИГКС/ДДБА, которую получали пациенты [33].
При этом средняя суточная доза ИГКС в составе экстрамелкодисперсной комбинации БДП/ФОР (312 ± 110 мкг) была значимо ниже, чем у больных, получавших терапию БУД/ФОР и ФП/САЛ (590 ± 242 мкг и 675 ± 343 мкг соответственно; p < 0,0001). Вероятность контролируемой БА была значимо выше (р = 0,012) у больных, лечившихся БДП/ФОР, по сравнению с другими фиксированными комбинациями (табл. 2). Качество жизни было выше у больных, имевших контролируемую БА, а при анализе в зависимости от вида фиксированной комбинации - у пациентов, получавших БДП/ФОР (рис. 6). Важно отметить, что существенной разницы в клиникофункциональных параметрах, частоте сопутствующих заболеваний, статусе курения и длительности БА между пациентами, получавшими разные фиксированные комбинации ИГКС/ ДДБА, отмечено не было.
Таблица 2. Отношение шансов (ОШ) достичь контроля БА у пациентов, получавших фиксированные комбинации (ФК) ИГКС/ДДБА [33].
Рисунок 6. Качество жизни больных БА, получавших терапию различными фиксированными комбинациями ИГКС/ДДБА [33].
Таким образом, данное крупное многоцентровое исследование продемонстрировало высокий уровень контроля БА, достигаемый в реальной клинической практике (у 64,4 % пациентов), еще раз показало высокую эффективность комбинированных препаратов ИГКС/ДДБА (72,1 % больных с контролируемой БА), применение которых является приоритетной стратегией для взрослых пациентов с астмой. При анализе трех доступных фиксированных комбинаций преимущества в отношении контроля БА и качества жизни больных были обнаружены у экстрамелкодисперсного БДП/ФОР. Примечательно, что при терапии БДП/ФОР на 40 % повышается вероятность достижения контроля БА. По мнению авторов исследования, малый размер частиц, лучшее распределение и большая депозиция препарата в легких, влияние на воспаление в дистальных дыхательных путях, а также обширная выборка "нерафинированных" пациентов, служат объяснением преимуществ фиксированной комбинации БДП/ФОР в реальной кдинической практике.
Заключение
Малые дыхательные пути являются активным участником персистирующего воспаления и функциональных нарушений при БА. Экстрамелкодисперсные аэрозоли ИГКС и ИГКС/ДДБА (БДП/ФОР), имеющие высокую легочную депозицию, способны достигать дистальных отделов легких, оказывать противовоспалительный и бронхолитический эффекты на протяжении всего бронхиального дерева, что проявляется более высоким уровнем контроля БА, достигаемым при использовании более низких доз ИГКС. Это преимущество экстрамелкодисперсной фиксированной комбинации БДП/ФОР особенно значимо в реальной клинической практике.