Клиническое значение фармакологического влияния на воспаление в малых дыхательных путях при бронхиальной астме


Н.М. Ненашева

Кафедра клинической аллергологии ГБОУ ДПО РМАПО, Москва
Малые дыхательные пути являются активным участником персистирующего воспаления и функциональных нарушений при бронхиальной астме (БА). Оказание влияния на воспаление в дистальных отделах легких возможно с помощью экстрамелкодисперсных ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и их комбинации с длительно действующими ?-агонистами (ДДБА), клинический эффект которой достигается при использовании меньших доз ИГКС . Результаты недавних исследований эффективности комбинированных препаратов ИГКС/ДДБА для больных БА в реальной клинической практике и анализ клинической эффективности фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА по сравнению с ИГКС и ДДБА, доставляемых из раздельных ингаляторов, продемонстрировали преимущества экстрамелкодисперсного беклометазона/формотерола по сравнению с неэкстрамелкодисперсными комбинациями ИГКС/ ДДБА в отношении достижения контроля БА и качества жизни больных.

Изучение воспаления в мелких дыхательных путях (брон­хи с внутренним диаметром ≤2 мм) при бронхиальной астме (БА) и хронической обструктивной болезни легких является одним из активно раз­вивающихся направлений в пульмоно­логии, что обусловлено, с одной сто­роны, внедрением современных мето­дов имидж-диагностики, с другой — появлением экстрамелкодисперсных аэрозолей, способных проникать в дистальные отделы легких. За послед­нее время было опубликовано доволь­но много оригинальных исследований и обзоров, посвященных роли мелких дыхательных путей в патогенезе БА, прямым и косвенным методам иссле­дования функции мелких бронхов [1-6]. Опубликованы результаты ран­домизированных международных кли­нических исследований, демонстриру­ющие эффективность и безопасность применения экстрамелкодисперсных аэрозолей ингаляционных глюкокор­тикостероидов (ИГКС) и длительно­действующих β-агонистов (ДДБА). В частности, речь идет о фиксирован­ной комбинации беклометазона дипропионата и формотерола (БДП/ФОР) - единственной на сегодняшний день экстрамелкодисперсной комбина­ции ИГКС и ДДБА, по эффектив­ности и безопасности не уступаю­щей хорошо известным комбини­рованным препаратам флутиказона пропионат/салметерол (ФП/САЛ) и будесонид/формотерол (БУД/ФОР) [7-9]. Однако реальная клиническая практика отличается от рандомизи­рованных исследований, как прави­ло включающих “рафинированных” пациентов с БА. Настоящая статья содержит обзор недавно опублико­ванных результатов исследований эффективности комбинированных препаратов ИГКС/ДДБА для больных БА в реальной клинической прак­тике, а также анализ клинической эффективности фиксированных ком­бинаций ИГКС/ДДБА по сравнению с ИГКС и ДДБА, доставляемых из раздельных ингаляторов, проведен­ный P.J. Barnes исоавт. [10].

Превосходят ли по клинической эффективности фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА эти препараты, доставляемые из раздельных ингаляторов?

Согласно международным рекомен­дациям, терапия комбинацией ИГКС и ДДБА рекомендуется пациентам с БА, не контролируемой низкими или сред­ними дозами ИГКС [11]. Данная реко­мендация базируется на нескольких крупных клинических исследованиях, показавших высокую эффективность такой стратегии в отношении контроля симптомов БА, повышения легочной функции и предотвращения обостре­ний по сравнению с увеличением дозы ИГКС в качестве монотерапии [12-15]. Комбинированная терапия ИГКС и ДДБА является в настоящее время самой эффективной стратегией дости­жения контроля заболевания при персистирующей БА у взрослых пациентов. Существуют фиксированные комбина­ции ИГКС/ДДБА, на отечественном фармацевтическом рынке это флути- казона пропионат/салметерол (ФП/САЛ; Серетид®, Тевакомб®), будесонид/формотерол (БУД/ФОР; Симбикорт®) и беклометазона дипропионат/формотерол (БДП/ФОР; Фостер®), однако пре­параты, входящие в состав этих комби­наций, можно применять и из отдель­ных ингаляционных устройств. Кроме того, существует свободная комбинация ИГКС и ДДБА (Форадил Комби®), в которой будесонид и формотерол нахо­дятся в разных капсулах и доставля­ются с помощью последовательных ингаляций через одно ингаляционное устройство. В ряде исследований кли­ническая эффективность фиксирован­ных комбинаций ИГКС/ДДБА срав­нивалась с таковой тех же препаратов, доставляемых из раздельных устройств. Анализ этих исследований был прове­ден P.J. Bames и соавт. [10]. Для оценки достигнутого уровня контроля БА в этих работах использовались разные пара­метры: наиболее часто - процент дней контролируемой БА (дни без симптомов астмы, ночных пробуждений и без потребности в бронхолитических сред­ствах); а также доля дней без симптомов БА, доля пациентов, имеющих > 75 % дней без симптомов астмы, и вопросник по контролю астмы (ASQ). Для сравне­ния уровня контроля БА, достигнутого при использовании фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА, по сравне­нию с теми же препаратами, достав­ляемыми из раздельных ингаляторов, P.J. Barnes и соавт. подсчитывали про­цент повышения уровня контроля БА для каждого проанализированного исследования по использованному в нем параметру. Процент повышения уровня контроля астмы (КА) вычислял­ся следующим образом:

Увеличение КА ( %) = (КА-фиксированная комбинация -КА-раздельные ингаляторы)/КА-раздельные ингаляторы

Результаты проведенного анализа представлены на рис. 1.

Рисунок 1. Изменение контроля БА в результате терапии фиксированными комбинациями ИГКС/ДДБА, по сравнению с ИГКС и ДДБА, доставляемыми из раздельных ингаляторов [10], %.

Три исследования ФП и САЛ [16-18] показали, что и фиксированная комби­нация, и раздельные препараты увели­чивают число пациентов, имеющих > 75 % дней без симптомов БА [16, 17], и процент дней без симптомов астмы [18]. Однако не было отмечено досто­верных различий между сравниваемы­-ми группами больных. Исследования БУД и ФОР продемонстрировали оди­наковое увеличение процента дней контролируемой БА, достигнутого при применении фиксированной комби­нации и раздельных препаратов [19, 22, 23]. Приблизительно одинаково снижался и общий балл по вопро­снику ACQ к 6-му и 12-му месяцам терапии у пациентов, лечившихся фиксированной комбинацией БУД/ФОР и БУД и ФОР из раздельных ингаляторов [20, 21]. В исследовании А. Bodzenta-Lukaszyk и соавт. [24] изу­чали ФП и ФОР и отметили, что фик­сированная комбинация ФП/ФОР (в РФ не зарегистрирована) и отдельные препараты одинаково увеличивают число дней контролирумой БА.

Huchon и соавт. [7] исследовали эффективность экстрамелкодисперсной фиксированной комбинации БДП/ФОР по сравнению с обычны­ми беклометазоном и формотеролом, доставляемыми из раздельных ингаля­торов, причем доза БДП в последнем была в 2,5 раза выше (1000 мкг), чем в фиксированной комбинации (400 мкг). Последующий анализ показал, что терапия фиксированной экстрамелко- дисперсной комбинацией БДП/ФОР приводит к значимо большему (на 50 %) увеличению процента дней с контро­лируемой БА по сравнению с таковым при терапии раздельными препарата­ми (рис. 1).

Таким образом, превосходство в отношении улучшения контроля БА продемонстрировала только одна фик­сированная комбинация - экстрамелкодисперсный БДП/ФОР - по сравне­нию с раздельным применением БДП и ФОР. Другие фиксированные ком­бинации не проявили преимуществ в отношении улучшения контроля БА по сравнению с раздельным приме­нением входящих в их состав ИГКС и ДДБА. Ключевое различие между применявшимися в данных исследованиях фиксированными комбинация­ми состоит в размере частиц (рис. 2). Размер частиц ИГКС и ДДБА в фик­сированной комбинации БДП/ФОР меньше 2 мкм, что позволяет им рав­номерно распределяться не только в проксимальных, но и в дистальных дыхательных путях, оказывая противо­воспалительное и бронхолитическое действия на всем протяжении нижних дыхательных путей, что в свою оче­редь проявляется большей клиниче­ской эффективностью по сравнению с обычными неэкстрамелкодисперсными БДП и ФОР, доставляемыми из раздельных ингаляторов [10].

Рисунок 2. Средний аэродинамический диаметр частиц ИГКС и ДДБА в фиксированных комбинациях [25].

Достижение контроля БА в реальной клинической практике

Достижение и поддержание контро­ля являются главной целью терапии БА. Выше уже упоминалось, что добав­ление ДДБА к терапии ИГКС позволя­ет обеспечивать лучший контроль БА и снижать риск развития обострений по сравнению с монотерапией ИГКС, что было убедительно продемонстрирова­но в ряде рандомизированных много­центровых клинических исследований [26-28]. Вместе с тем контроль БА, достигаемый в рандомизированных клинических исследованиях, не соот­ветствует уровню контроля БА в реаль­ной практике, который, как показы­вают исследования последних лет, проведенные в нашей стране и ряде европейских стран, не превышает 50 % среди пациентов, получающих базис­ную противоастматическую терапию [29, 30]. Международная респиратор­ная группа первичной медицинской помощи (International Primary Care Respiratory Group - IPCRG) определи­ла основные причины плохого контро­ля БА в реальной клинической прак­тике: неправильный диагноз, курение, коморбидные состояния, индивиду­альные вариации ответа на фармакоте­рапию, низкая приверженность лече­нию и неправильная техника ингаля­ции [31]. Необходимы многоплановые усилия, включающие совершенствова­ние диагностики, контроль сопутству­ющих заболеваний, образовательные и обучающие программы для пациентов, направленные на улучшение контроля БА в реальной практике. Вместе с тем дальнейшее развитие фармакотерапии, появление инновационных препаратов для лечения БА и устройств их достав­ки также оказывают позитивное влия­ние на уровень контроля заболевания.

В связи с этим представляют интерес два недавно опубликованных исследо­вания, выполненных в реальной кли­нической практике, которые посвя­щены изучению уровня контроля БА у взрослых пациентов, получавших тера­пию экстрамелкодисперсной фикси­рованной комбинацией БДП/ФОР, по сравнению с пациентами, лечившими­ся другими, неэкстрамелкодисперсными, комбинациями ФП/САЛ и БУД/ ФОР [32, 33].

Исследование V. Müller и соавт. [32], выполненное в Венгрии, включило 111 больных среднетяжелой и тяжелой БА, которые были разделены на две группы в зависимости от получаемой терапии: лечившихся комбинацией БДП/ФОР, доставляемой с помощью ДАИ; и получавших терапию фиксиро­ванными неэкстрамелкодисперсными комбинациями (ФП/САЛ или БУД/ФОР), доставляемыми с помощью ДПИ. Сравниваемые группы пациен­тов существенно не различались по основным клинико-функциональным параметрам. Уровень контроля оцени­вался на основании критериев GINA и авторского вопросника по контро­лю, также основанного на критери­ях GINA. Общий результат иссле­дования показал: 38,74 % пациентов имели контролируемую БА, 38,74 % - частично контролируемую и 22,52 % - неконтролируемую, что еще раз свиде­тельствует об эффективности страте­гии комбинированной терапии ИГКС и ДДБА. Результаты данного исследо­вания в зависимости от вида терапии больных отображены на рис 3.

Рисунок 3.Пропорция пациентов с различным уровнем контроля БА, в зависимости от терапии различными фиксированными комбинациями ИГКС/ДДБА [32].

Как следует из представленных на рис. 3 данных, пациенты, получавшие терапию экстрамелкодис-персной ком­бинацией БДП/ФОР (ДАИ), достовер­но чаще имели контролируемую БА по сравнению с больными, лечившими­ся обычными фиксированными ком­бинациями БУД/ФОР или ФП/САЛ, доставляемыми с помощью порошковых ингаляторов (57 против 36 %; р = 0,031). Достоверное преимущество БДП/ФОР проявилось и при анали­зе отдельных критериев контроля БА. В частности, дневные симптомы БА и потребность в препаратах для их купи­рования были значительно меньше у больных, получавших БДП/ФОР, по сравнению с другими фиксированными комбинациями, примененными с помо­щью ДПИ (р = 0,012 и р = 0,025 соот­ветственно). Примечательно, что при более высокой клинической эффектив­ности экстрамелкодисперсной комби­нации БДП/ФОР доза ИГКС, которую ежедневно получали пациенты, оказа­лась значимо ниже ежедневной дозы ИГКС в составе других фиксированных комбинаций (рис. 4).

Рисунок 4. Средняя суточная лоза ИГКС (мкг), которую получали пациенты, лечившиеся различными фиксированными комбинациямиИГКС/ ДДБА[32].

Интересным является субанализ эффективности в отношении дости­жения контроля БА разными фикси­рованными комбинациями ИГКС/ ДДБА, проведенный в этом исследова­нии для курящих пациентов (табл. 1). Доля последних составила 35 %, а индекс курения - 19,0 ± 3,6 пачек/лет. Уровень контроля для курящих боль­ных БА почти соответствовал таково­му для некурящих пациентов, но доля больных с неконтролируемой БА была выше среди курильщиков (23,1 против 11,0 %; р < 0,05).

Таким образом, сравнительное исследование эффективности дости­жения контроля БА при терапии раз­ными фиксированными комбинация­ми ИГКС/ДДБА, проведенное в реаль­ной клинической практике, продемон­стрировало преимущества экстрамелкодисперсной комбинации БДП/ФОР. Предыдущие рандомизированные многоцентровые исследования, также сравнивавшие эти фиксированные комбинации [8, 9], не выявили раз­личий между экстрамелкодисперсной комбинацией БДП/ФОР и БУД/ФОР или ФП/САЛ в отношении влияния на легочную функцию, потребность в пре­паратах для облегчения симптомов БА, частоту обострений БА и безопасно­сти, что еще раз демонстрирует суще­ствующую разницу между результата­ми рандомизированных исследований и реальной практикой. Более высокая эффективность БДП/ФОР в реальной клинической практике может быть обусловленной, во-первых, широкой выборкой пациентов и отсутствием строгих критериев отбора: например, включением курящих больных БА, у которых возможно ожидать более значимого эффекта от экстрамелкодисперсных аэрозолей (эта тенденция прослеживается в табл. 1), по сравне­нию с ДПИ, диспергирующими более крупные частицы препарата, к тому же зависящими от силы вдоха пациента. Во-вторых, устройство доставки БДП/ФОР - ДАИ “Модулит”, содержащее HFA-134A в качестве пропеллента, обеспечивает оптимальные доставку и распределение препарата в легких, позволяя при этом избегать трудно­стей координации, характерных для обычных ДАИ. В-третьих, увеличение легочной депозиции до 31 % и распре­деление БДП/ФОР не только в круп­ных, но и в малых дыхательных путях [34] также не могут не отразиться на клиническом эффекте. Наконец, днев­ная доза ИГКС при терапии БДП/ФОР в 2,2 раза меньше таковой при лечении другими фиксированными комбина­циями (БУД/ФОР и ФП/САЛ), что способствует большей приверженно­сти лечению.

Таблица 1. Контроль БА у курящих пациентов [32].

Другое исследование уровня кон­троля БА у 2853 взрослых больных в реальной практике было выполнено в Италии [33]. Это было крупное много­центровое (участвовало 56 пульмоно­логических центров Италии) обсерва­ционное исследование, оценка уров­ня контроля БА в котором проведена с помощью АСТ (тест по контролю астмы). При сумме баллов АСТ ≥20 БА рассматривалась как контролируемая; 16—19 баллов — частично контролируе­мая и ≤15 баллов — неконтролируемая. У 64,4 % больных БА была контроли­руемой, у 15,8 % — частично контро­лируемой и у 19,8 % — неконтролируе­мой. Анализ причин плохого контроля БА у пациентов показал, что главной является низкая приверженность лече­нию (43,3 % больных), затем следу­ет контакт с ирритантами/триггерами (29,0 % больных), а на последующих местах находятся неудовлетворитель­ное взаимодействие пациента и врача (21,2 % больных) и неадекватно назна­ченная терапия (19,9 % больных). Как и в венгерском исследовании, курящие пациенты чаще имели неконтролируе­мую БА. Такие сопутствующие забо­левания и патологические состояния, как гастроэзофагеальный рефлюкс, синуситы, респираторные инфекции, психические расстройства и ожирение, достоверно чаще встречались среди пациентов с неконтролируемой БА. Лекарственные препараты для контро­ля БА постоянно принимали 83,2 % больных, при этом наиболее рас­пространенным видом терапии ока­зались фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА (56 % пациентов); БДП/ФОР - 32,9 %, БУД/ФОР - 32,8 % и ФП/САЛ - 34,3 %; монотерапию ИГКС получали 11,5 % больных и антилейкотриеновые препараты - 24,3 %. Среди пациентов, получавших фикси­рованные комбинации ИГКС/ДДБА, отмечен самый высокий (72,1 %) уровень контроля БА. При анализе уровня контроля в зависимости от вида фиксированной комбинации наибо­лее часто контролируемую БА имели пациенты, лечившиеся экстрамелко- дисперсным БДП/ФОР (76 %) (рис. 5).

Рисунок 5. Уровень контроля БА в зависимости от вида фиксированной комбинации ИГКС/ДДБА, которую получали пациенты [33].

При этом средняя суточная доза ИГКС в составе экстрамелкодисперсной комбинации БДП/ФОР (312 ± 110 мкг) была значимо ниже, чем у больных, получавших терапию БУД/ФОР и ФП/САЛ (590 ± 242 мкг и 675 ± 343 мкг соответственно; p < 0,0001). Вероятность контролируемой БА была значимо выше (р = 0,012) у больных, лечившихся БДП/ФОР, по сравнению с другими фиксированными комбина­циями (табл. 2). Качество жизни было выше у больных, имевших контроли­руемую БА, а при анализе в зависи­мости от вида фиксированной ком­бинации - у пациентов, получавших БДП/ФОР (рис. 6). Важно отметить, что существенной разницы в клинико­функциональных параметрах, частоте сопутствующих заболеваний, стату­се курения и длительности БА между пациентами, получавшими разные фиксированные комбинации ИГКС/ ДДБА, отмечено не было.

Таблица 2. Отношение шансов (ОШ) достичь контроля БА у пациентов, получавших фиксированные комбинации (ФК) ИГКС/ДДБА [33].

Рисунок 6. Качество жизни больных БА, получавших терапию различными фиксированными комбинациями ИГКС/ДДБА [33].

Таким образом, данное крупное мно­гоцентровое исследование продемон­стрировало высокий уровень контроля БА, достигаемый в реальной клиниче­ской практике (у 64,4 % пациентов), еще раз показало высокую эффективность комбинированных препаратов ИГКС/ДДБА (72,1 % больных с контролируе­мой БА), применение которых является приоритетной стратегией для взрослых пациентов с астмой. При анализе трех доступных фиксированных комбина­ций преимущества в отношении кон­троля БА и качества жизни больных были обнаружены у экстрамелкодисперсного БДП/ФОР. Примечательно, что при терапии БДП/ФОР на 40 % повышается вероятность достиже­ния контроля БА. По мнению авторов исследования, малый размер частиц, лучшее распределение и большая депо­зиция препарата в легких, влияние на воспаление в дистальных дыхатель­ных путях, а также обширная выборка "нерафинированных" пациентов, служат объяснением преимуществ фиксированной комбинации БДП/ФОР в реальной кдинической практике.

Заключение

Малые дыхательные пути явля­ются активным участником персистирующего воспаления и функ­циональных нарушений при БА. Экстрамелкодисперсные аэрозоли ИГКС и ИГКС/ДДБА (БДП/ФОР), имеющие высокую легочную депози­цию, способны достигать дистальных отделов легких, оказывать противо­воспалительный и бронхолитический эффекты на протяжении всего брон­хиального дерева, что проявляется более высоким уровнем контроля БА, достигаемым при использовании более низких доз ИГКС. Это преимущество экстрамелкодисперсной фиксирован­ной комбинации БДП/ФОР особен­но значимо в реальной клинической практике.


Литература



  1. Balzar S, Wenzel SE, Chu HW. Transbronchial biopsy as a tool to evaluate small airways in asthma. Eur Respir J 2002;20:254-59.

  2. Sorkness RL, Bleecker ER, Busse WW, et al. Lung function in adults with stable but severe asthma: air trapping and incomplete reversal of obstruction with bronchodilation. J Appl Physiol 2008;104:394-403.

  3. Scichilone N, Battaglia S, Olivieri D, Bellia V. The role of small airways in monitoring the response to asthma treatment: what is beyond FEV1? Allergy 2009:64:1563-69.

  4. Contoli М, Bousquet J, Fabbri L, et al. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal. Allergy 2010;65;141-51.

  5. Ненашева Н.М. Роль мелких дыхательных путей при бронхиальной астме//Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2010. № 4. С. 30-35.

  6. Будневский А.В., Бурлачук В.Т., Олышева И.А. Терапевтические подходы к контролю воспаления на уровне мелких бронхов при бронхиальной астме // Российский аллергологический журнал 2010. № 9. С. 85-94.

  7. Huchon G, Magnussen H, Chuchalin A, et al. Lung function and asthma control with beclo- methasone and formoterol in single inhaler. Respir Medicine 2009;103:41-9.

  8. Papi A, Paggiaro P, Nicolini G, et al. Beclometasone/formoterol vs fluticasone/sal­meterol inhaled combination in moderate to severe asthma. Allergy 2007;62:1182-88.

  9. Papi A, Paggiaro P, Nicolini G, et al. Beclometasone/formoterol vs budesonide/for­moterol combination therapy in asthma. Eur Respir J 2007;29:682-89.

  10. Barnes PJ, Nicolini G, Bizzi A, et al. Do inhaled corticosteroid/long-acting beta2-agonist fixed combinations provide superior clinical ben­efits compared with separate inhalers? A lit­erature reappraisal. Allergy Asthma Proc 2012; 33:140-44.

  11. Global Initiative for Asthma. Available at: http://www.ginasthma.com

  12. Greening AP, Ind PW, Northfield M, and Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose cor­ticosteroid in asthma patients with symp­toms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994;344:219-24.

  13. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996,153:1481-88.

  14. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997;337:1405-11.

  15. Matz J, Emmett A, Rickard K, Kalberg C. Addition of salmeterol to low-dose fluticasone versus higher-dose fluticasone: An analysis of asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2001;107:783-91.

  16. Bateman ED, Britton M, Carrillo J, et al. Salmeterol/fluticasone combination inhaler: A new, effective and well tolerated treatment for asthma. Clin Drug Investig 1998;16:193-201.

  17. Chapman KR, Ringdal N, Backer V, et al. Salmeterol and fluticasone propionate (50/250 microg) administered via combination Diskus inhaler: As effective as when given via separate Diskus inhalers. Can. Respir J 1999;6:45-51.

  18. Aubier M, Pieters WR, SchlosserNJ, Steinmetz KO. Salmeterol/fluticasone prorionate (50/500 vicrog) in combination in a Diskus inhaler (Seretide) is effective and safe in the treat­ment of steroid-dependent asthma. Respire Med 1999;93:876-84.

  19. Zetterstrom O, Buhl R, Mellem H, et al. Improved asthma control with budesonide/formoterol in a single inhaler compared with budesonide alone. Eur Respire J 2001;18:262-68.

  20. Rosenhall L, Heinig JH, Lindqvist A, et al. Budesonide/formoterol (Symbicort) is well tolerated and effective in patients with moderate persistent asthma. Int J Clin Pract 2002;56:427-33.

  21. Rosenhall L, Elvstrand A, Tilling B, et al. One-year safety and efficacy of budesonide/formoter­ol in a single inhaler (Symbicort Turbuhaler) for the treatment of asthma. Respir Med 2003;97:702-08.

  22. Jenkins C, Kolarikova R, Kuna P, et al. Efficacy and safety of high-dose budesonide/formoterol (Symbicort) compared with budesonide admin­istered either concomitantly with formoterol or alone in patients with persistent symptomatic asthma. Respirology 2006;11:276-86.

  23. Chervinsky P, Baker J, Bensch G, et al. Patient- reported outcomes in adults with moderate to severe asthma after use of budesonide and for- moterol administered via 1 pressurized metered- dose inhaler. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;101:463-73.

  24. Bodzenta-Lukaszyk A, Pulka G, Dymek A, et al. Efficacy and safety of fluticasone and formoterol in a single pressurized metered dose inhaler. Respir Med 2011;105:674-82.

  25. Fabbri LM, Nicolini G, Olivery D, et al. Inhaled beclometasone dipropionate/formoterol extrafine fixed combination in treatment of asthma: evidence and future perspectives. Expert Opinion Pharmacother 2008;9:479-90.

  26. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? Am J Respir Crit Care Med 2004;170:836-44.

  27. Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Differential effects of maintenance long-acting beta-ago- nist and inhaled corticosteroid on asthma con­trol and asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2007;119:344-50.

  28. Scicchitano R, Aalbers R, Ukena D, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma. Curr Med Res Opin 2004;20:1403-18.

  29. Черняк Б.А. Клиническая практика ведения больных бронхиальной астмой в России: результаты мониторинга // Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2009. № 3. С. 23-28.

  30. Demoly P, Gueron B, Annunziata K, et al. Update on asthma control in five European countries: results of a 2008 survey Eur Respir Rev 2010;19:150-57.

  31. Haughney J, Price D, Kaplan A, et al. Achieving asthma control in practice: understanding the reasons for poor control. Respir Med 2008 102(12):1681-93.

  32. Muller V, Galffy G, Eszes N, et al. Asthma con­trol in patients receiving inhaled corticosteroid and long-acting beta2-agonist fixed combina­tions. A real-life study comparing dry powder inhalers and a pressurized metered dose inhaler extrafine formulation. BMC Pulmonary Medicine 2011 11:40-5.

  33. Allegra L, Cremonesi G, Girbino G, et al. Real-life prospective study on asthma con­trol in Italy: Cross-sectional phase results. Respiratory Medicine (2011), doi:10.1016/j. rmed.2011.10.001

  34. De Backer W, Devolder A, Poli G, et al. Lung Deposition of BDP/Formoterol HFA pMDI in Healthy Volunteers, Asthmatic, and COPD Patients. J Aerosol Med Pulm Drug Delivery 2010;23:1-12.


Об авторах / Для корреспонденции


Ненашева Наталья Михайловна – докт. мед. наук, проф. кафедры клинической аллергологии ГБОУ ДПО “Российская медицинская академия последипломного образования”, Москва. e-mail: 1444031@gmail.com.


Похожие статьи


Бионика Медиа