Комбинированная жаропонижающая терапия в педиатрической практике


И.А. Дронов

Университетская детская клиническая больница ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравцоцразвития РФ, Москва
Лихорадка – один из самых частых поводов для назначения лекарственной терапии детям. Обычно повышение температуры тела является защитной реакцией организма, которая проявляется в повышении иммунного ответа, препятствии размножению вирусов и бактерий. Жаропонижающая терапия обычно показана при температуре у ребенка выше 39 °С. В качестве антипиретиков детям рекомендуется применение наиболее безопасных препаратов – парацетамола и ибупрофена. Результаты клинических исследований показывают, что комбинированное применение данных лекарственных средств (одновременно или поочередно) более эффективно и имеет лучшие фармакоэкономические показатели, чем применение препаратов по отдельности. В связи с этим перспективным является применение комбинированного препарата, содержащего парацетамол и
ибупрофен.

Повышение температуры тела (лихорадка) – один из самых частых симптомов в педиатрической практике: оно является причиной примерно 20 % случаев обращения за неотложной помощью к педиатру [1]. Лихорадка является очень частым поводом к назначению лекарственной терапии [2]. Как правило, повышение температуры тела является защитной реакцией организма на воздействие различных патогенных факторов. Защитное действие лихорадки проявляется в повышении иммунного ответа и препятствии размножению вирусов и бактерий. Лихорадка наблюдается при очень многих клинических ситуациях у детей, чаще всего она развивается при различных инфекционных заболеваниях. Также лихорадка может быть связана с неинфекционными заболеваниями (ревматическими, онкологическими и др.), поствакцинальными реакциями, перегреванием, прорезыванием зубов и другими причинами [1–4].

Основную роль в развитии лихорадки играют пирогены: экзогенные вещества, продуцируемые возбудителями инфекции, и эндогенные – продукты повреждения тканей и вещества, продуцируемые клетками организма. Под воздействием экзогенных пирогенов происходит активация фагоцитов (гранулоцитов, моноцитов и макрофагов), что способствует выделению из них интерлейкина-1 (ИЛ-1, “лейкоцитарного пирогена”), который в свою очередь непосредственно активирует иммунный ответ. При возникновении воспалительной реакции ИЛ-1 проникает через гематоэнцефалический барьер и непосредственно воздействует на гипоталамус (в котором локализуется центр терморегуляции), терморегуляционные участки среднего мозга и верхних отделов спинного мозга. При взаимодействии с нейронами центра терморегуляции ИЛ-1 активирует циклооксигеназу (ЦОГ), что приводит к повышению уровня цАМФ. При увеличенной концентрации цАМФ внутри клеток накапливается избыточное количество ионов кальция и в клетке изменяется соотношение натрия и кальция, что изменяет активность центров теплопродукции и теплоотдачи. Эффект жаропонижающих лекарственных препаратов, как правило, обусловлен угнетением синтеза простагландинов за счет снижения активности ЦОГ в центральной нервной системе [2–4].

Как правило, лихорадочная реакция протекает в три стадии. В первой стадии повышается температура в результате преобладания теплопродукции над теплоотдачей. Во второй – увеличивается теплоотдача, но лихорадка некоторое время еще сохраняется, поскольку повышена “установочная точка” центра терморегуляции. В третьей стадии, когда воздействие пирогенов прекращается, “установочная точка” опускается до нормального уровня, происходит увеличение теплоотдачи – температура снижается: постепенно (“литически”) или быстро (“критически”). При критическом снижении происходит резкое расширение сосудов, что в сочетании с интоксикацией может приводить к коллапсу, опасному для жизни ребенка. В настоящее время критическое снижение температуры наблюдается достаточно редко в связи с широким применением этиотропных и жаропонижающих лекарственных средств [2–4].

Таблица 1. Показания к жаропонижающей терапии в отдельных клинических ситуациях

Таблица 2. Рекомендации по дозированию жаропонижающих средств у детей [2–3, 5]

У детей лихорадка может протекать в виде различных клинических вариантов. При нормальном иммунном ответе теплоотдача соответствует теплопродукции. В этом случае лихорадка не оказывает серьезного влияния на самочувствие ребенка, кожные покровы умерено гиперемированы, теплые и влажные, частота сердечных сокращений и дыхательных движений пропорционально увеличиваются относительно температуры тела. Такой тип лихорадочной реакции носит название “розовая лихорадка”. Чаще всего при такой лихорадке не требуется назначения жаропонижающих средств. В случае когда теплоотдача существенно меньше теплопродукции, лихорадочный процесс протекает неадекватно – развивается централизация кровообращения. Наблюдается выраженное нарушение самочувствия ребенка, кожные покровы бледные, появляется озноб, стопы и ладони холодные на ощупь (нарушение микроциркуляции), обычно отмечается акроцианоз, тахикардия и тахипное носят чрезмерный характер, возможно развитие судорожного синдрома, особенно у детей раннего возраста. Данный вариант носит название “бледная лихорадка”, или гипертермический синдром. Такая ситуация рассматривается как неотложное состояние, связанное с высоким риском развития метаболических нарушений, и всегда требует назначения жаропонижающих средств [2–4].

Поскольку повышение температуры является защитной реакцией организма, жаропонижающая терапия должна использоваться по определенным показаниям. Детям с благоприятным преморбидным фоном, как правило, требуется снижение лихорадки только выше 39 °С. В то же время в ряде случаев антипиретики целесообразно назначать при меньших значениях температуры (табл.1) [2–3].

Международные и российские руководства рекомендуют использование детям в качестве антипиретиков только двух препаратов: парацетамола и ибупрофена. Данное ограничение в выборе средств для жаропонижающей терапии связано с повышенным требованием к безопасности, поскольку препараты для снижения температуры используются очень часто, в т. ч. без назначения врача. На сегодняшний день именно парацетамол и ибупрофен признаны наиболее безопасными антипиретиками [1–5]. В метаанализе, включившем 85 исследований применения этих лекарственных средств детьми и взрослыми в качестве болеутоляющих и жаропонижающих, показано, что оба препарата имеют высокий профиль безопасности, при том что ибупрофен обладает немного бóльшей эффективностью [6]. В другом метаанализе, включившем доказательные исследования нескольких десятков тысяч детей, было показано, что безопасность и переносимость парацетамола и ибупрофена в лечении лихорадки и боли не имеют статистических отличий от плацебо [7]. Другие антипиретики не рекомендуются для широкого применения. Ацетилсалициловая кислота является эффективным антипиретиком, но в связи с опасностью развития синдрома Рея противопоказана при острых респираторных вирусных инфекциях и ветряной оспы у детей до 15 лет [2–4]. Применение метамизола натрия ограничено в связи с относительно высоким риском развития агранулоцитоза, анафилактического шока и других опасных побочных эффектов. В связи с этим данный препарат в настоящее время запрещен к использованию во многих странах мира. В российских руководствах допускается использование метамизола натрия только в парентеральной форме в неотложных ситуациях [2–4]. Амидопирин и фенацетин, которые ранее широко использовались как жаропонижающие, в настоящее время не рекомендуются к применению в связи с низким профилем безопасности [2–3]. Для купирования лихорадки у детей в клинической практике применяются и другие нестероидные противовоспалительные средства – НПВС. Однако имеющиеся на сегодняшний день результаты исследований не позволяют рекомендовать данные средства к широкому применению в качестве антипиретиков [2]. Рекомендуемые детям разовые и суточные дозы парацетамола и ибупрофена представлены в табл. 2.

При использовании рекомендуемых доз парацетамол и ибупрофен имеют высокий профиль безопасности. Однако проведенные исследования показывают, что более половины родителей и опекунов дают детям неправильную дозу препаратов, сокращают рекомендуемые интервалы между введениями и/или применяют их без показаний [8–10]. В случае передозировки парацетамола может развиваться поражение печени, которое обусловлено накоплением гепатотоксичного метаболита (N-ацетил-p-бензохинонимина). В то же время парацетамол лишен нежелательных эффектов, свойственных НПВС [12]. По имеющимся клиническим данным, передозировка ибупрофена более безопасна, чем передозировка парацетамола. Однако использование ибупрофена, как и других НПВС, может приводить к гастропатии (в т. ч. к язвенному поражению, перфорации желудка, кровотечению), усилению симптомов бронхиальной астмы, тромбоцитопатии и другим нежелательным явлениям [5, 12].

Поскольку для парацетамола и ибупрофена свойственны различные нежелательные эффекты, можно предполагать, что комбинированное применение этих препаратов (одно-ременно или поочередно) будет обладать бóльшей эффективностью без ухудшения профиля безопасности при соблюдении терапевтических границ дозирования. В пользу целесообразности одновременного применения двух препаратов указывают данные ряда исследований, которые свидетельствуют о некоторых отличиях клинического эффекта. Показано, что парацетамол оказывает более быстрый, а ибупрофен – более продолжительный жаропонижающий эффект. Эти данные дают возможность предполагать, что в случае применения парацетамола и ибупрофена можно получить одновременно и быстрый, и длительный эффект [1]. При исследовании фармакокинетики фиксированной лекарственной формы ибупрофена и парацетамола (200 и 500 мг соответственно) отмечено более быстрое всасывание парацетамола по сравнению с использованием препарата вне комбинации. Остальные фармакокинетические параметры существенно не изменялись [13].

В научной литературе представлен ряд доказательных исследований, свидетельствующих об эффективности совместного применения парацетамола и ибупрофена при лихорадке у детей. В плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, включившем 70 детей с лихорадкой, было показано, что эффективность комбинации ибупрофена и парацетамола достоверно выше комбинации ибупрофена с плацебо [14]. В рандомизированном исследовании, включившем 60 эпизодов лихорадки у детей от 6 месяцев до 4 лет, была оценена эффективность применения только ибупрофена, ибупрофена и парацетамола попеременно, а также ибупрофена с парацетамолом одновременно. Было показано, что в случае применения ибупрофена и парацетамола температура снижается намного эффективнее [15]. В другом рандомизированном исследовании, включившем 3 группы по 52 ребенка с лихорадкой в возрасте от 6 месяцев до 6 лет, была оценена эффективность парацетамола и ибупрофена по отдельности и в комбинации. Показано, что повторное повышение температуры наступало быстрее при использовании отдельно парацетамола, но не ибупрофена. Однако анализ времени без повышения температуры в первые сутки лечения показал, что для комбинации ибупрофена и парацетамола этот показатель достоверно выше, чем при использовании препаратов по отдельности [16]. В аналогичном исследовании, включившем 464 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 3 лет, было показано, что комбинированное использование парацетамола и ибупрофена (парацетамол/ ибупрофен) в течение 3 суток приводит к более быстрому снижению температуры, чем каждого препарата в отдельности: динамика средней температуры в группах. Необходимо отметить, что увеличения числа побочных эффектов при совместном использовании антипиретиков не наблюдалось [17].

В рандомизированном исследовании, включившем 108 детей от 6 месяцев до 10 лет с температурой 38,0 °С и выше, показано, что комбинация парацетамола и ибупрофена дает несколько более выраженный эффект через час после приема, чем препараты по отдельности: динамика средней температуры в группах [18].

Фармакоэкономический анализ показал, что комбинация парацетамола и ибупрофена более выгодна при лечении лихорадки у детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет: расходы системы здравоохранения и родителей были выше при использовании парацетамола и ибупрофена по отдельности [19].

На российском рынке представлен комбинированный препарат Ибуклин, содержащий фиксированные дозы ибупрофена и парацетамола.

Препарат выпускается в двух формах:

• Диспергируемые таблетки, содержащие 100 мг ибупрофена и 125 мг парацетамола. Данная форма предназначена для детей от 3 до 12 лет.

• Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 400 мг ибупрофена и 325 мг парацетамола. Данная форма предназначена для детей старше 12 лет и взрослых.

Принципиально важным является то, что фиксированные дозы активных ингредиентов внутри комбинации обеспечивают не только суммарный эффект, но и их минимальное влияние на фармакокинетику друг друга, а также хорошую переносимость. При этом исключается опасность передозировки и развития токсических эффектов.


Литература



1. GranetoJ. EmergentManagementofPediatricPatientswithFever.Medicine: http://emedi- cine.medscape.com/article/801598, updated08.11.2011.


2. Тимченко В.Н., Павлова Е.Б. Современные подходы к терапии лихорадки у детей с инфекционной патологии // Лечащий врач2008. № 8. С. 76–8.


3. Геппе Н.А., Зайцева О.В. Представления о механизмах лихорадки у детей и принципах жаропонижающей терапии // РМЖ 2003. Т. 11. С. 31–7.


4. Лихорадка у детей (клинические и патофизиологические аспекты). Учебно- методическое пособие / Под ред. С.А. Царьковой. Екатеринбург, 2010. 53 с.


5. The management of fever in young children with acute respiratory infection in developing countries/WHO/ARI/93.90, WHO Geneva,1993.


6. Pierce CA, Voss B. Efficacy and safety of ibupro- fen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review. Ann Pharmacother 2010;44:489–506.


7. Southey ER, Soares-Weiser K, Kleijnen J.Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in paediatric pain and fever. Curr Med Res Opin 2009;25:2207–22.


8. Li SF, Lacher B, Crain EF. Acetaminophen and ibuprofen dosing by parents. Pediatr Emerg Care2000;16(6):394–97.


9. Bilenko N, Tessler H, Okbe R, et al. Determinants of antipyretic misuse in children up to 5 years of age: a cross-sectional study. Clin Ther2006;28(5):783–93.


10. Alves JG, Cardoso Neto FJ, Almeida CD, et al.Dipyrone and acetaminophen: correct dosing by parents? Sao Paulo Med J 2007;125(1):57–9.


11. American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs. Acetaminophen toxicity in children. Pediatrics 2001;108:1020–24.


12. Клиническая фармакология по Гудману иГилману. М., 2006. 1648 с.


13. Tanner T, Aspley S, Munn A, et al. The pharma-cokinetic profile of a novel fixed-dose combination tablet of ibuprofen and paracetamol. BMC Clin Pharmacol 2010;10:10.


14. Nabulsi MM, Tamim H, Mahfoud Z, et al.Alternating ibuprofen and acetaminophen in the treatment of febrile children: a pilot study[ISRCTN30487061]. BMC Med. 2006;4:4.


15. Paul IM, Sturgis SA, Yang C, et al. Efficacy of standard doses of Ibuprofen alone, alternating, and combined with acetaminophen for the treatment of febrile children. Clin Ther2010;32(14):2433–40.


16. Hay AD, Costelloe C, Redmond NM, et al.Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial. BMJ 2008;337:a1302.doi:10.1136/ bmj.a1302.


17. Sarrell EM, Wielunsky E, Cohen HA. Antipyretic treatment in young children with fever: acet-aminophen, ibuprofen, or both alternating in a randomized, double-blind study. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160(2):197–202.


18. Erlewyn-Lajeunesse MD, Coppens K, Hunt LP, et al. Randomised controlled trial of combined paracetamol and ibuprofen for fever. Arch Dis Child 2006;91(5):414–16.


19. Hollinghurst S, Redmond N, Costelloe C, et al. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): economic evaluation of a randomised controlled trial. BMJ2008;337:a1490.doi:10.1136/bmj.a1490.



Об авторах / Для корреспонденции


Дронов Иван Анатольевич – кандидат медицинских наук, врач-клинический фармаколог университетской детской клинической больницы ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравцоцразвития РФ. e-mail: dronow@yandex.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа