Современные представления об антибактериальной терапии инфекций мочевой системы у детей


С.С. Паунова, Ю.А. Леонтьева, М.В. Поляков

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва
Одной из самых сложных и неоднозначных проблем педиатрической нефрологии является выбор тактики лечения и профилактики обострений инфекций мочевой системы у детей. В статье представлены современные данные о препаратах и схемах лечения детей с микробно-воспалительными заболеваниями органов мочевой системы. Рассматриваются возможности применения различных антибактериальных средств с точки зрения их эффективности и безопасности. Подчеркивается, что, несмотря на огромное количество исследований, посвященных оценке эффективности, способов введения и продолжительности курсов антибактериальной терапии инфекции мочевой системы у детей, единого решения этой проблемы с точки зрения доказательной медицины пока не найдено.

По данным Росстата, за последние 10 лет заболеваемость нефропатиями среди детей до 14 лет возросла в 1,6, у подростков – в 2,0 раза [1]. Ежегодные исследования свидетельствуют о неуклонном нарастании частоты инфекции мочевой системы (ИМС) в детском возрасте. Среди детей раннего возраста (первых трех лет жизни) эта патология встречается чаще, чем острая респираторная инфекция [2–4]. Развитие заболевания возможно у новорожденных. По данным R. Beetz, среди доношенных новорожденных с лихорадкой и нарушениями общего состояния ИМС встречается в 1,1–7,0 % случаев [5]. Более чем у трети (36,4 %) детей первого года жизни выявляются признаки нефросклероза после первого эпизода ИМС [6, 7].

Известно, что ИМС является одним из основных факторов, приводящих к инфильтрации почечного интерстиция воспалительными клетками с последующей выработкой ими медиаторов воспаления и фиброгенеза [8, 9]. Каждое новое обострение воспалительного процесса расширяет зону поражения органа и активизирует процессы склерозирования Большое значение при этом имеет влияние традиционных методов терапии ИМС на состояние паренхимы почек.

Одной из самых сложных и неоднозначных проблем педиатрической нефрологии является выбор тактики лечения и профилактики обострений ИМС у детей.

Лечение ИМС проводится по нескольким направлениям: общие принципы (режим, диета, ЛФК, массаж, гигиенические мероприятия), антибактериальная терапия и дополнительные методы лечения.

В качестве этиотропной терапии в настоящее время предпочтение отдается антибактериальным препаратам из группы “защищенных” пенициллинов, цефалоспоринам II–III поколений, в меньшей степени – аминогликозидам.

В эксперименте на крысах N. Stojiljkovic и соавт. показали морфологическое и структурное повреждение клубочков (утолщение базальной мембраны с неравномерной инфильтрацией нейтрофилами) и канальцев у животных, получавших высокие дозы гентамицина [10]. Назначение амикацина приводит к грануловакуольной дегенерации канальцев по данным световой микроскопии, набуханию митохондрий эпителия проксимальных канальцев при электронной микроскопии [11].

Результаты исследований М. El Mouedden и соавт. свидетельствуют, что кроме непосредственного нефротоксичного эффекта аминогликозиды, часто используемые в качестве лечения воспаления в органах мочевой системы, даже в малых дозах обладают выраженным проапоптозным действием, осложняя процесс репарации почечной ткани и увеличивая вероятность развития нефросклероза [12]. Авторы установили, что наиболее сильными побочными явлениями характеризуется гентамицин. В меньшей степени на апоптоз влиял нетромицин. С другой стороны, М. Bando и соавт. обнаружили, что пенициллиновая кислота ингибирует Fas-индуцированный апоптоз, блокируя самоактивацию (самозапуск) смерть-индуцирующего сигнального комплекса каспазы-8 [13].

В настоящее время препаратами выбора лечения тяжелых форм ИМС считаются цефалоспорины последних поколений [14, 15]. Однако в литературе присутствуют сведения об их каменобразующей способности. Так, в проспективном исследовании, включившем 284 ребенка, М. Mohkam и соавт. после курса антибактериальной терапии выявили у 4 (1,4 %) детей развитие цефтриаксон-ассоциированного нефролитиаза, самостоятельно разрешившегося через 3 месяца. В связи с этим авторы рекомендуют тщательное ультразвуковое наблюдение за больными, получающими курс цефтриаксона [16].

Кроме нефролитиаза цефтриаксон может вызывать образование конкрементов в желчном пузыре. В. Biner и соавт. обследовали 156 детей, получивших курс лечения цефтриаксоном. У 16 (10 %) больных авторы обнаружили камни в желчном пузыре, у 11 (7 %) – билиарный сладж. У пяти пациентов отмечен болевой синдром. Следует отметить, что выявленные изменения билиарного тракта у больных оказались обратимыми и исчезли в среднем через 16 (10–30) дней после окончания лечения [17].

Таким образом, при выборе антибактериального препарата лечения дебюта и обострений ИМС следует учитывать не только чувствительность к нему микрофлоры, но и возможность усиления под его влиянием альтернативных изменений в почечном интерстиции и других органах.

Назначение широко распространенных жаропонижающих средств также оказывает влияние на состояние почечного интерстиция. С. Lorz и соавт. (2004) в эксперименте выявили гибель клеток эпителия проксимальных канальцев, похожую на апоптоз, под воздействием парацетамола. По мнению авторов, стрессовая реакция в эндоплазматическом ретикулуме способствует запуску не митохондриального, а каспазозависимого пути стимуляции клеточной гибели [18].

Таким образом, назначение жаропонижающих препаратов должно производиться по показаниям и с учетом их возможного отрицательного влияния на тубулярный аппарат почки. Вероятно, в ряде случаев целесообразно использование физических методов охлаждения больного с целью ограничения приема парацетамолсодержащих жаропонижающих препаратов.

Важным и неоднозначным является вопрос о способах введения и схемах антибактериальной терапии ИМС. Анализ данных 23 исследований, доступных в Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE и полученных при обследовании 3295 детей, не выявил достоверных различий в эффективности перорального введения антибиотиков (амоксициллина/клавуланата, цефиксима) в течение 10–14 дней и ступенчатой схемы (внутривенное применение антибиотика в течение 3 дней с последующим переходом на 10-дневный пероральный прием препарата той же фармгруппы). Не было также различий в эффективности однократного и трехкратного введения гентамицина. Таким образом, по заключению экспертов, все предложенные схемы были эффективными. В случае необходимости внутривен- ного назначения аминогликозидов целесообразно применять однократное введение гентамицина как наиболее безопасное и эффективное [19].

G. Shah и J. Upadhayay (2005) определили особенности антибактериального лечения детей в зависимости от тяжести течения болезни и возраста пациентов. По мнению авторов, дети с тяжелым течением ИМС нуждались в более длительном (10–14 дней) лечении антибиотиками. Что касается детей раннего возраста, то пероральный прием такого рода препаратов из-за вызываемой ими тошноты и рвоты не рекомендовался пациентам этой возрастной группы [20].

Противоположные результаты были получены N. Bocquet и соавт. (2012) при обследовании 171 ребенка в возрасте от 1 месяца до 3 лет с ИМС, подтвержденной прокальцитониновым тестом и значимой бактериурией. Одна группа детей получала перорально цефиксим в течение 10 дней, другая – ступенчатую схему (внутривенно цефтриаксон 4 дня с последующим переходом на цефиксим в течение 6 дней). Через 6–8 месяцев после лечения пациентам проведена нефросцинтиграфия. Достоверных различий в частоте формирования очагов нефросклероза у больных обеих групп не выявлено (30,8 и 27,3 % соответственно). Таким образом, современные данные подтверждают вывод о возможности и целесообразности неинвазивого метода лечения детей с микробно-воспалительным заболеванием органов мочевой системы [21].

Для сравнения эффективности короткого курса антибиотиков (2–4 дня) и стандартного курса (7–14 дней) был проведен мета-анализ 10 крупных исследований. В общей сложности были обследованы 652 ребенка в возрасте от 3 месяцев до 18 лет с ИМС и значимой бактериурией, получавших короткий и стандартный курсы антибактериальной терапии (полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды, нитрофураны). Авторы не выявили достоверных различий в степени и частоте бактериурии, формировании резистентной флоры и частоте рецидивов ИМС после лечения различными курсами антибиотиков [22].

Важным представляется вопрос о целесообразности антибактериальной профилактики обострений ИМС. Десять лет назад считалось необходимым назначение длительной (до 2 лет при наличии пузырномочеточникового рефлюкса) поддерживающей дозы антибиотиков, нитрофуранов или сульфаниламидов (триметоприм) для предупреждения рецидивирующего течения болезни [23, 24]. Однако данные последних лет ставят под сомнение эффективность профилактических курсов антибактериальной терапии. М. Pennesi и соавт. (2008) обследовали 100 детей раннего возраста (до 3 лет) с пузырно-мочеточниковым рефлюксом 2-й степени, получавших противорецидивное лечение триметопримом в течение 2 лет. Последующее наблюдение за больными в течение 4 лет не выявило явного положительного эффекта от профилактического назначения препарата. Обострения ИМС и формирование очагов нефро-склероза встречались с одинаковой частотой у детей на фоне лечения триметопримом и без него [25].

Группа специалистов из Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence), обобщив данные 10 рандомизированых контролируемых исследований по изучению эффективности антибактериальной профилактики рецидивов ИМС и прогрессирования нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом, представленных в базах Medline, EMBASE, CINAHL и Cochrane Library, пришла к заключению об отсутствии достоверных данных об эффективности профилактического лечения ИМС с точки зрения доказательной медицины [26].

Антибактериальная терапия и профилактика обострений ИМС подразумевают использование препаратов различных фармакологических групп. Наиболее распространенными препаратами из категории уросептиков являются производные 5-нитрофурана (Фурагин, Фурамаг).

В последние годы предпочтение отдается Фурамагу (комбинации калиевой соли фуразидина с магния карбонатом). Химическая структура препарата обеспечивает более полное всасывание лекарства в тонкой кишке в виде хорошо растворимой калиевой соли, что ведет к в 2,5 раза большей биодоступности, чем у Фурагина [27].

Эффективность, хорошая комплаентность, безопасность Фурамага были доказаны рядом отечественных исследований, проведенных у взрослых пациентов и детей. Все больные (71 ребенок с ИМС в 2 исследованиях и 76 взрослых) отметили значительное улучшение общего состояния, исчезновение мочевого синдрома, достоверное снижение количества рецидивов ИМС, увеличение длительности межрецидивных периодов [28–30].

Кроме традиционной длительной лекарственной антибактериальной терапии ряд исследователей рекомендуют применение природных бактерицидных соединений. Существуют сведения об эффективности при лечении ИМС клюквенного сока. D. Zafriri и соавт. (1989) обнаружили, что клюквенный сок препятствует адгезии Escherichiacoli(штаммы P-fimbriaeи 1-fimbriae) к уроэпителию [31]. Похожим действием обладают апельсиновый и ананасовый соки. Однако они не столь эффективны по отношению к P-fimbriaeсеро-типам. Исследования Y. Liu и соавт. (2006) обнаружили, что менее чем за 3 часа клюквенный сок повреждает Р-fimbriae-полимер на оболочке E. сoliи приводит к уменьшению его длины в 3 раза (со 148 до 48 нм). В результате этого значительно снижается адгезивная способность микроорганизма [32]. Преимуществами такого лечения и профилактики обострений ИМС являются хорошая переносимость и отсутствие побочных действий. Проантоцианидины клюквы избирательно действуют на микрофлору мочевых путей, не оказывая влияния на биоценоз ротоглотки и кишечника. Результаты двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования, проведенного в 7 педиатрических клиниках Финляндии (263 ребенка), подтвердили эффективность клюквенного сока при лечении обострений ИМС. Дети, получавшие клюквенный сок на протяжении 6 месяцев, затем в течение года в 2 раза реже болели ИМС, чем сверстники из группы плацебо. Кроме этого им требовался более короткий курс антибактериальной терапии обострения болезни [33].

Среди альтернативных способов лечения и профилактики ИМС ряд авторов предлагают использование экстрактов настурции и хрена – антагонистов Н-fimbriae[34–36].

В аключение следует отметить, что, несмотря на массу исследований, посвященных оценке эффективности, способов введения и продолжительности курсов антибактериальной терапии ИМС у детей, единого решения этой проблемы с точки зрения доказательной медицины не найдено. Организация качественного многоцентрового исследования с учетом демографических, эпидемиологических, микробиологических особенностей позволит обосновать новые подходы к разработке оптимальной терапевтической тактики при ИМС у детей, позволяющей предупреждать прогрессирование нефросклероза.


Литература



1. Федеральная служба государственной статистики Росстат http://www.gks.ru


2. Царегородцев А.Д., Игнатова М.С.Заболевания органов мочевой системы у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии 2001. Т. 46. № 4. С. 25–9.


3. Соматичекие болезни у детей. Руководство для врачей / Под ред. М.С. Игнатовой. Москва–Оренбург, 2002. 669 с.


4. Bhat RG, Katy TA, Place FC. Pediatric urinary tract infections. Emerg Med Clin North Am2011;29(3):637–53.


5. Beetz R. Evaluation and management of urinary tract infections in the neonate. Curr Opin Pediatr2012 Jan 5. Epub ahead of print.


6. Lin DS, Huang SH, Lin CC, et al. Urinary tract infection in febrile infants younger than eight weeks of age. Pediatrics 2000;105(2):Е20.


7. Remington JS, Klein J. Infectious diseases of the fetus and newborn. 5th edition Philadelphia: WB Saunders, 2001.


8. Farmaki E, Papachristou F, Winn RM, et al, Transforming growth factor-beta1 in the urine of young children with urinary tract infection. Pediatr Nephrol 2005;20(2):180–83.


9. Sevketoglu E, Yilmaz A, Gedikbasi A, et al Urinary macrophage migration inhibitory factor in children with urinary tract infection. Pediatr Nephrol 2010;25(2):299–304.


10. Stojiljkovic N. Glomerular basement membrane alterations induced by gentamicin administration in rats. Expel Toxicol Pathol 2008;60(1):69–75.


11. Kaynar K, Gul S, Ersoz S, et al. Amikacin-induced nephropathy: is there any protective way? Ren Fail 2007;29(1):23–7.


12. El Mouedden M, Guy Laurent G, Mingeot-Leclercq M-P, et al. Apoptosis in renal proximal tubules of rats treated with low doses of aminoglycosides. Antimicrob Agents Chemother2000;44(3):665–75.


13. Bando M, Hasegawa M, Tsuboi Y, et al. The mycotoxin penicillin acid inhibits Fas Ligandiduced apoptosis by blocking self-processing of caspase-8 in death-inducing signaling complex. J Biol Chem 2003;278(8):5786–93.


14. Yoon JE, Kim WK, Lee JS, Shin KS, Ha TS.Antibiotic susceptibility and imaging findings of the causative microorganisms responsible for acute urinary tract infection in children: a five-year single center study. Korean J Pediatr2011;54(2):79–85.


15. Copp HL, Shapiro DJ, Hersh AL. National ambulatory antibiotic prescribing patterns forpediatric urinary tract infection, 1998–2007. Pediatrics 2011;127(6):1027–33.



16. Mohkam M, Karimi A, Gharib A, et al.Ceftriaxoneassociated nephrolithiasis: a prospective study in 284 children. Pediatr Nephrol2007;22(5):690–94.


17. Biner B, Oner N, Celtik C, et al. Ceftriaxone-associated biliary pseudolithiasis in children. J Clin Ultrasound 2006;34(5):217–22.


18. Lorz C, Justo P, Subira D, et al. Paracetamol-induced renal tubular injury: a role for ER stress. J Am Soc Nephrol 2004;15(2):380–89.


19. Hodson EM, Willis NS, Craig JC. Antibiotics for acute pyelonephritis in children. Cochrane Database Syst Rev. 2007;4:CD003772.


20. Shah G, Upadhyay J. Controversies in the diagnosis and management of urinary tract infections in children. Paediatr Drugs 2005;7(6):339–46.


21. Bocquet N, Sergent Alaoui A, Jais JP, et al.RandomizedTrial of Oral Versus Sequential IV/Oral Antibiotic for Acute Pyelonephritis in Children. Pediatrics 2012;129:e269–e275.


22. Michael M, Hodson EM, Craig JC, et al. Short compared with standard duration of antibiotic treatment for urinary tract infection: a systematic review of randomised controlled trials. Arch Dis Child 2002;87:118–23.


23. Mangiarotti P, Pizzini C, Fanos V. Antibiotic prophylaxis in children with relapsing urinary tract infections: review. J Chemother2000;12(2):115–23.


24. Georgaki-Angelaki H, Kostaridou S, Daikos GL,et al. Long-term followup of children with vesicoureteral reflux with and without antibiotic prophylaxis. Scand J Infect Dis 2005;37(11–12):842–45.


25. Pennesi M, Travan L, Peratoner L, et al. Is antibiotic profylaxis in children with VUR effec- tive in preventing pyelonephritis and renal scars ? A randomized controlled trial. Pediatrics2008;121(6):1489–94.


26. Verier-Jones K, et al. Effectiveness of antibiotic prophylaxis for children at risk of developing UTI and renal scarring: Results of systematic review carried out on behalf of the National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), UK. PediatricNephrol2008;23(9):1595.


27. Раменская Г.В. Изучение сравнительной фармакокинетики препаратов Фурамаг и Фурагин // Инфекции и антимикробная терапия 2004. Т. 6. № 1. С. 34–35 (http:// www.consilium-medicum.com/infek-tion/04_01/34.shtm


28. Перепанова Т.С. и др. Проблемы лечения рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей. Урология. 2011. № 3. С. 1–5.


29. Шатохина О.В. Сравнительная эффективность противорецидивной терапии фурагином и фурамагом при инфекции мочевой системы у детей // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологиию 2006. Т. 3.№ 6. С. 1–4.


30. Османов И.М., Ключников С.О., Гаджиалиева М.М. Фурамаг в терапии инфекции мочевойсистемы у детей // Рос. вестник перинатол. и педиатр. 2010. №4. С. 110–112.


31. Zafriri D, Ofek I, Adar R, et al. Inhibitory activity of cranberry juice on adherence of type1 and type P fimbriated Escherichia coli to eucaryotic cells. Antimicrob Agents Chemother1989;33(1):92–8.


32. Liu Y, Black MA, Caron L, Camesano TA. Role of cranberry juice on molecular-scale surface characteristics and adhesion behavior of Escherichia coli. Biotechnol Bioeng 2006;93(2):297–305.


33. Salo J, Uhari M, Helminen M, et al. Cranberry juice for the prevention of recurrences of uri-ary tract infections in children: a randomized placebo-controlled trial Clin Infect Dis2012;54(3):340–6.


34. Albrecht U, Goos KH, SchneiderВ. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of a herbal medicinal product containing Tropaeoli majoris herba (Nasturtium) and Armoraciae rusticanae radix (Horseradish) for the prophylactic treatment of patients with chronically recurrent lower urinary tract infections. Curr Med Res Opin2007;23(10):2415–22.


35. Williams G, Craig JC. Prevention of recurrent urinary tract infection in children. Curr Opin Infect Dis 2009;22(1):72–6.


36. Klein T, Abgottspon D, Wittwer M, et al. FimH antagonists for the oral treatment of urinary tract infections: from design and synthesis to in vitro and in vivo evaluation. JMedChem2010;53(24):8627–41.


Об авторах / Для корреспонденции


Паунова Светлана Стояновна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.
Адрес:117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1, ss_paunova@mail.ru;
Леонтьева Юлия Алексеевна – аспирант кафедры детских болезней ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрасоцразвития России;
Поляков Михаил Викторович – ассистент кафедры детских болезней ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрасоцразвития России


Похожие статьи


Бионика Медиа