English
Введение
На сегодняшний день гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) занимает лидирующее положение среди всех заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В экономически развитых странах ГЭРБ страдают от 20 до 40 % населения. В России, по последним данным, этот показатель несколько ниже и составляет около 13 % [1].
Хорошо известно, что в основе ГЭРБ лежат нарушения моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны, которые ведут к регулярно повторяющимся забросам в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого. При этом развивается ряд характерных клинических симптомов и морфологических изменений слизистой оболочки пищевода (СОП). Основными целями при лечении ГЭРБ являются быстрое устранение клинической симптоматики заболевания, полное заживление эрозий и язв СОП, предотвращение или ликвидация осложнений, профилактика рецидивов и повышение качества жизни пациентов. В настоящее время базисным лекарственным средством терапии ГЭРБ остаются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Однако, несмотря на их высокую эффективность и безопасность, достигнуть желаемого результата удается далеко не во всех случаях. В последние два десятилетия все больше внимания уделяется изучению особенностей патогенеза, диагностики и лечения ГЭРБ в сочетании с дуоденогастроэзофагеальным рефлюксом (ДГЭР). Интерес к этой проблеме обусловлен частой ассоциацией патологических желчных рефлюксов с тяжелыми формами ГЭРБ и их возможной ролью как важного фактора формирования клинической
резистентности к ИПП [2, 3].
резистентности к ИПП [2, 3].
ДГЭР в патогенезе ГЭРБ
Первоначально потенциальное повреждающее действие желчных кислот (ЖК) на СОП было отмечено у пациентов с ахлоргидрией и после тотальной гастрэктомии. Не вызывала сомнения возможность развития химического гастрита и рефлюксэзофагита после дистальной резекции желудка [4, 5].
Токсическое кислотозависимое действие компонентов ДГЭР в отношении СОП наглядно продемонстрировано в экспериментальных исследованиях. Неконъюгированные ЖК и конъюгаты глицина оказывают повреждающий эффект лишь при рН выше 4 и 6. При более низких значениях рН они преципитируют, теряя свои агрессивные свойства. Тауриновые конъюгаты, напротив, активны даже при рН, равном 2. Лизолецитин и трипсин дуоденального содержимого действуют соответственно в кислой и щелочной средах. В целом при забросе содержимого двенадцатиперстной
кишки в пищевод патологическое воздействие рефлюктата может быть реализовано вне зависимости от его кислотности [6].
кишки в пищевод патологическое воздействие рефлюктата может быть реализовано вне зависимости от его кислотности [6].
У здоровых людей была продемонстрирована способность ЖК в составе кислого и слабокислого растворов вызывать расширение межклеточных пространств плоского эпителия пищевода, аналогичных таковым у больных ГЭРБ. При этом данный морфологический феномен был отмечен не только на месте перфузии непосредственно в дистальном отделе пищевода, но и значительно проксимальнее [7].
Традиционно повреждающий эффект желчного рефлюкса связывали с прямой деструкцией надэпителиального слоя слизи, разрушением клеточных мембран и мембран митохондрий эпителиоцитов [8]. Постепенно накапливаются данные, свидетельствующие о наличии непрямых патологических механизмов действия соляной кислоты и ЖК на СОП, что позволило предложить новую концепцию патогенеза ГЭРБ. В исследованиях in vitro на культурах клеток нормального плоского эпителия пищевода и эпителия пищевода Барретта (ПБ) показано, что ЖК достоверно повышают секрецию эпителиоцитами провоспалительных цитокинов (интерлейкина-8, -1β) и циклооксигеназы-2, что в свою очередь ведет к активации миграции Т-лимфоцитов и нейтрофилов. В итоге развивается воспаление СОП с формированием эрозивно-язвенных поражений пищевода. В пользу опосредованной стимуляции развития воспаления при ГЭРБ говорят и морфологические данные. При гистологической оценке явлений эзофагита на экспериментальных моделях начало развития лимфоцитарной инфильтрации отмечено с подслизистой оболочки с последующим переходом на поверхностный эпителий. Базальноклеточная и папиллярная гиперплазии предшествовали развитию эрозивных изменений [9, 10].
Параллельно со стимуляцией продукции провоспалительных субстанций ЖК через активацию NO-синтазы стимулируют образование активных форм кислорода, что способствует развитию оксидантного стресса и повреждению ДНК. Такие процессы могут быть потенциальным триггером
на начальных этапах канцерогенеза, активируя онкогены и инактивируя гены-супрессоры. Билиарный рефлюкс может играть определенную роль в дифференцировке эпителия пищевода по кишечному типу. Так, ЖК вызывают экспрессию транскрипционного фактора CDX2 и “кишечного” муцина MUC2, являющихся маркерами кишечной метаплазии при ПБ. Под их воздействием зарегистрировано снижение синтеза продукта гена р63, характерного для клетокпредшественников плоского эпителия пищевода. В работах на клеточных линиях ПБ и аденокарциномы пищевода показана способность ЖК, в т. ч. через определенные мембранные рецепторы, индуцировать процессы клеточной пролиферации и ингибировать апоптоз [10, 11].
на начальных этапах канцерогенеза, активируя онкогены и инактивируя гены-супрессоры. Билиарный рефлюкс может играть определенную роль в дифференцировке эпителия пищевода по кишечному типу. Так, ЖК вызывают экспрессию транскрипционного фактора CDX2 и “кишечного” муцина MUC2, являющихся маркерами кишечной метаплазии при ПБ. Под их воздействием зарегистрировано снижение синтеза продукта гена р63, характерного для клетокпредшественников плоского эпителия пищевода. В работах на клеточных линиях ПБ и аденокарциномы пищевода показана способность ЖК, в т. ч. через определенные мембранные рецепторы, индуцировать процессы клеточной пролиферации и ингибировать апоптоз [10, 11].
Таким образом, результаты ряда экспериментальных работ указывают на потенциальную способность дуоденального содержимого, особенно ЖК, оказывать прямое и опосредованное повреждающее действие на СОП, а также на их существенное значение в процессах канцерогенеза при ПБ.
Диагностика ДГЭР
Ранние исследования с использованием техники аспирации и последующим анализом спектра ЖК продемонстрировали, что рефлюкс желчи и панкреатических ферментов в просвет пищевода у больных ГЭРБ является нередким явлением. Причем у лиц с эрозивным эзофагитом и ПБ смешанный желчно-кислотный рефлюкс преобладает. У данной категории пациентов по сравнению с больными эндоскопически негативной формой заболевания в рефлюктате достоверно выше концентрации холевой, таурохолевой и гликохолевой кислот [12].
Внутрипищеводная суточная импедансометрия дает возможность выявлять гастроэзофагеальный рефлюкс вне зависимости от его кислотности, оценивать его высоту и состав (жидкость, газ, смешанное содержимое). Метод основан на определении величины сопротивления (импеданса) между несколькими электродами, расположенными на зонде. Проводимость жидкости выше, а проводимость газа ниже проводимости стенок пищевода. При попадании в пищевод жидкого рефлюктата импеданс между электродами импедансометрического зонда резко уменьшается. Напротив, при поступлении в пищевод газового болюса импеданс между электродами растет вплоть до разрыва электрической цепи. Таким образом, по динамике импеданса и ретроградному движению рефлюктата можно регистрировать эпизоды заброса содержимого желудка в пищевод, а по величине импеданса в болюсе определить его состав. Комбинация импедансометрии с рН-метрией дополнительно дает возможность точно оценить кислотность рефлюкса [13].
Фиброоптическая спектрофотометрия пищевода (билиметрия), проводимая с помощью прибора Bilitec 2000, является “золотым стандартом” диагностики ДГЭР. Тест основан на определении оптического спектра билирубина в рефлюктате. Билирубин не оказывает патологического воздействия на СОП, но является точным маркером желчного рефлюкса. Его концентрация в рефлюктате хорошо коррелирует с содержанием трипсина и ЖК. При проведении билиметрии световые сигналы, отражающиеся от стенок пищевода, попадают на оптоэлектронную систему специального фиброоптического зонда, рассчитывающего поглощение излучаемого света на определенной длине волны, пиковой для абсорбции билирубина. Степень абсорбции прямо пропорциональна концентрации билирубина в просвете пищевода. Оптимальным считается сочетание суточной билиметрии и рН-метрии, что позволяет синхронно регистрировать у пациента кислотные, желчные и смешанные рефлюксы. К недостаткам метода относится необходимость соблюдения специальной жидкой диеты [2]. Применение комбинации методик билиметрии и импедансометрии с рН-метрией способствовало уточнению классификации гастроэзофагеальных рефлюксов с выделением нескольких вариантов.
Кислотный рефлюкс определяется как ретроградный заброс желудочного содержимого в пищевод, снижающий рН в его дистальном отделе ниже 4. Термин “слабокислый рефлюкс” применяется для описания эпизода гастроэзофагеального рефлюкса, при котором рН в пищеводе составляет от 4 до 7. При слабощелочном рефлюксе рН не опускается ниже 7. Отдельно предлагается рассматривать “накладывающийся кислотный рефлюкс”, который возникает до того момента, как после предыдущего заброса желудочного содержимого рН в пищеводе вновь становится выше 4.
Пищеводная импендансометрия дает возможность дифференцировать гастроэзофагеальные рефлюксы, содержащие жидкость и газ. При этом на практике как у здоровых людей, так и у пациентов с ГЭРБ, наиболее часто регистрируются смешанные рефлюксы, в состав которых в разных
пропорциях входят оба компонента.
пропорциях входят оба компонента.
Применение билиметрии позволяет диагностировать желчный, или “билиарный”, рефлюкс. При этом компоненты желчи могут присутствовать в рефлюктате с любой кислотностью [13].
Достаточно недавно в кардиальной части и дне желудка был описан т. н. постпрандиальный кислотный карман. После приема пищи в полости желудка образуется два слоя химуса с разными значениями рН. Верхний слой с более низким рН служит одной из причин персистенции кислых гастроэзофагеальных рефлюксов. Исследования с применением билиметрии показали наличие желчи в составе постпрандиального кармана у 50 % здоровых добровольцев [14].
Клиническое значение ДГЭР при ГЭРБ
В последние годы были опубликованы результаты достаточно большогочисла работ, показавших немаловажную роль ДГЭР при ГЭРБ. Еще данные первых исследований с применением импедансометрии выявили, что значительная часть гастроэзофагеальных рефлюксов имеет относительно высокие показатели рН. Недавний систематический обзор, в котором была проанализирована 21 публикация с включением 664 пациентов, продемонстрировал существенные различия в соотношении кислых и слабокислых/слабощелочных рефлюксов у больных ГЭРБ, принимавших и не принимавших ИПП. При этом общее число рефлюксов достоверно не разтличалось. В группе пациентов, не получавших кислотосупрессивной терапии, в 63 % случаев гастроэзофагеальные рефлюксы имели рН менее и только в 37 % случаев – более 4. Оценка ассоциации изжоги и регургитации с эпизодами рефлюкса показала, что с кислыми и слабокислыми/слабощелочными рефлюксами было связано 72 и 28 % симптомов соответственно. Напротив, у пациентов, получавших ИПП, 80 % рефлюксов имели рН выше 4. При сохранении симптомов, несмотря на прием данных препаратов, 83 % типичных пищеводных проявлений ГЭРБ были ассоциированы с забросом в пищевод слабокислых или слабощелочных болюсов. В обеих группах только около 5 % рефлюксов были слабощелочными [15].
Таким образом, при ГЭРБ, особенно на фоне приема ИПП, значительное число рефлюксов имеют слабокислый или слабощелочной характер. Такие рефлюксы во многих случаях ответственны за сохранение симптомов заболевания даже на фоне адекватной терапии. Однако комбинированная
методика мониторирования импеданса и рН далеко не всегда позволяет определить клиническую значимость у этой категории пациентов ДГЭР, которые в большинстве случаев не имеют щелочных значений рН и потому не могут быть точно верифицированы. Была установлена близкая ассоциация ДГЭР и показателя общего процента времени наличия в пищеводе рН < 4, и его слабая связь с процентом времени при рН > 7 [16]. В другом исследовании с синхронным проведением билиметрии и импедансометрии четкой связи между билиарным и слабокислым рефлюксами отмечено не было [17].
методика мониторирования импеданса и рН далеко не всегда позволяет определить клиническую значимость у этой категории пациентов ДГЭР, которые в большинстве случаев не имеют щелочных значений рН и потому не могут быть точно верифицированы. Была установлена близкая ассоциация ДГЭР и показателя общего процента времени наличия в пищеводе рН < 4, и его слабая связь с процентом времени при рН > 7 [16]. В другом исследовании с синхронным проведением билиметрии и импедансометрии четкой связи между билиарным и слабокислым рефлюксами отмечено не было [17].
Бóльшую информативность обеспечивает комбинирование билиметрии и рН-метрии пищевода. По данным T. Yumiba и соавт., у 100 % лиц, перенесших тотальную гастрэктомию и имеющих признаки рефлюкс-эзофагита, отмечена длительная экспозиция желчи в просвете пищевода [18]. Повреждающее действие компонентов дуоденального содержимого на слизистую оболочку в отсутствие кислотного фактора также было показано в работе с включением пациентов реанимационного отделения, находившихся на искусственной вентиляции легких и получавших парентеральную кислотосупрессивную терапию. Эзофагит выявлен среди 50 % обследованных, 75 % из них имели ДГЭР [19].
Среди больных рефлюкс-эзофагитом по сравнению с пациентами с неэрозивной рефлюксной болезнью эпизоды заброса дуоденального содержимого в пищевод регистрируются достоверно чаще и имеют достоверно большую продолжительность. При этом смешанный кислотнобилиарный рефлюкс отмечен более чем в половине случаев эрозивного эзофагита, тогда как при эндоскопически негативной форме ГЭРБ он выявляется менее чем у трети обследованных [20]. Аналогичные сведения были получены другими исследователями, показавшими, что с ростом частоты и продолжительности желчных и смешанных рефлюксов нарастает тяжесть эрозивно-язвенных поражений СОП и нарушений его моторной функции [21, 22]. Среди лиц, имеющих типичные симптомы ГЭРБ и холецистэктомию в анамнезе, ДГЭР выявляют достоверно чаще, чем среди пациентов, не перенесших оперативных вмешательств на желчевыводящей системе [23].
Специально изучали значимость ДГЭР в патогенезе ПБ. Так, по данным E. Wolfgarten и соавт., билиарный рефлюкс отмечен у 75 % обследованных с ПБ, у 71 % больных эрозивным эзофагитом и лишь у 16 % здоровых добровольцев [24]. В крупном исследовании G.H. Koek и соавт. анализировались
данные, полученные при комплексном обследовании 422 пациентов, что позволило установить ряд независимых факторов риска для разных форм ГЭРБ. Так, риск развития эрозивного эзофагита был выше при ассоциации ДГЭР с горизонтальным положением больного, наличием грыжи пищеводного
отверстия диафрагмы и повышенным индексом массы тела. При этом тяжесть эзофагита коррелировала с длительностью экспозиции кислого рефлюктата в полости пищевода. Независимыми факторами риска развития ПБ оказались патологические кислые и билиарные рефлюксы, а также мужской пол [25].
данные, полученные при комплексном обследовании 422 пациентов, что позволило установить ряд независимых факторов риска для разных форм ГЭРБ. Так, риск развития эрозивного эзофагита был выше при ассоциации ДГЭР с горизонтальным положением больного, наличием грыжи пищеводного
отверстия диафрагмы и повышенным индексом массы тела. При этом тяжесть эзофагита коррелировала с длительностью экспозиции кислого рефлюктата в полости пищевода. Независимыми факторами риска развития ПБ оказались патологические кислые и билиарные рефлюксы, а также мужской пол [25].
Клинические проявления ДГЭР помимо изжоги, отрыжки и регургитации могут включать горечь во рту, особенно по утрам, тошноту, желтый налет на языке. В экспериментальных условия у здоровых добровольцев и больных ГЭРБ перфузия по пищеводу кислых растворов желчных кислот вызывала появление изжоги и боли в грудной клетке [10]. Однако в реальной клинической практике роль билиарного рефлюкса как причины возникновения классических пищеводных симптомов ГЭРБ, по всей видимости, не очень велика. По данным R.E. Marshall и соавт., с кислыми гастроэзофагеальными рефлюксами связано 37 % пищеводных симптомов, тогда как с билиарными рефлюксами – лишь 6 % [26]. Схожие результаты опубликованы другим коллективом исследователей. Было показано, что с кислотным, билиарным и смешанным рефлюксами ассоциировано 24, 5 и 10 % пищеводных симптомов соответственно [27].
Противоречивые данные получены при оценке значения ДГЭР у лиц с резистентностью к ИПП. С одной стороны, продемонстрировано, что у 62–68 % пациентов данной категории, в т. ч. у детей, имеются патологические ДГЭР, а немалая часть симптомов у таких больных ассоциирована именно с рефлюксом в пищевод компонентов желчи [28, 29]. С другой – авторы не обнаружили разницы в частоте выявления ДГЭР в группах больных, ответивших на прием ИПП и резистентных к стандартной кислотосупрессивной терапии [30, 31].
Таким образом, предположение о синергичном повреждающем действии компонентов дуоденального содержимого и соляной кислоты в отношении СОП, особенно при тяжелом рефлюкс-эзофагите и ПБ, нашло подтверждение в ряде исследований. При этом эпизоды ДГЭР далеко не всегда манифестируют типичными рефлюкссимптомами. Дальнейшее изучение данной проблемы остается актуальной задачей и, по-видимому, будет связано с комбинированным применением импедансо-, рН- и билиметрии.
Подходы к лечению ГЭРБ в сочетании с ДГЭР
Терапия ГЭРБ, ассоциированной с ДГЭР, проводится по общим принципам лечения данного заболевания, однако имеет и некоторые важные особенности. Помимо подавления кислотной продукции важнейшей целью является устранение или уменьшение воздействия на СОП компонентов
билиарного рефлюкса, что может достигаться с помощью прокинетиков и ряда препаратов адъювантной терапии.
билиарного рефлюкса, что может достигаться с помощью прокинетиков и ряда препаратов адъювантной терапии.
Ключевым средством при лечении данной категории пациентов остаются ИПП. Необходимость их назначения обусловлена несколькими моментами. В подавляющем большинстве случаев у одного и того же пациента присутствуют эпизоды кислотных и желчных рефлюксов. Рефлюксный болюс часто имеет смешанный характер и состоит из компонентов желудочного и дуоденального содержимого. В таких случаях устранение кислотного фактора существенно снижает объем и агрессивные свойства рефлюктата. Помимо этого для препаратов данной группы необходимо наличие потенциального противовоспалительного эффекта, который не зависит от их кислотосупрессивного действия. Он связан с подавлением индуцируемой ЖК продукции в эпителиоцитах пищевода провоспалительного интерлейкина-8 [32, 33].
В ряде клинических исследований у пациентов с рефлюкс-эзофагитом и ПБ на фоне терапии ИПП зарегистрировано статистически значимое уменьшение частоты билиарных рефлюксов (с 25–32 до 4–7 %) [16, 34–36]. В то же время некоторые литературные данные свидетельствуют об отсутствии полного контроля ДГЭР на фоне стандартной кислотосупрессивной терапии. Некоторые авторы, как указано выше, не отметили достоверной разницы в показателях билиметрии у пациентов, продемонстрировавших положительный клинический ответ на ИПП и резистентных к этим лекарственным препаратам [30, 31, 37].
В целом, несмотря на определенную противоречивость имеющихся данных, необходимость применения ИПП при ГЭРБ, ассоциированной с ДГЭР, не вызывает сомнений. Следует помнить, что желчные рефлюксы наиболее часто присутствуют у лиц с тяжелым рефлюкс-эзофагитом и ПБ, что
диктует необходимость применения быстрой, эффективной и длительной кислотосупрессивной терапии [32, 38].
диктует необходимость применения быстрой, эффективной и длительной кислотосупрессивной терапии [32, 38].
Наилучший результат в такой ситуации может дать высокоэффективный ИПП последнего поколения рабепразол. Особенности химического строения данного препарата обеспечивают его активацию в достаточно широком диапазоне рН, что ведет к более быстрому ингибированию протонной помпы. Антисекреторный эффект рабепразола наступает быстрее, чем при применении других ИПП. Рабепразол имеет два пути метаболизма: неферментный с образованием тиоэфира (преобладает) и окисление в печени ферментами цитохрома Р450. Это делает его менее зависимым от генетического полиморфизма данных ферментов и обеспечивает стабильное предсказуемое действие. Кроме того, по сравнению с омепразолом и лансопразолом уменьшается риск взаимодействия рабепразола с лекарственными препаратами, которые метаболизируются главным образом через цитохром Р450, например, с варфарином, диклофенаком, фенитоином и толбутамидом.
Клиническая эффективность этого лекарственного средства для больных неэрозивной рефлюксной болезнью и эрозивным эзофагитом продемонстрирована в многочисленных клинических исследованиях. При его применении большинству пациентов уже в первые несколько дней лечения удается достигнуть быстрого и полного купирования или значительного ослабления дневной и ночной изжоги, регургитации, пищеводной боли и дисфагии. Через 8 недель терапии заживление эрозий пищевода отмечается более чем в 90% случаев [39, 40].
При наличии ДГЭР патогенетически обоснованным является назначение прокинетиков. Миорелаксант центрального действия агонист гаммааминомасляной кислоты (ГАМК) баклофен уменьшает число преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. Его применение пациентами, резистентными к ИПП, уменьшает число ДГЭР и способствует купированию симптомов ГЭРБ [41]. Вместе с тем широкое внедрение баклофена в гастроэнтерологическую практику лимитировано многочисленными побочными эффектами, а новые агонисты ГАМК находятся на стадии предклинических испытаний.
На сегодняшний день из средств, способных достоверно корригировать нарушенную гастродуоденальную моторику, противодействуя ДГЭР, препаратом выбора является итоприда гидрохлорид, обладающий двойным механизмом действия (прокинетическим и антиэметическим эффектами). Итоприд эффективен при изжоге и других регургитационных пищеводных симптомах. Он ускоряет опорожнение желудка и
напрямую усиливает барьерную функцию нижнего пищеводного сфинктера, содействуя устранению любых вариантов рефлюкса. Исследованиями научной группы J. Tack обнаружено, что итоприда гидрохлорид ингибирует преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера, являющиеся одним из важнейших патофизиологических маркеров патологического механизма регургитации [42].
Весьма существенным моментом в пользу назначения пациентам с симптомами регургитации прокинетика итоприда является высокий профиль безопасности препарата, позволяющий применять его длительными курсами, не опасаясь возникновения побочных эффектов. Кроме того, итоприда гидрохлорид – это идеальное лекарственное средство для комбинации с ИПП, т. к. эффективность данного препарата не зависит от рH желудка и двенадцатиперстной кишки. Он метаболизируется без участия системы цитохром Р450, не конкурируя с ИПП. Все это делает итоприд препаратом выбора для включения в комплексную терапию больных ГЭРБ, в т. ч. и при ассоциации с ДГЭР.
Важную роль при наличии ДГЭР приобретают антациды и альгинаты. При этом на первый план выходит не их кислотонейтрализующая активность, а адсорбирующие и цитопротективные свойства. Невсасывающиеся антацидные средства, содержащие алюминий и магний, обладают высокой адсорбирующей способностью по отношению к желчным кислотам и лизолецитину. С целью сорбции компонентов желчного рефлюкса в некоторых случаях могут назначаться и препараты группы энтеросорбентов, в частности диоктаэдрический смектит [32, 43].
Другой путь снижения агрессивного воздействия билиарного рефлюктата на СОП заключается в применении урсодеоксихолевой кислоты. Данный препарат включается в энтерогепатическую циркуляцию и вытесняет из желчи токсические гидрофобные ЖК, что способствует предотвращению
индуцированного ими апоптоза эпителиоцитов [38, 43].
индуцированного ими апоптоза эпителиоцитов [38, 43].
Таким образом, диагностика и лечение ГЭРБ в сочетании с ДГЭР часто являются непростой задачей для
клинициста и требует комплексного решения. Наиболее рациональным подходом на сегодняшний день остается комбинация современных ИПП с прокинетиками, антацидами, урсодезоксихолевой кислотой и энтеросорбентами. В то же время эффективность таких мер по-прежнему недостаточно изучена, что обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований.
клинициста и требует комплексного решения. Наиболее рациональным подходом на сегодняшний день остается комбинация современных ИПП с прокинетиками, антацидами, урсодезоксихолевой кислотой и энтеросорбентами. В то же время эффективность таких мер по-прежнему недостаточно изучена, что обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований.
