Введение

Острый бактериальный риносинусит (ОБРС) и тонзиллофарингит (ТФ) – наиболее частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей (ВДП), требующие антибактериальной терапии (АБТ), с которыми встречаются врачи первичного звена. ОБРС – пятое по частоте инфекционное заболевание, требующее назначения АБТ. В США на терапию всех зарегистрированных случаев ОБРС тратится около 3,5 млрд долл. в год. Около 1,1 % всех визитов пациентов в поликлинику связан с ТФ [1]

Большая часть инфекций ВДП (ИВДП) имеет вирусную этиологию. Острый вирусный риносинусит (РС) встречается в 200 раз чаще бактериального [2], а на долю стрептококкового ТФ приходится лишь 5–15 % всех случаев этого заболевания у взрослых [3].

В этиологической структуре РС и ТФ бактериальной этиологии наиболее частыми возбудителями являются стрептококки, гемофильная палочка, реже – другие бактерии.

Среди взрослых Streptococcus pneumoniae встречается в 20–43 % случаев ОБРС, Haemophilus influenzae – в 22–35 %, Moraxella catarrhalis – в 2–10 % [3].

Стрептококковый тонзиллит/ТФ – это тонзиллит или фарингит, вызванный β-гемолитическим стрептококком группы А (Streptococcus pyogenes). Реже встречаются другие возбудители бактериального фарингита, к ним относятся β-гемолитические стрептококки групп С и G, Corynebacteriumdiphtheriae, Arcanobacterium haemolyticum. В некоторых случаях ТФ может быть вызван Neisseriagonorrhoeae, Francissellatularensisи Yersiniaenterocolitica. Реже встречаются Mycoplasmapneumoniaeи Chlamydophilapneumoniae. Также в редких случаях встречается микст-инфекция с выделением анаэробных патогенов [3].

Для выбора оптимальной терапевтической тактики, снижения риска необоснованного применения антибактериальных препаратов (АБП) необходимо четко дифференцировать вирусную и бактериальную природу РС и ТФ.

С 1985 по 1992 г. на долю ОБРС приходилось от 7 до 12 % всех назначений АБТ [4], а по данным исследования Национальной амбулаторной медицинской помощи США, к 2002 г. этот показатель среди взрослых пациентов возрос до 21 % [5].

Устойчивость возбудителей ИВДП к обычно используемым АБП увеличивается с нарастающей скоростью, и задачей современной АБТ является преодоление этой устойчивости.

Механизмы антибиотикорезистентности и пути их преодоления

С момента открытия бактерицидного эффекта пенициллина в 1929 г. было создано множество АБП с целью преодоления возрастающей микробной устойчивости к антибиотикам среди возбудителей респираторных инфекций.

Впервые устойчивый к пенициллину штамм S. pneumoniae (минимальная подавляющая концентрация [МПК] – 0,25 мкг/мл) был выделен в США в 1974 г. С 1990 г. отмечается рост резистетности среди выделяемых штаммов S. pneumoniae [5]. По данным одного из последних исследований, в США 37 % из них были чувствительны к пенициллину (МПК < 0,12 мкг/мл), 12 % имели промежуточную чувствительность (МПК – 0,12–1 мкг/мл), а 25 % были устойчивы (МПК ≥ 2 мкг/мл) [6].

Устойчивость к β-лактамам определяется двумя механизмами: продукцией β-лактамаз и модификацией пенициллин-связывающих белков (ПСБ) [7].

Устойчивость H. influenzae и M. catarrhalis к β-лактамам связана главным образом с продукцией β-лактамаз [8]. Отмечается неуклонный рост числа штаммов H. influenzae, продуцирующих β-лактамазы: в 1990 г. сообщалось о 16,5 % таких штаммов, в 1995-м – о 36,4 %. В последние годы этот рост несколько замедлился: в настоящее время их частота составляет около 30 % [14].

Продуцируемые бактериями β-лактамазы разрушают β-лактамные антибиотики еще до того, как они достигают поверхности бактериальной клетки и вызывают бактерицидный эффект. Этот механизм можно преодолеть путем назначения комбинации β-лактама с ингибитором β-лактамаз, что позволяет препарату достигать клеточной поверхности и оказывать бактерицидное действие.

В 1984 г. первый ингибитор β-лактамаз, клавулановая кислота, в сочетании с амоксициллином был внедрен в клиническую практику в США [9]. Инактивация β-лактамаз с помощью клавулановой кислоты приводит к тому, что до 98 % штаммов H. influenzae становятся чувствительными к действию антибиотика [6].

В отличие от H. influenzae и M. catarrhalis, чьи механизмы устойчивости к β-лактамам связаны с продукцией β-лактамаз, устойчивость S. pneumoniae зависит от модификации ПСБ [10] – мембраносвязанных белков, которые катализируют перенос пептидных цепей, связанных с пептидогликаном, через клеточную стенку бактерии. Бета-лактамы, взаимодействуя с ПСБ, блокируют перекрестное связывание пептидных цепей, которые поддерживают структуру пептидогликана. В результате этого взаимодействия клеточная стенка не может поддерживать осмотическую резистентность, и клетка подвергается лизису. При изменении структуры активного транспептидазного центра ПСБ снижается сродство антибиотика к нему, что требует более высокой концентрации антибиотика. Этот механизм резистентности можно преодолеть, когда клинически достигаемая концентрация АБП превосходит концентрацию, необходимую для подавления роста соответствующего штамма бактерии в течение длительного времени. Этого можно достичь при назначении антибиотика парентерально в адекватной дозе или путем повышения дозы перорального антибиотика [11].

Из всех существующих в настоящее время пероральных β-лактамов и макролидов амоксициллин/клавулановая кислота (клавуланат) – единственный пероральный АБП, подавляющий более 90 % штаммов трех основных видов возбудителей респираторных инфекций [12].

Множественная лекарственная устойчивость (т. е. устойчивость к 3 и более классам АБП) у пневмококков имеет большое клиническое значение, т. к. существенно ограничивает клиницистов в выборе оптимального АБП. Устойчивые к пенициллину штаммы S. pneumoniae часто оказываются устойчивыми к макролидам, цефалоспоринам, сульфаниламидам и тетрациклину. Пенициллин-резистентные пневмококки оказываются мультирезистентными чаще, чем пенициллин-чувствительные [13]. Особенно важно учитывать этот факт в отношении пациентов с неудачной предшествующей АБТ или имеющих аллергические реакции на некоторые АБП.

В настоящее время существует большой выбор АБП для лечения ОБРС и ТФ: β-лактамы, макролиды, тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол, фторхинолоны и др., но широкое применение некоторых классов антибиотиков привело к увеличению резистентности среди возбудителей ИВДП [5]. Поскольку доля возбудителей, устойчивых к антибактериальным препаратам, растет, в своей ежедневной клинической практике врач должен иметь четкие критерии выбора того или иного АБП. Существует множество клинических рекомендаций, помогающих клиницисту сделать выбор в пользу оптимального АБП для лечения ОБРС или ТФ.

Бактериальные риносинуситы и их лечение

ОБРС – острая бактериальная инфекция, сопровождающаяся воспалением слизистой оболочки полости и придаточных пазух носа. В большинстве случаев ОБРС является осложнением перенесенной вирусной ИВДП.

По длительности течения бактериального РС различают ОБРС, рецидивирующий ОБРС, хронический РС, обострение хронического РС.

Более 50 % всех случаев ОБРС вызывается S. pneumoniaeи H. influenzae. Около 10 % случаев ОБРС у взрослых может быть представлено микст-инфекцией, в т. ч. анаэробной флорой (Bacteroidesspp., Prevotellaspp., Porphyromonasspp., Fusobacteriumspp. Peptostreptococcusspp.). Staphylococcusaureus, S. pyogenesи другие стрептококки также могут выступать в качестве этиологических агентов ОБРС. Менее 5 % ОБРС обусловлены аэробными грамотрицательными бактериями – Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp. и Escherichiacoli. Роль Mycoplasmapneumoniaeи Chlamydophilapneumoniaeостается спорной [1].

Главная цель терапии при ОБРС и обострении хронического РС – эрадикация возбудителя и восстановление стерильности синуса, что необходимо как для разрешения самого заболевания, так и для профилактики осложнений и хронизации процесса. Поэтому основное место в терапии занимают антибиотики.

Поскольку выделение возбудителя из синусов не применяется в рутинной клинической практике, АБТ пациентов с ОБРС, как правило, носит эмпирический характер [5], на основе данных о структуре и антибиотикорезистентности возбудителей в регионе.

При рецидивирующем и хроническом РС для успешного лечения необходимо, чтобы выбор АБП основывался на результатах исследования чувствительности микрофлоры, выделенной из синусов.

При выборе антибиотика для лечения ОБРС клиницист должен руководствоваться тяжестью заболевания, динамикой состояния пациента и сведениями о ранее назначаемых АБП [2]. По имеющимся данным, в России у S. pneumoniaeи H. influenzae, выделенных при различных инфекциях, сохраняется высокая чувствительность к амоксициллину, амоксициллину/клавуланату, амоксициллину/сульбактаму и цефалоспоринам II поколения. Однако отмечена высокая частота устойчивости к ко-тримоксазолу и тетрациклинам (у 32,4 и 27,1 % штаммов пневмококков и у 15,7 и 6,2 % штаммов гемофильной палочки соответственно) [1].

По тяжести течения целесообразно выделять 2 группы пациентов: 1-я – больные с легким течением, не получавшие антибиотики в предшествующие 4–6 недель, и 2-я – пациенты, получавшие антибиотики в предшествовавшие 4–6 недель, или пациенты со среднетяжелым течением независимо от приема антибиотиков. Тяжесть заболевания не указывает на риск выделения резистентного возбудителя, однако у пациентов с более тяжелым течением процесса меньше вероятность спонтанного разрешения ОБРС [1].

Недавно проведенная АБТ (в течение предшествовавших 4–6 недель) является фактором риска инфекции, вызванной устойчивым возбудителем [5].

При легком течении заболевания у пациентов, не получавших антибиотики в предшествовавшие 4–6 недель, в регионах с низкой частотой антибиотикорезистентности возбудителей АБП выбора являются амоксициллин (в дозе 1,5–4 г/сут), амоксициллин/клавуланат (1,75–4/0,250 г/сут), амоксициллин/сульбактам и цефуроксим. При аллергии на β-лактамные антибиотики применяют макролиды (азитромицин, кларитромицин) или клиндамицин. Применение ко-тримоксазола и доксициклина не рекомендовано вследствие высокой частоты резистентности к ним возбудителей, а также риска развития опасных токсико-аллергических реакций [1, 5].

Пациентам с легким течением ОБРС, получавшим антибиотики в предшествовавшие 4–6 недель, в регионах с высокой частотой пенициллинорезистентности у пневмококка и/или продукцией β-лактамаз у H. influenzae рекомендуются амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам, левофлоксацин, гемифлоксацин или моксифлоксацин; комбинации препаратов: амоксициллина или клиндамицина с цефиксимом [1, 5].

Тем не менее рекомендуется ограничивать широкое назначение фторхинолонов, т. к. частое использование этих препаратов пациентами с умеренно тяжелым течением заболевания может приводить к формированию резистентности [14].

Вероятность клинической эффективности терапии первой линии пероральными препаратами превышает 90 % для высоких доз амоксициллина/клавуланата в дозе 4/0,25 г, амоксициллина/клавуланата в дозе 1,75/0,25 г и респираторных фторхинолонов (гатифлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин) и составляет от 83 до 88 % для высоких доз амоксициллина в дозах 4,0 и 1,5 г/сут соответственно [2]. Цефалоспорины II поколения обладают низкой активностью в отношении пенициллин-резистентных штаммов S. pneumoniae [6], в связи с чем не могут быть рекомендованы в качестве лечения пациентов, имеющих риск инфицирования таким возбудителем [5].

При тяжелом течении болезни препараты назначают парентерально (внутривенно или внутримышечно). Рекомендуется применять цефалоспорин II (цефуроксим), III (цефотаксим, цефтриаксон) или IV поколений (цефепим), ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам, ампициллин/сульбактам), карбапенемы, фтохинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин). Показано проведение ступенчатой терапии, при которой АБТ начинают с внутривенного или внутримышечного введения антимикробных препаратов в течение 3–4 дней, а затем переходят на пероральный прием того же или сходного по спектру активности АБП [1, 2].

При проведении систематического анализа рандомизированных клинических исследований АБТ РС не было выявлено преимуществ по клиническим исходам у пациентов с ОБРС, получавших терапию амоксициллином, по сравнению с цефалоспоринами или макролидами [15]. Новые фторхинолоны также не имели преимуществ перед β-лактамными антибиотиками, и, соответственно, не могут быть рекомендованы в качестве первой линии терапии [20].

АБТ рецидивирующего РС и обострений хронического РС принципиально не отличается от терапии ОБРС. Длительность ее при ОБРС и рецидивирующем остром РС оставляет 10–14 дней, при обострении хронического РС – до 4–6 недель. При хроническом РС АБТ имеет меньшее, чем комплексное лечение, а иногда и оперативное вмешательство, значение. С учетом роли анаэробных бактерий в этиологии хронического РС для терапии рекомендуется назначать ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам) в течение 4–6 недель [5].

Тонзиллофарингит и его лечение

Фарингит/ТФ является одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний, с которым сталкиваются как врачи общей практики, так и специалисты в условиях стационара. Наиболее распространен стрептококковый фарингит, при котором АБТ показана в 100 % случаев. В отличие от Neisseria gonorrhoeae и С. diphtheriae, выделение которых также является безусловным показанием к АБТ, в повседневной практике гораздо чаще встречается β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА).

Культуральное исследование мазка из ротоглотки является одним из основных методов подтверждения диагноза фарингита, вызванного БГСА. Для более точной диагностики мазок следует забирать как с миндалин, так и с задней стенки глотки. Чувствительность метода составляет 97, а специфичность – 99 %. Однако результаты исследования, как правило, доступны не ранее чем через 48 часов [1].

При выборе АБТ БГСА-фарингита необходимо обратить внимание на эффективность, безопасность, спектр активности препарата, режим дозирования и стоимость лечения. При терапии БГСА-фарингита возможно использование массы препаратов, включая природный пенициллин и его производные (амоксициллин, ампициллин), цефалоспорины, макролиды и клиндамицин.

БГСА отличаются высокой чувствительностью к β-лактамам, которые остаются единственным классом антимикробных препаратов, к которым у БГСА не развилась резистентность [16]. Бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин остаются препаратами выбора в связи с их эффективностью и безопасностью при данном заболевании [1].

Тетрациклины, сульфаниламиды и ко-тримоксазол не обеспечивают эрадикации БГСА, поэтому их не следует применять в качестве лечения острого стрептококкового ТФ, вызванного даже штаммами, чувствительными к ним in vitro.

Цефалоспорины I поколения можно применять пациентам с аллергией на пенициллины при условии отсутствия аллергических реакций немедленного типа на β-лактамные антибиотики.

Резистентность БГСА к макролидам в России составляет 13–17 %, поэтому они являются лишь альтернативными препаратами для пациентов с аллергией на пенициллины [1, 20].

При выделении БГСА, резистентного к эритромицину и при наличии аллергии на β-лактамы, возможно применение клиндамицина [1].

Если пациент получал антибиотики в течение предшествующего месяца, используют амоксициллин/клавуланат или амоксициллин/сульбактам [1].

Продолжительность терапии большинством АБП для достижения эрадикации возбудителя должна составлять 10 дней. Однако в последние годы появляются исследования, доказывающие эффективность коротких курсов АБТ. Так, в недавно проведенном исследовании сравнивалась эффективность терапии острого БГСА-ТФ кларитромицином в дозе 15 и 30 мг/кг/сут, амоксициллином/клавуланатом в дозе 43,8/62 мг/кг/сут в течение 5 дней и феноксиметилпенициллином в дозе 30 мг/кг/сут в течение 10 дней. Клиническая эффективность оказалась сходной при применении всех АБП. Длительная эрадикация S. pyogenes отмечена в 83 % случаев в группе амоксициллина/клавуланата и 77 % – в группе феноксиметипенициллина. В 26 % случаев был выделен устойчивый к кларитромицину штамм S. pyogenes. Бактериологическая эффективность амоксициллина/клавуланата и феноксиметилпенициллина оказалась выше, чем у кларитромицина [18].

Безусловно, что при лечении стрептококкового фарингита пероральный путь введения АБП является оптимальным. Показанием к парентеральному введению является низкая комплаентность пациентов или тяжелое течение заболевания (в этом случае в течение 2–3 дней внутримышечно вводят бензилпенициллин с последующим переходом на феноксиметилпенициллин в течение 10 дней). Альтернативой является однократное введение бензатина бензилпенициллина в дозе 2,4 млн ЕД внутримышечно.

При рецидивирующем ТФ необходимо культуральное подтверждение инфекции БГСА или другим возбудителем. В терапии хронических форм заболевания на первом месте стоит комплексный подход, включающий местную терапию, физиотерапевтические процедуры, иммунокорригирующую терапию, направленные на профилактику повторных обострений. При неэффективности этих мероприятий ставится вопрос о хирургическом вмешательстве – проведении тонзиллэктомии [1].

Крайне важен рациональный подход к выбору АБТ при рецидивирующем ТФ и обострении хронического тонзиллита. При этом необходимо учитывать, что такие пациенты, как правило, уже неоднократно принимали АБП – часто самостоятельно, не соблюдая режима дозирования.

До начала 1970-х гг. частота неуспешной антибактериальной терапии БГСА-ТФ составляла от 2 до 10 %. С конца 1970-х гг. частота неуспешной терапии пенициллином достигла 20 %. Факторами, объясняющими рецидивирующее течение ТФ, являются низкая комплаентность пациентов, повторное заражение от членов семьи или носителей, сопутствующая колонизация S. aureus, H. influenzae, M. сatarrhalis, анаэробами, продуцирующими β-лактамазы, инактивирующие пенициллин; подавление нормального иммунного ответа при необоснованно назначенной АБТ, устойчивость БГСА к пенициллину; эрадикация нормальной фарингеальной флоры, участвующей в системе местной иммунной защиты, и формирование собственно носительства [19].

По результатам исследования [20] микрофлоры из глубоких отделов небных миндалин пациентов с хроническим тонзиллитом в 50 % случаев отмечены моно-, в 74 % – микст-инфекции. Преобладающими возбудителями были Streptoccocus viridians (30,4 %), S. aureus(30,5 %), Staphylococcusepidermidis(15,3 %), в 11 % случаев – S. pyogenes. По результатам определения чувствительности к АБТ эти микроорганизмы были нечувствительными или слабочувствительными к незащищенным пенициллинам, макролидам I поколения, фторхинолонам. В то же время 100 %-ная чувствительность данных возбудителей отмечена к амоксициллину/клавуланату.

При недостаточной бактериологической эффективности терапии симптомы могут возобновляться через некоторое время. Несколько АБП показали лучшую эффективность по сравнению с пенициллином в отношении эрадикации БГСА, а возможность более редкого назначения этих препаратов позволяет увеличивать комплаентность пациентов. При БГСА-инфекции для пациентов, не получавших ранее АБТ, цефалоспорины оказались на 5–22 % более эффективными. Для пациентов, получавших терапию пенициллинами, эффективность оказалась еще выше. Лучшие показатели бактериологической эффективности по сравнению с пенициллином имеют амоксициллин/клавуланат, кларитромицин и азитромицин [19].

Таким образом, при обострении хронического тонзиллита целесообразно назначение ингибиторзащищенных пенициллинов. В качестве альтернативных препаратов возможно применение макролидов, фторхинолонов, комбинации АБП.

Заключение

Амоксициллин/клавуланат (в т. ч. Арлет, производимый ОАО “Синтез”, г. Курган, дозировки 1000, 625, 375 мг) – АБП широкого спектра действия, активно используется в клинической практике внебольничных инфекций дыхательных путей. Он является препаратом выбора лечения пациентов с ОБРС в амбулаторной практике, которые получали АБТ в предшествующие 4–6 недель или у которых АБТ первой линии была неуспешной. Арлет является первым российским комбинированным препаратом амоксициллина/клавуланата в форме таблеток (начало выпуска – 2008 г.). Для пациентов с БГСА-ТФ амоксициллин/клавуланат является препаратом выбора в группе пациентов, получавших АБТ в течение предшествующего месяца, в случае бактериального фарингита, вызванного микст-инфекцией с участием анаэробных возбудителей, а также при обострении хронического ТФ. В амбулаторной практике у взрослых пациентов оптимальной формой препарата являются таблетки амоксициллин/клавуланат 875/125 мг для приема по 1 таблетке 2 раза в сутки. При этом суточная доза клавулановой кислоты составляет 250 мг, амоксициллина – 1,5 г.

Амоксициллин/клавуланат обладает широким спектром антибактериальной активности, включающим возбудителей, продуцирующих β-лактамазы, характеризуется выгодным фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем. Эти свойства препарата обусловливают высокую бактериологическую и клиническую эффективность при лечении инфекций дыхательных путей. Амоксициллин/клавуланат зарекомендовал себя как препарат с высоким уровнем безопасности и хорошей переносимостью. На протяжении уже более 20 лет он продолжает оставаться одним из важнейших АБП в терапии внебольничных инфекций дыхательных путей.