Муковисцидоз (МВ) – наследственное заболевание, характеризующееся полиорганными нарушениями с преимущественным поражением бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В последние годы в развитых странах достигли существенного прогресса в терапии больных МВ, что позволило перевести это заболевание из патологии детского возраста со 100 %-ной летальностью в разряд хронических болезней взрослых. Это стало возможным благодаря ранней диагностике и правильной организации медицинской помощи [1].

Централизованная помощь специалистов привела к улучшению показателей выживания и превысила 40-летний возраст в европейских странах. В то же время следует признать замедление темпов роста выживаемости больных во многих развитых странах, несмотря на множество эффективных терапевтических стратегий, оптимизацию антибиотикотерапии [2, 3]. Возможности такого преодоления связывают с общепопуляционным неонатальным скринингом и ранним назначением противовоспалительной и антибактериальной терапии, внедрением жестких мер инфекционного контроля как внутри, так и вне центров МВ. Оптимизация медицинской помощи больным МВ связывается и с созданием специальных регистров пациентов для обеспечения достоверной статистической оценки дальнейшего развития и тенденций в показателях заболевания, эпидемиологической ситуации в регионах, сравнения качества оказания помощи в различных центрах и странах [4].

Выживаемость больных, наблюдавшихся в Московском центре МВ с 2000 по 2010 г., составляет 35,7 года [5]. Здесь сосредоточены наиболее квалифицированные кадры, накоплен богатейший практический опыт; наилучшим образом в России организовано лекарственное обеспечение. Выживаемость больных МВ в целом по России остается существенно ниже европейских показателей.

Сравнение объема и характера базисной терапии с таковыми европейских центров, демонстрирующих более высокую выживаемость больных, позволяет выявлять основные тенденции и слабые стороны в стратегии лечения МВ. Такой анализ был проведен в Ярославском центре МВ, где в 2006 г. был создан регистр больных МВ, включивший 53 пациента, наблюдавшихся с 1990 по 2011 г. Регистр позволил рассчитать основные эпидемиологические показатели: средний возраст больных – 12,9 года, число пациентов старше 18 лет – 22,7 %, средние сроки постановки диагноза – 3,2 года. Медиана выживаемости пациентов на начало 2012 г. составила 26,8 года. Данные по ключевым терапевтическим позициям сравнивались с таковыми, опубликованными Европейским обществом муковисцидоза “ECFS Patient Registry Report 2007 data” (см. рисунок).

Рисунок.

Охват больных заместительной терапией панкреатическими ферментами соответствует числу лиц с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы (92,7 %), что обеспечивает клиническую компенсацию, подтвержденную отсутствием стеатореи и симптомов мальабсорбции со стороны ЖКТ. Низкий нутритивный статус больных МВ во многом определяет тяжесть течения заболевания и прогноз, поэтому заместительная терапия микрогранулированными панкреатическими ферментами с рН-чувствительной оболочкой наряду с высококалорийной диетой составляет основу базисной терапии МВ [6].

Заболевание легких оказывает наиболее выраженное влияние на прогноз, поэтому оптимизация антибактериальной терапии продолжает оставаться одной из наиболее приоритетных задач и в настоящее время. Кроме того, с течением времени существенно изменяются эпидемиологические показатели микробиологии дыхательных путей. Это связано как с увеличением возраста пациентов, агрессивной ранней антибактериальной терапией, расширением использования ингаляционных препаратов, так и с эволюцией самих патогенов. Особенности фармакокинетики антибактериальных препаратов, обусловленные ускоренным метаболизмом в печени, увеличением системного клиренса, их низкая биодоступность при МВ стимулировали разработку ингаляционных форм препаратов, позволяющих достигать высоких концентраций в бронхиальном дереве [1]. Более десяти лет широко применяют тобрамицин и колистиметат натрия, которые используют как для ранней эрадикации, так и для лечения хронической инфекции, обусловленной Pseudomonas aeruginosa [7–9]. Сегодня спектр ингаляционных антибиотиков стремительно расширяется. В 2010 г. получил одобрение FDA (Food and Drug Administration) к применению азтреонам в виде аэрозоля [10]. Заканчиваются клинические испытания ингаляционного ципрофлоксацина и липосомального амикацина [11, 12]. Вторая фаза исследований новой формы левофлоксацина для аэрозольного применения, проведенных во многих центрах США, завершилась регистрацией препарата [13].

В России использование ингаляционных антисинегнойных антибиотиков в силу проблем регионального медикаментозного обеспечения в подавляющем большинстве центров не соответствует числу больных хронической инфекцией, обусловленной P. aeruginosa и обеспечивает не более трети потребности. Между тем стратегия антибактериальной терапии для больных МВ имеет первостепенное значение, что требует концентрации усилий врачей и общественных, в т. ч. родительских, организаций на этой проблеме.

Единственным общепризнанным этиотропным лекарственным средством с доказанной эффективностью в отношении состава желчных кислот и их экскреции является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Существенно более широкое применение препаратов УДХК в России объясняется иными критериями ее назначения. Согласно большинству международных рекомендаций, УДХК показана после обнаружения двух или более эпизодов последовательного повышения уровня трансаминаз [14]. Мы придерживаемся тактики ряда ведущих ученых более раннего назначения препарата даже в отсутствие клинико-лабораторных признаков поражения печени [15]. Показанием к применению УДХК в дозе 20 мг/кг/сут является обнаружение первых ультразвуковых признаков холестаза, а именно: повышения эхогенности паренхимы печени. Основанием для этого явилось обнаружение в ходе комплексного обследования 110 детей с МВ, включая 32 детей с циррозом печени, не только холеретических и холекинетических свойств, но и цитопротективного и антиоксидантного действия УДХК [16]. Цирроз печени, согласно региональному регистру, диагностирован у 9,4 % больных, что даже несколько больше, чем в зарубежных странах (6–8 %). Это требует дальнейшего поиска причин отсутствия ожидаемого превентивного эффекта УДХК в отношении формирования цирроза печени, несмотря на наблюдаемый нами и описываемый в литературе обратимый (под влиянием терапии) характер таких изменений, как жировой гепатоз и холестаз [17].

Не менее значимым компонентом заболевания дыхательных путей при МВ является бурная воспалительная реакция организма, которая по своему повреждающему действию на легочную ткань может превосходить инфекцию [18]. Основными препаратами, способными подавлять чрезмерный воспалительный ответ, являются глюкокортикостероиды, высокие дозы нестероидных противовоспалительных средств, макролиды. Системные кортикостероиды назначают при тяжелом течении основного заболевания среди больных с выраженной дыхательной недостаточностью, частыми обострениями, при стабильно высоком уровне маркеров воспаления, а также при неэффективности традиционной терапии персистирующей бронхиальной обструкции [1]. Длительная терапия кортикостероидами лимитирована серьезными побочными эффектами, включающими диабет и проблемы роста.

В настоящее время в Московском отделении Российского центра более 50 детей с МВ в возрасте от 2 до 18 лет получают альтернирующие курсы преднизолона (0,3–0,5 мг/кг/сут через день). Интермиттирующий режим дозирования позволяет избегать известных нежелательных явлений и при длительном применении (некоторые дети получают преднизолон более 12 лет) удалось стабилизировать, а в ряде случаев улучшить функциональные и клинические показатели больных [19]. Ингаляционные кортикостероиды способны минимизировать системные нежелательные явления, отмечающиеся при пероральном приеме преднизолона. Лечение в целом хорошо переносилось, не влияло на содержание кортизола в моче и крови, не вызывало снижения надпочечникового резерва или увеличения частоты респираторных эпизодов. Однако данные об эффективности ингаляционных кортикостероидов в отношении эндобронхиального воспаления и легочной функции при МВ противоречивы [20, 21]. Так, в исследовании I.M. Balfour-Lynn и соавт. (2006) шестимесячное применение флутиказона не выявило различий в изменении функциональных показателей, необходимости проведения курсов антибактериальной терапии, потребности в бронходилататорах по сравнению с плацебо. Общим положительным результатом практически всех исследований была клиническая эффективность у пациентов с доказанной бронхиальной гиперреактивностью [21].

В работах M.W. Konstan и соавт. было показано, что использование высоких доз ибупрофена, способного ингибировать миграцию нейтрофилов в очаге воспаления, замедляет падение легочной функции, улучшает балльную оценку рентгенологических показателей [18]. Однако его применение ограничено узким терапевтическим окном и риском развития нежелательных явлений. Кроме того, клиническая выгода была отмечена только среди больных в возрастном диапазоне от 5 до 12 лет с легким поражением респираторного тракта.

Включение в базисную терапию макролидов в субтерапевтических дозах, в частности кларитромицина и азитромицина, продиктовано их противовоспалительным и иммуномодулирующим действиями, которые связывают со способностью влиять на хемотаксис нейтрофилов, воздействовать на выработку провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина-8 (ИЛ-8), ингибировать синтез альгината, способствовать проникновению фторхинолонов внутрь микробной клетки, ингибировать факторы вирулентности P. aeruginosa, увеличивать эндогенную продукцию глюкокортикостероидов [23–25]. Как показали наши многолетние клинические наблюдения и специальные исследования, макролиды в интермиттирующем режиме рекомендуются всем больным МВ с хронической синегнойной инфекцией [26]. Возвращаясь к данным регионального регистра, ограничения использования азитромицина с противовоспалительной целью авторы объясняют низкой приверженностью лечению в связи с отсутствием быстрого, субъективно отчетливо ощутимого эффекта.

Секреторный ингибитор лейкоцитарной протеазы (SLPI) и α1-антитрипсин (α1-АТ) – два эндогенных ингибитора сериновых протеаз, инактивирующих нейтрофильную эластазу, которая в высоких концентрациях присутствует при МВ в мокроте и жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) [27–29]. Аэрозольное введение α1-АТ подавляло нейтрофильную эластазу в ЖБАЛ и восстанавливало антинейтрофильную активность эластазы [30, 31]. Однако исследование второй фазы, в котором оценивалась клиническая эффективность и безопасность аэрозольного трансгенного α1-АТ, не показало никакого влияния на легочную функцию [32].

Пентоксифиллин – коронарный вазодилататор, может быть полезеным при МВ, т. к. отмечено его воздействие на нейтрофилы путем блокирования ФНО-α и ИЛ-1α (макрофагальные цитокины, являются хемоаттрактантами нейтрофилов и индукторами ИЛ-8).

Муколитическая терапия является неотъемлемой составляющей базисной терапии, направленной на эффективное очищение бронхиального дерева от вязкого секрета при МВ. В России широко используются тиолы, амброксола гидрохлорид, физиологический раствор. Однако лидирующие позиции безусловно занимает генно-инженерный муколитик дорназа альфа [33]. Выраженный муколитический эффект препарата дополняется способностью подавлять воспалительный процесс в дыхательных путях, препятствуя росту числа нейтрофилов и уровня ИЛ-8 в ЖБАЛ, уменьшать число обострений и регресс легочной функции [34, 35]. О его широком применении свидетельствуют также данные цитируемого нами регионального регистра.

Высокий процент использования дорназы альфа (89,5 %) связан с его высокой доступностью за счет средств федерального бюджета. Нежелательные явления в виде бронхоспазма исключительно редко являются причиной отмены препарата. Положительный опыт применения дорназы альфа среди детей с 2-месячного возраста в Российском центре МВ и данные литературы позволяют расширить возрастные рамки применения препарата и использовать его для больных, выявленных в ходе неонатального скрининга [36]. Столь широкое и раннее назначение дорназы альфа позволит в дальнейшем оценить эффективность длительного применения рекомбинантной DNase в отношении уменьшения деградации легочной функции, профилактики колонизации синегнойной инфекции, уменьшения числа обострений по сравнению с результатами в центрах, где дорназа альфа не находит столь широкого применения (в ряде стран Запада его получают около 40 %).

Все более широкое распространение в последнее время у нас получает ингаляционное применение гипертонического раствора хлорида натрия. Его действие направлено на улучшение гидратации обезвоженной слизи, а следовательно, облегчение клиренса бронхиального дерева [37]. Третья фаза исследований в Австралии показала его благоприятное воздействие на функцию легких.

Бронхолитические препараты в составе базисной терапии, согласно Регистру больных Ярославского региона, применяются существенно реже по сравнению с европейскими центрами [38]. Нередко наша тактика базируется на использовании бронхолитиков только больными с обратимым компонентом обструкции или больными, которые дают субъективное улучшение бронхиальной проходимости после ингаляции β2-агониста короткого действия [22].

Сравнение терапевтических стратегий в различных центрах и странах нам представляется чрезвычайно полезным, т. к. при выявлении тревожных тенденций это способствует созданию алгоритмов действий в определенных клинических ситуациях, помогает улучшать систему помощи больным МВ, вырабатывать необходимые консенсусные решения и рекомендации.

МВ стал одним из первых заболеваний, при котором начались разработки в области генной терапии. Наиболее вероятной тканью-мишенью является респираторный эпителий. Разрабатывается несколько систем переноса генов – эффективных векторов: рекомбинантный аденовирусный вектор, аденоассоциированные вирусные векторы (парвовирусы), катионный липидный комплекс (липосомы). Надежды, связанные с генотерапией, не оправдались в связи с низким уровнем переноса генной конструкции в эпителиальные клетки, невысоким уровнем и преходящим характером экспрессии гена, развитием иммунного ответа на белок вектора, а также развитием как местных, так и системных воспалительных реакций [33].

Поиск молекул, способных стимулировать синтез, транспорт или функции неполноценного белка CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductase regulator), представляется более перспективным. Фармакологическое моделирование ионного транспорта возможно с использованием т. н. корректоров и потенциаторов [39, 40].

Корректоры – лекарственные вещества (4-фенилбутират/генистин, аналог силденафила-КМ11060, куркумин, VX-809,VX-661), позволяющие мутантному белку CFTR проходить через систему внутриклеточного качественного контроля и занимать правильное расположение на апикальной мембране (мутации II класса). Препарат VX-809, представляющий собой биодоступный при пероральном приеме F508del-корректор, прошел вторую фазу плацебо-контролируемого исследования в группе пациентов, гомозиготных по мутации F508del. В результате был продемонстрирован рост трансмембранного регулятора муковисцидоза (МВТР), активности и снижения хлоридов в потовой жидкости в группе, получавшей препарат.

Мишенью для потенциаторов являются молекулы мутантного белка CFTR, располагающиеся в апикальной мембране. Действие потенциаторов (генистин,VX-770) направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком CFTR (мутации III–IV классов). Многообещающий потенциатор VX-770 прошел клинические испытания больных – носителей мутации G551D. Повышение функциональной активности CFTR оценивалось по концентрации хлоридов в потовой жидкости и разности назальных потенциалов. В исследовании Strive с участием 83 пациентов помимо восстановления разности назальных потенциалов и хлоридов пота был продемонстрирован прирост объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) на 17 %, снижение риска обострений на 55 % и улучшение нутритивного статуса. Эффект может быть усилен комбинацией с корректором для II класса мутаций, таким как VX-809. Логика такой комбинации понятна: белок CFTR перемещается к апикальной поверхности эпителиальной клетки и затем активируется потенциатором.

Для пациентов, имеющих нонсенс-мутации (мутации I класса), требуются вещества, способствующие “прочитыванию” стоп-кодонов в CFTR-mRNA и предотвращению преждевременной терминации синтеза молекулы белка. В общей популяции больных МВ нонсенс-мутации встречаются в 10 % случаев. В Израиле этот тип мутаций обусловливает большинство случаев МВ. Аминогликозидные антибиотики были первыми препаратами, продемонстрировавшими in vitro восстановление продукции белка МВТР. Назальная инстилляция гентамицина показала достоверное улучшение базальной разности потенциалов и секреции хлоридов по сравнению с группой плацебо [41]. Однако этот результат был строго специфичен для больных с мутациями I класса. В этом исследовании преобладала т. н. еврейская мутация W1282X. В контрольной группе больных, гомозигот по мутации F508del, подобных изменений получено не было. I. Sermet-Gaudelus и соавт. сообщили о сходных результатах системного применения гентамицина для шести из девяти пациентов – носителей мутации Y122X [42]. Однако в обоих исследованиях были пациенты, которые не ответили на терапию гентамицином. Ответ на гентамицин был обнаружен только у пациентов с высоким уровнем транскриптов [43].

В настоящее время активно исследуется молекула PTC124 (аталурен), способствующая считыванию преждевременно усеченных кодонов в CFTR РНК. В отличие от гентамицина она не обладает антибактериальной активностью и биодоступна при пероральном приеме. Во второй фазе клинических исследований продемонстрировано достоверное изменение транспорта хлоридов, оцениваемое по изменению разности назальных потенциалов у половины больных [44]. Эти изменения были сопряжены со скромным, но достоверным улучшением легочной функции и прибавкой массы тела. Результаты недавнего 12-недельного исследования аталурена (РТС124) у 19 пациентов – носителей минимум одной нонсенс-мутации показали времязависимое повышение активности МВТР, улучшение клинико-функциональных показателей и хорошую переносимость [45].

Секреция хлоридов не ограничивается МВТР. В отсутствие его функции альтернативой является кальций-зависимый хлорный канал. Два препарата в настоящее время находятся в процессе клинического исследования: дефуназол, стимулирующий секрецию хлоридов [46], и Ланковутид (Moli1901), демонстрирующий улучшение разности назальных потенциалов при нанесении на слизистую оболочку носа [47]. Помимо исправления дефекта ионного транспорта за счет усиления секреции хлоридов через Са-активируемые хлорные каналы дефуназол ингибирует абсорбцию натрия, воздействуя на эпителиальные Na-каналы, стимулирует усиление частоты биения ресничек. Результаты исследования TIGER-1 демонстрировали также и статистически значимое улучшение ОФВ1 от исходного уровня в группе дефуназола по сравнению с плацебо.

Новые терапевтические стратегии, основанные на понимании функции хлорного канала и белка CFTR, продолжают развиваться. Улучшение клинического статуса выживаемости больных МВ – безусловно результат не только понимания молекулярного механизма МВ, но и развития терапевтических стратегий, основанных на понимании естественных причин болезни. Цели лечения МВ – респираторная инфекция, воспаление, мукоцилиарный клиренс, нутритивный статус, уменьшение обострений, состояния, напрямую связанные с легочной функцией.