Сахарный диабет (СД) представляет угрозу здоровью и жизни населения промышленно развитых стран современного мира. Его частота растет во всем мире, даже в развивающихся странах, вслед за тенденцией к урбанизации и “западному образу жизни”. Это заболевание в значительной степени влияет на ежедневную жизнь пациента. Несмотря на то что до момента постановки диагноза СД может долгое время оставаться незамеченным, на более поздних этапах его макро- и микрососудистые осложнения ведут к тяжелым симптомам. Сердце, почки, глаза и периферическая нервная система являются основной мишенью гипергликемических повреждений, несущих угрозу жизни пациентов.

Самым надежным средством избежать осложнений СД является тщательный контроль над уровнем глюкозы с первых дней заболевания. Современные представления о патогенезе осложнений СД свидетельствуют, что периоды гипергликемии оставляют необратимые изменения в тканях и органах. Понимание механизмов развития осложнений у больных СД позволяет вести поиск новых терапевтических методов, направленных на предупреждение развития осложнений. Повреждающее действие гипергликемии ограничено влиянием на несколько типов клеток, таких как эндотелиальные клетки сетчатки глаза, мезангиальные клетки почечных гломерул, нейроны и шванновские клетки периферических нервов. Большинство других видов клеток устойчивы к повышению уровня глюкозы в крови, т. к. они способны подавлять транспорт глюкозы через клеточные мембраны.

В клетках, поврежденных гипергликемией, при наличии последней скорость трансмембранного транспорта глюкозы остается высокой, что ведет к повышению внутриклеточной концентрации глюкозы [2]. В повреждении тканей под действием гипергликемии участвует несколько молекулярных механизмов [1, 2]. В полиольном пути фермент альдозоредуктаза в норме восстанавливает токсичные альдегиды до неактивных спиртов. При повышении внутриклеточной концентрации глюкозы ее избыток восстанавливается альдозоредуктазой до сорбитола, при этом возрастает расход НАДФ, необходимый для регенерации восстановленного глутатиона. Последний в свою очередь является незаменимым внутриклеточным антиоксидантом, и при снижении его уровня клетки становятся особенно чувствительными к окислению [3].

Другим патологическим путем повреждения тканей является активация протеинкиназы С (ПКС). При гипергликемии в клетках повышается синтез диацилглицерола, активирующего кофактора обычных изоформ ПКС. Активация ПКС приводит к активации ядерного фактора κВ, подавляет эндотелиальную синтетазу оксида азота, а также ведет к повышению уровней эндотелина-1, трансформирующего фактора роста β и ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1). В результате нарушается кровоток и возникает окклюзия капилляров. В гексозаминовом пути фермент глутаминфруктозо-6-фосфатамидотрансфераза превращает фруктозо-6-фосфат в глюкозамин-6-фосфат и в конечном итоге – в уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамин. Этот конечный продукт метаболизма вызывает изменение факторов транскрипции, что приводит к гиперэкспрессии ИАП-1 и трансформирующего фактора роста β, а также к изменению структуры белковых рецепторов, вследствие чего возникает резистентность к инсулину [16].

Другим важнейшим механизмом поражения тканей глюкозой является образование конечных продуктов гликирования (КПГ) и их предшественников (например, метилглиоксаля). Метилглиоксаль – важный фактор гликирования, который реагирует со свободными аминогруппами лизина и аргинина в составе белков, образуя внутриклеточные КПГ [14].

Внутриклеточная продукция КПГ, изменяя транскрипцию генов, структуру белков внеклеточного матрикса и циркулирующих белков крови, приводит к нарушению функции клеток, воспалению и сосудистой патологии. Показано, что все эти патогенетические механизмы объединяет общий процесс – повышение продукции супероксид-аниона и образующихся из него активных форм кислорода [6, 7, 15]. Супероксиданион активирует основные пути гипергликемического повреждения, снижая активность ключевого фермента гликирования глицеральдегид3-фосфатдегидрогеназы (ГАФДГ). Супероксид-анион образуется в качестве побочного продукта окисления глюкозы в цепи электронного транспорта митохондрий. Внутриклеточная гипергликемия увеличивает количество доноров электронов в митохондриях, что повышает продукцию супероксиданиона. Разрыв цепочек ДНК под действием этого супероксид-аниона приводит к восстановлению ДНК ферментом поли-(АДФ-рибозо)-полимераза (ПАРП). Этот процесс вызывает полимеризацию АДФ-рибозы при участии ГАФДГ и подавление этого фермента полимерами АДФ-рибозы. Когда активность ГАФДГ, уровни всех предшествующих промежуточных продуктов этого метаболического пути гликолиза повышаются, их “вытесняет” в альтернативные пути. Глицеральдегид3-фосфат, его производные глицерол и метилглиоксаль поступают в пути ПKC и КПГ, фруктозо-6-фосфат – в гексозаминовый путь, а сама глюкоза – в полиольный путь. Все это и приводит к упомянутым выше неблагоприятным последствиям [1, 2].

Причиной диабетической невропатии (ДН), как, впрочем, и всех других осложнений СД, является хроническая гипергликемия и активация описанных выше патологических путей метаболизма глюкозы.

Морфологические изменения нервной ткани у больных СД достаточно специфичны и отмечаются во всех отделах центральной, периферической и вегетативной нервной системы. Изменения характеризуются уменьшением числа аксонов в нервных стволах. Сначала поражаются более тонкие, безмиелиновые волокна, в дальнейшем происходят истончение и демиелинизация нервных волокон, повреждение леммоцитов (шванновских клеток) вплоть до полной дегенерации. Все это приводит к денервации тканей. Дегенеративные изменения происходят и в нервных ганглиях, в результате чего в них уменьшается число клеточных структур.

Первую клиническую классификацию ДН предложил В.М. Прихожан (1981), описав центральную и периферическую (ПДН) ее формы, острые и хронические нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы. В 1998 г. в Сан-Антонио была принята классификация, подразделяющая ДН на доклиническую и клиническую стадии. Эта классификация ориентирует врачей на возможность профилактических лечебных мероприятий. Клинические проявления (ДН), как правило, возникают не ранее чем через 5 лет после манифестации СД типа 1. У пациентов, страдающих СД типа 2, проявления ДН выявляются одновременно с диагностированием заболевания. Явная форма ПДН обнаруживается среди 50–70 % пациентов с СД. Электромиографическое исследование позволяет выявлять ПДН среди 100 % больных диабетом.

Больные жалуются на онемение, боли в ногах, мышечную слабость, зябкость конечностей, парестезии. Симметрично нарушается температурная, тактильная и болевая чувствительность, развиваются гипо- и арефлексия. Проявлениями периферического поражения являются формирование трофических нарушений вплоть до язвенных дефектов тканей, а также расстройства потоотделения, изменения цвета кожных покровов и др. Невропатическая боль – одно из самых тяжелых страданий больных СД, трудно поддается лечению.

Большую проблему для врача и пациента составляет диабетическая автономная (висцеральная) невропатия (ДАН). В 1986 г. D.J. Ewing выделил две группы расстройств вегетативной регуляции у больных СД: клинически явную и бессимптомную ДАН, а также впервые показал зависимость продолжительности жизни больных СД от наличия ДАН. Клинические проявления ДАН настолько разнообразны, что зачастую маскируют истинную причину плохого самочувствия больного. Наиболее опасна кардиоваскулярная форма ДАН. Клиническими проявлениями этой формы являются синусовая тахикардия, ригидный сердечный ритм, ортостатическая гипотония, безболевая форма стенокардии и инфаркта миокарда, характерные изменения ЭКГ – депрессия ST, удлинение интервала QT, инверсия зубца Т. Недостаточная осведомленность врачей, поздняя диагностика и отсутствие терапии в ранние стадии ДАН – важные причины инвалидизации и высокой смертности больных СД. ДАН желудочно-кишечного тракта с множественными дисфункциями на всех уровнях: рефлюкс-эзофагиты, дисфагии, тошнота, рвота, атония желудка и гастропарез, энтеропатия с усилением моторики кишечника с профузными поносами или стойкими, не поддающимися терапии запорами. Мочеполовые нарушения характеризуются эректильной дисфункцией у мужчин, мочевым рефлюксом, атонией мочевого пузыря. Среди больных с длительным течением CД на фоне ДАН нарушается адреналин-опосредованная клиника гипогликемического состояния (внезапное наступление гипогликемии, более тяжелое течение).

Основным условием лечения и профилактики осложнений СД является стойкая компенсация углеводного обмена. Но собственная врачебная практика показывает, что даже тщательный контроль гликемии не всегда препятствует развитию осложнений. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют, что периоды гипергликемии отражаются на структурных элементах клетки, нарушая ее функцию на многие последующие годы [5]. На основании этих наблюдений были предложены концепции “гипергликемической памяти”, а позднее – “метаболической памяти” [19]. Периоды гипергликемии за счет гликирования воздействуют на жизненно важные белковые компоненты клеток, в т. ч. митохондрий, мембраны которых содержат “долгоживущие” белковые структуры. Измененные митохондрии не способны производить адекватное количество энергии для работы клеток даже при нормальном уровне глюкозы. На этом и основан феномен “гипергликемической памяти”.

Описанные выше патогенетические механизмы диабетических осложнений дают ответы на многие вопросы, касающиеся их профилактики и терапии, включая главный из них: почему так трудно повлиять на развитие осложнений при, казалось бы, удовлетворительном состоянии углеводного обмена?

К лекарственным средствам, блокирующим патологические пути утилизации глюкозы, относятся ингибиторы ПАРП и альдозоредуктазы, антиоксиданты и активаторы транскетолазы. Транскетолаза – тиамин-зависимый фермент, является лимитирующим компонентом неокислительной стадии пентозофосфатного пути, в котором образуются фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат. Однако не всегда принимается во внимание, что направление этой транскетолазной реакции определяется концентрацией субстрата (тиамина – витамина В1) [4, 14]. Повышение количества указанных метаболитов вследствие гипергликемии теоретически может приводить к их превращению в пентозо-5-фосфат и эритрозо-5-фосфат при условии, что транскетолаза полностью активирована ее кофактором тиамином или его жирорастворимым производным бенфотиамином. Действительно, Hammes и соавт. (2003) [20] в экспериментах на эндотелиальных клетках аорты и моделях диабетической ретинопатии у животных смогли продемонстрировать, что бенфотиамин подавляет механизмы развития гипергликемических повреждений, опосредованные гексозамином, PKC и КПГ, а также связанную с гипергликемией активацию ядерного фактора κВ. Особенно важно подчеркнуть, что введение бенфотиамина предупреждало развитие экспериментальной диабетической ретинопатии.

С целью проверки этих экспериментальных данных было проведено клиническое исследование больных СД [21]. В этой работе 9 больным СД типа 1 (длительность заболевания до 15 лет), у которых до исследования не было выявлено микро- или макрососудистых осложнений, вводили комбинацию бенфотиамина 300 мг 2 раза в день и α-липоевой (тиоктовой) кислоты (АЛК) 600 мг (препарат с постоянным высвобождением) 2 раза в день в течение 4 недель. Выбор этой комбинации был продиктован возможным благоприятным действием антиоксидантов на инактивацию простациклинсинтазы вследствие гипергликемии.

Введение бенфотиамина и АЛК приводило к нормализации уровня ангиопоэтина-2 (маркер образования КПГ эндотелиальными клетками) и вызывало 40 %-ное снижение уровня белков, модифицированных под действием N-ацетилглюкозамина, в моноцитах циркулирующей крови. Активность простациклинсинтетазы, которая у больных СД типа 1 часто снижена на 70 %, повышалась практически до нормального уровня. Таким образом, в этом предварительном исследовании комбинированный пероральный прием бенфотиамина и АЛК блокировал патогенетические пути развития осложнений при СД типа 1. При этом не наблюдалось снижения уровней глюкозы, фруктозамина или гликированного гемоглобина в крови. Очевидно, необходимо проведение крупномасштабных исследований по применению комбинации бенфотиамина и АЛК больными СД типа 1, а также пациентами, страдающими СД типа 2.

Итак, бенфотиамин представляет собой нейротропную субстанцию со способностью блокировать избыточное образование КПГ. В качестве примера блокатора КПГ можно привести препарат Мильгамма композитум (Верваг Фарма, Германия), содержащий по 100 мг бенфотиамина и пиридоксина (витамин В6). Витамины группы В традиционно используются в лечении ДН и дегенеративных невропатий другой природы. При этом давно известно участие витамина В1 в углеводном и энергетическом обмене, а витамина В6 – в синтезе аминокислот и ключевых нейромедиаторов (норадреналин и серотонин), участвующих в антиноцицептивной системе. Активируя синтез транспортных белков в осевых цилиндрах нервных волокон, пиридоксин способствует ускорению регенерации периферических нервов, тем самым проявляя нейротропный эффект. От витамина В6 зависит внутриклеточный пул магния, играющий важную роль в метаболизме нервной клетки. Одновременное введение витаминов В1 и В6 способствует регенеративным процессам в нервной ткани [9, 10]. Существуют данные о способности витамина В6 снижать уровень гликированного гемоглобина в крови [22].

Следует отметить, что если раньше витамины группы В рассматривались исключительно как профилактические препараты или средства лечения дефицитарных состояний, то в наше врем с учетом механизма формирования гипергликемической памяти Мильгамма композитум может считаться одним из ключевых нейротропных комплексов, блокирующих избыточный синтез КПГ за счет активации транскетолазы.

Внедрение в клиническую практику жирорастворимой формы витамина В1 – бенфотиамина, открыло новые перспективы в лечении диабетических осложнений, включая ДН. Бенфотиамин в 10 раз лучше всасывается из желудочно-кишечном тракте по сравнению с тиамина гидрохлоридом, не подвергается разрушению тиаминазой и имеет почти 100 %-ную биодоступность. В клетках происходит фосфорилирование тиамина. Достаточная концентрация тиаминдифосфата внутри нейрона позволяет значительно повышать активность транскетолазы (до 400 %) и переключать патологические пути утилизации глюкозы на пентозофосфатный цикл с образованием пентозо-5-фосфата и эритрозо-5-фосфата, препятствуя развитию осложнений у больных СД.

Данные клинических плацебо-контролируемых двойных слепых исследований подтверждают эффективность влияния бенфотиамина и пиридоксина на развитие невропатий. Так, например, 36 пациентам с ДН назначали бенфотиамин в дозе 320 мг, пиридоксин и цианкобаламин [24]. Результаты терапии оценивались по шкале неврологических нарушений и вибрационной чувствительности. Уже через 3 недели лечения среди пациентов отмечено достоверное улучшение по этим показателям по сравнению с группой контроля. В другом клиническом исследовании 24 пациентам с СД типов 1 и 2 назначали бенфотиамин; об эффективности судили по объективному критерию – скорости проведения нервного импульса [20]. Первые две недели препарат назначался в дозе 320 мг, затем по 120 мг в течение следующих 10 недель. В группе бенфотиамина показатели скорости проведения импульса по нерву (n. peroneus) значимо улучшились, было также отмечено достоверное улучшение вибрационной чувствительности. Исследование продолжалось в течение года, больные получали поддерживающую дозу бенфотиамина. В результате скорость проведения импульса по нерву и вибрационная чувствительность еще более повысились. В плацебо-контролируемом исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of Diabetic Polineuropathy) исследовались 40 пациентов с СД типов 1 и 2 и полиневропатией [17]. В течение 3 недель проводилось лечение бенфотиамином по 400 мг в день или плацебо. Было отмечено достоверное снижение количества баллов по шкале невропатических нарушений.

Данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования [25] подтверждают улучшение функционального состояния периферических нервов после 6-недельной терапии препаратом Мильгамма композитум: зарегистрировано возрастание амплитуды М-ответа с 3,09 ± 1,76 до 4,59 ± 1,97 мВ (р < 0,001) и скорости распространения возбуждения по двигательным волокнам малоберцового нерва с 42,8 ± 5,0 до 45,9 ± 4,5 м/с (р < 0,05). Кроме того, только в группе Мильгаммы композитум достигнуто возрастание амплитуды потенциала действия с 3,06 ± 2,52 до 5,31 ± 4,31 мкВ (р < 0,001) и скорости распространения возбуждения по чувствительным волокнам икроножного нерва с 35,2 ± 16,0 до 40,7 ± 13,5 м/с (р < 0,001).

Таким образом, терапевтическая эффективность бенфотиамина и пиридоксина при ДН может быть обоснована не только патогенетически, но и клиническими данными.

Инъекционная форма препарата Мильгамма содержит 100 мг витамина В1, 100 мг витамина В6 и 1000 мкг витамина В12. Большой интерес представляет витамин В12 (цианокобаламин). Хорошо известно влияние активного метаболита витамина В12 метилкобаламина на регенераторные процессы в миелиновой оболочке, а также его анальгетическое действие. Предполагают, что метилкобаламин действует непосредственно на синтез метионина в метаболизме ДНК и именно его высокие концентрации регулируют транскрипцию генов, которые могут увеличивать синтез белка для регенерации нерва [13]. В состав Мильгаммы также входит лидокаин, который обеспечивает безболезненность инъекций.

Назначение витаминов группы В для лечения диабетических осложнений соответствуют двум терапевтическим подходам:

1. Как симптоматическая терапия (инъекционная форма Мильгамма для лечения болевых форм ДН – за наличие цианокобаламина, обеспечивающего выраженное анальгетическое действие).

2. Как патогенетическая терапия (активация транскетолазы и блокирование патологических путей утилизации глюкозы, регенерация нервного волокна – Мильгамма композитум).

Предлагаемая схема лечения препаратами Мильгамма и Мильгамма композитум: начинать лечение с инъекций Мильгаммы по 2 мл в сутки в течение 10 дней, затем принимать Мильгамму композитум по 1 драже 3 раза в день в течение 1–2 месяцев.

Критериями эффективности лечения являются улучшение самочувствия больных, уменьшение субъективных ощущений (боль, жжение, онемение, парастезии и т. д.), повышение температурной, тактильной и вибрационной чувствительности (шкала НДС).

В заключение следует подчеркнуть, что назначение нейротропных витаминов группы В больным СД необходимо с первых дней заболевания наряду с сахароснижающей терапией. Именно бенфотиамин и пиридоксин (Мильгамма композитум) в сочетании с антиоксидантной терапией способны защитить инсулиннезависимые ткани от разрушительного действия гипергликемии и прервать формирование “метаболической памяти”.

Информация об авторе:
Подачина Светлана Васильевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры
эндокринологии и диабетологии МГМСУ.
Тел. 8 (499) 196-38-80