Современные подходы к лечению метастазов нейроэндокринных опухолей в печени


Хомяков В.М., Вашакмадзе Л.А.

ФГБУ “Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена” Министерства здравоохранения и социального развития РФ, Москва
В статье представлен всесторонний обзор мировой литературы, касающейся современных возможностей хирургического, малоинвазивного, медикаментозного и радиоизотопного лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО) с метастазами в печени, включая новейшие разработки в области таргетной терапии. Подробно рассмотрены все основные аспекты данной проблемы, включая характеристику различных методов лечения, показания и противопоказания к тому или иному виду терапии, эффективность и безопасность по результатам проведенных исследований, факторы прогноза и т. п. Особое внимание уделено аналогам соматостатина, появление которых совершило переворот в подходах к лечению больных НЭО. В заключение сформулированы основные принципы, определяющие выбор лечебной тактики у пациентов с метастазами НЭО в печени.

Актуальность

Метастатическое поражение печени является одним из наиболее характерных клинических проявлений нейроэндокринных опухолей (НЭО). По данным литературы, метастазы в печени выявляют у 46–93 % больных указанной патологией [1, 2]. В структуре вторичных опухолей печени на долю метастазов НЭО приходится 10 % [3]. Наличие печеночных метастазов существенно ухудшает прогноз при НЭО. Так, по данным ранее опубликованных исследований, 5-летняя выживаемость больных НЭО при наличии метастазов в печени не превышает 40 %, в то время как в их отсутствие достигает 75–100 % [4, 5].

В практическом плане все случаи метастазов НЭО в печени можно разделить на три клинические ситуации: 1) синхронные метастазы, выявленные на этапе постановки диагноза; 2) метахронно выявленные метастазы, диагностированные в ходе динамического наблюдения после удаления первичной опухоли; 3) метастазы в печени без выявленного первичного очага (5–10 %) [6].

Выбор лечебной тактики при метастазах НЭО в печени основывается на комплексной оценке различных факторов, среди которых основными являются: 1) локализация, размер и число метастатических очагов, что определяет возможность применения хирургических и аблативных методов лечения; 2) наличие и выраженность клинических проявлений, обусловленных секреторной активностью опухоли; 3) степень злокачественности (критерий Grade). К менее значимым факторам можно отнести возраст, сопутствующую патологию, локализацию первичной опухоли и др.

У значительной доли больных НЭО метастатическое поражение печени носит изолированный характер, являясь ведущим фактором прогноза, что открывает широкие возможности применения всего лечебного арсенала, используемого при опухолях печени, начиная с системной лекарственной терапии и заканчивая трансплантацией органа. Условно все методы лечения метастатических опухолей печени можно разделить на три большие группы: 1) хирургические и аблативные (резекция, локальная деструкция, их сочетание, пересадка печени); 2) нехирургические, но направленные на печень (артериальная эмболизация, химио-, радиоэмболизация); 3) системное лечение (химио-, биотерапия, таргетная терапия, пептид-рецепторная радионуклидная терапия) [7].

Хирургическое лечение

Наиболее эффективным методом лечения печеночных метастазов НЭО является резекция печени, которая обеспечивает наилучшие отдаленные результаты по сравнению с любым иным способом воздействия, что подтверждено многочисленными ретроспективными исследованиями [7]. К сожалению, полное удаление метастазов возможно лишь для 10 % больных ввиду распространенности поражения. При оценке резектабельности выделяют три возможных варианта: 1) компактное поражение в пределах одной доли или соседних сегментов (20–25 %), что подразумевает возможность выполнения анатомической резекции; 2) преимущественное поражение одной доли с наличием единичных очагов в противоположной (10–15 %), при котором возможно выполнение двухэтапных операций либо сочетание резекции печени на стороне большего поражения и локальной деструкции очагов контралатеральной доли; 3) диффузное поражение обеих долей (60–65 %), исключающее выполнение радикальной операции, кроме трансплантации печени [8].

При формировании показаний к резекции печени по поводу метастазов НЭО важным вопросом является допустимость циторедуктивных операций, т. е. заведомо неполного удаления опухоли, что является эффективной мерой паллиативного воздействия при функционирующих новообразованиях. Большинство исследователей полагают, что паллиативную операцию следует проводить, только если возможно удаление не менее 90 % опухолевой массы, однако имеются сообщения о том, что и резекция меньшего объема улучшает отдаленные результаты [9, 10]. При неудаленном первичном очаге целесообразно одномоментное вмешательство на печени и первичной опухоли. Исключением может быть сочетание обширной резекции печени и панкреатодуоденальной резекции.

Современный уровень хирургической техники позволяет выполнять резекции печени с минимальными показателями летальности (< 5 %) и частоты послеоперационных осложнений (< 30 %), а сочетанное применение физических факторов (электрохирургия, термоаблация) и эндоваскулярных методик (предоперационная эмболизация) значительно расширило возможности хирургии печени за последние два десятилетия. При наличии у больного карциноидного синдрома операцию следует выполнять на фоне терапии аналогами соматостатина (АС) с целью профилактики карциноидного криза [11].

Результаты различных исследований свидетельствуют, что хирургическое лечение метастазов НЭО в печени позволяет добиваться пятилетней выживаемости среди 40–82 % больных (табл. 1), при этом частота достижения паллиативного эффекта достигает 88–100 %, несмотря на то что рецидив заболевания впоследствии развивается более чем у 90 % пациентов [6]. Наряду с полнотой резекции (критерий R) важнейшим фактором прогноза после резекции метастазов в печени является степень злокачественности опухоли (Grade). При метастазах низкодифференцированных (G3) нейроэндокринных карцином результаты хирургического лечения неудовлетворительные: 5-летняя выживаемость равна 0 %, а медиана не превышает 6–18 месяцев [12]. Локализация первичной опухоли также влияет на прогноз при метастазах в печени. Худшие результаты получены при метастазах панкреатических НЭО в сравнении с опухолями желудка и кишечника (30–60 против 60–90 %) [13].

Таблица 1. Результаты резекции печени при метастатических нейроэндокринных опухолях [6].

Трансплантация печени

Для молодых больных с множественными изолированными метастазами НЭО в печени возможно проведение трансплантации органа. В настоящее время критериями отбора больных для трансплантации печени по поводу метастазов НЭО считают: 1) нерезектабельный характер метастазов; 2) идентификация и удаление первичного очага минимум за год до пересадки; 3) отсутствие внепеченочных очагов болезни; 4) стабилизация процесса в течение минимум одного года; 5) неэффективность консервативной терапии [7]. Трансплантацию проводят при опухолях с низким уровнем Ki-67 (< 5 %). По данным крупных серий, 5-летняя выживаемость после трансплантации печени по поводу метастазов НЭО варьируется от 47 до 54 %, безрецидивная составляет 20–24 % [7, 14, 15]. Низкая выживаемость после трансплантации по поводу метастазов НЭО по сравнению с другой патологией печени, а также растущий дефицит донорских органов ведут к дискуссиям о целесообразности и этичности трансплантации у данного контингента больных.

Локальная деструкция

Среди всех методов локальной деструкции (радиочастотная, лазериндуцированная и микроволновая термоаблация, криодеструкция, алкогольная аблация) в настоящее время ведущая роль принадлежит радиочастотной термоаблации (РЧА), что объясняется ее простотой, доступностью и безопасностью. Суть метода заключается в термической деструкции опухолевых очагов под действием переменного тока высокой частоты путем введения в опухоль одного или нескольких игольчатых электродов. Методика применяется как самостоятельный вариант при нерезектабельных метастазах или противопоказаниях к хирургическом лечению, так и в дополнение к открытой операции. РЧА проводят чрескожно, лапароскопически и открытым способом под контролем различных методов визуализации – чаще всего под ультразвуковым контролем. Несмотря на утверждения производителей аппаратуры для РЧА о возможности разрушения опухолевых очагов диаметром до 7 см, на практике максимально полная циторедукция достигается, если размеры метастазов не превышают 3 см, их количество не превышает 10, а сами очаги располагаются в непосредственной близости от крупных сосудов печени.

При метастазах НЭО РЧА проводят преимущественно с паллиативной целью при функционирующих опухолях [7]. По данным нескольких крупных исследований, проведение РЧА вызывает быстрый и продолжительный (10–11 месяцев) симптоматический эффект у 90 % больных с функционирующими метастатическими НЭО [16]. Тем не менее появление новых очагов отмечено у 63 % больных, при этом более чем у половины пациентов диагностировали внепеченочные метастазы [17].

Показано, что паллиативный эффект РЧА может быть достигнут даже при наличии внепеченочных очагов заболевания. Повторные сеансы РЧА и постоянная терапия пролонгированными АС позволяют существенно повышать контроль над симптомами заболевания [18]. К несомненным достоинствам метода РЧА можно отнести его малую инвазивность и безопасность. Общая частота осложнений после РЧА не превышает 5–10 %, летальность составляет менее 0,5 % [19].

Артериальная эмболизация и химиоэмболизация, радиоэмболизация печеночной артерии

Метастазы НЭО являются хорошо васкуляризированными образованиями, на 90 % снабжаемыми из системы печеночной артерии, в то время как здоровая паренхима печени снабжается преимущественно портальной системой, что создает предпосылки к успешному применению метода артериальной эмболизации и химиоэмболизации (ХЭ) при указанной патологии. Методика ХЭ заключается в селективной катетеризации ветвей собственной печеночной артерии под рентгенологическим контролем с введением в просвет сосуда эмболизирующей смеси в составе рентгеноконтрастного вещества, цитостатика (доксорубицин, стрептозоцин) и вазоокклюзирующего компонента (частицы коллагеновой губки, поливиниловый спирт, металлические колечки, микросферы и др.) [20]. Таким образом, ХЭ включает два механизма противоопухолевого воздействия: ишемическое повреждение и непосредственный цитотоксический эффект химиопрепаратов, концентрация которых при внутриартериальном введении в 20 раз превышает таковую при системной терапии [21].

Показаниями к артериальной ХЭ при метастазах НЭО является наличие массивных нерезектабельных опухолевых очагов с преимущественным поражением одной доли – второй вариант поражения печени (см. хирургическое лечение). Применение селективной катетеризации позволяет сохранять кровоток в сегментарных сосудах непораженных участков печени, что снижает частоту осложнений. К противопоказаниям относят окклюзию ветвей воротной вены, печеночную недостаточность, коагулопатию [22]. По данным литературы, проведение артериальной ХЭ позволяет достигать симптоматический эффект 64–90 % пациентов с метастазами функционирующих НЭО в печени [23, 24]. Показатели 5-летней выживаемости варьируются от 40 до 67 %, при этом не все исследователи отмечают преимущества ХЭ над простой эмболизацией при метастазах НЭО [2, 18].

Несмотря на полную окклюзию артериальных ветвей, по периферии опухоли достаточно быстро происходит реваскуляризация, что требует проведения повторных процедур для поддержания стойкого эффекта [18]. Перспективным методом лечения является сочетание артериальной эмболизации и ингибиторов ангиогенеза [25].

После проведения артериальной эмболизации и ХЭ обычно развивается т. н. постэмболический синдром, включающий лихорадку, боли в подреберье, повышение уровней трансаминаз [26, 27]. Серьезные осложнения, такие как абсцесс печени, кровотечение, некроз желчного пузыря, транзиторная печеночная недостаточность, развиваются у 10 % больных, летальность может достигать 5 %.

Дальнейшим развитием метода артериальной эмболизации является радиоэмболизация, или SIRT (от англ. Selective Internal Radiation Therapy), при которой в качестве эмболизирующего агента вводят микросферы, меченные 90иттрием (90Y), что позволяет подводить активное облучение непосредственно к опухоли. Первый опыт применения радиоэмболизации при метастазах НЭО принес обнадеживающие результаты. Частичный ответ, по данным разных авторов, зафиксирован среди 50–63,2 % больных, стабилизация – среди 22,7 % [28, 29]. Медиана выживаемости составила 30–35 месяцев. Специфическими осложнениями радиоэмболизации являются лучевые язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, а также печеночная недостаточность.

Системная терапия

У большинства больных НЭО метастатическое поражение печени носит множественный билобарный характер на фоне неудаленной первичной опухоли и внепеченочных очагов заболевания, что ограничивает применение вышеописанных методов терапии. В этом случае основная роль принадлежит различным способам системного воздействия.

Терапия аналогами соматостатина

Синтетические АС играют ключевую роль в паллиативном лечении метастатических НЭО. Широкое клиническое применение получили два лекарственных препарата – октреотид и ланреотид, имеющих короткодействующие и пролонгированные лекарственные формы. Оба вещества обладают высокой аффинностью ко второму типу соматостатиновых рецепторов (sst2), который экспрессируют более 80 % гастроэнтеропанкреатических НЭО. В значительно меньшей степени указанные препараты влияют на 3-й и 5-й типы (sst3 и sst5) [30]. В настоящее время проходит клинические испытания АС нового поколения – пазиреотид, обладающий более широким спектром действия (sst1, sst2, sst3, sst5), что повышает эффективность терапии и позволяет в ряде случаев преодолевать рефрактерность к АС первого поколения [31].

Первоначально область применения АС ограничивалась контролем гормональных синдромов при секретирующих НЭО, что связано с их способностью тормозить продукцию пептидных гормонов. Стартовая доза октреотида ЛАР при этом составляет 20 мг каждые 4 недели.

В частности, по данным одного из исследований, частота и выраженность приливов и диареи при карциноидном синдроме снизились у 88 % больных, получавших октреотид [32]. Поскольку метастатическое поражение печени при функционирующих НЭО, как правило, сопровождается выраженной клинической симптоматикой, что связано с высвобождением пептидных гормонов непосредственно в системный кровоток, применение АС является необходимым сопровождением любой проводимой терапии, включая аблативные методы и артериальную эмболизацию. А при планировании резекции печени операцию проводят на фоне терапии АС для профилактики “карциноидного криза” [33].

Впоследствии было обнаружено, что назначение высоких доз АС оказывает антипролиферативный эффект, влияя как на саму опухоль (снижение пролиферации, индукция апоптоза), так и на ее окружение (ингибирование ангиогенеза и циркулирующих факторов роста, иммуномодулирующее действие) [34]. Опубликованные в 2009 г. результаты крупного рандомизированного исследования III фазы (PROMID) подтвердили эффективность октреотида ЛАР у больных высокодифференцированными метастатическими НЭО, производные средней эмбриональной кишки (midgut), 73 % из которых имели метастазы в печени [35]. Применение октреотида снизило риск прогрессирования на 66 %, среднее время до прогрессирования увеличилось с 6,0 до 14,3 месяца. Антипролиферативный эффект октреотида не зависел от функционального статуса опухоли и был одинаков для секретирующих и не несекретирующих опухолей. Следует отметить, что наилучшие результаты были получены, когда метастатическое поражение печени не превышало 10 % ее объема, а первичный очаг был удален [35].

Таким образом, при распространенных НЭО производных из средней эмбриональной кишки (начиная от 12-перстной и заканчивая поперечно-ободочной) рекомендуется назначать октреотид ЛАР в стартовой дозе 30 мг, эскалация дозы выше 60 мг обычно неэффективна, т. к. приводит к перенасыщению рецепторов [36]. Необходимость назначения АС в качестве адъювантной терапии после резекции печени, РЧА или артериальной ХЭ при метастазах нефункционирующих НЭО остается предметом дискуссии [33]. При метастазах низкодифференцированных нейроэндокринных карцином АС используются только при наличии секреторных синдромов.

Лечение АС редко сопровождается побочными эффектами, такими как тошнота, спастические боли в животе, стеаторея, диарея, острый гепатит, панкреатит, причем указанные явления развиваются сразу после введения первой дозы и могут самостоятельно исчезать в течение нескольких недель применения [30, 33]. Длительная терапия АС приводит к образованию камней в желчном пузыре.

Интерферонотерапия

Интерферон альфа (ИФА) используется в лечении метастатических карциноидов более 20 лет. ИФА снижает выраженность клинических симптомов у 30–70 % больных, объективный ответ отмечают 4–10 % пациентов, при этом частота стабилизации процесса достигает 70 % [37–39]. Механизм противоопухолевого действия ИФА сложен. Этот цитокин активирует Т-клеточный иммунитет, вызывает арест клеток в фазах G0–G1, ингибирует ангиогенез, а также является стимулятором экспрессии соматостатиновых рецепторов [40]. Последнее обстоятельство открывает перспективы совместного использования ИФА и АС, что было реализовано в трех рандомизированных исследованиях, результаты которых, однако, носят противоречивый характер [7].

Широкое использование ИФА сдерживается его токсичностью. Подкожные инъекции сопровождаются выраженным гриппоподобным синдромом (лихорадка, озноб, миалгии), при длительном применении возникает депрессия. Со стороны крови отмечается миелосупрессия [41]. Меньшей токсичностью обладают липосомальные формы ИФА, однако опыт их применения при НЭО пока ограничен.

Химиотерапия

Эффективность системной химиотерапии при метастатических НЭО низкая, определяется локализацией первичной опухоли и степенью злокачественности (критерий G). При панкреатических НЭО начиная с 1970–1980-х гг. широко использовался стрептозоцин – сначала в монотерапии, а позднее в комбинации с фторурацилом (ФУ) или доксорубицином. По данным более поздних исследований, частота объективного ответа при использовании режимов на основе стрептозоцина не превышает 39 % с продолжительностью ремиссии 9,3 месяца [41, 42]. Аналогичную эффективность имеют комбинации с дакарбазином. В последнее время для лечения панкреатических НЭО успешно применяют темозоломид в комбинации с талидомидом и капецитабином (табл. 2) [43].

Таблица 2. Эффективность цитостатической терапии метастатических НЭО поджелудочной железы [41].

Особую группу составляют метастатические низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (G3). Эти опухоли характеризуются высокой агрессивностью, быстрым ростом и крайне неблагоприятным прогнозом. Стандартом лечения этих опухолей являются схемы на основе препаратов платины: цисплатин + этопозид; оксалиплатин + капецитабин (XELOX) [7,41]. Частота объективного ответа составляет, по данным разных авторов, от 40 до 80 %, медиана выживаемости – 15–19 месяцев [44–46].

Пептид-рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ)

Системная радионуклидная терапия применяется в лечении метастатических НЭО, не подлежащих хирургическому лечению и прогрессирующих на фоне консервативной лекарственной терапии. Суть метода заключается во внутривенном введении синтетических АС, несущих радиоактивные изотопы: 90Y-DOTATOC (90Y-DOTA0Tyr3 octreotide), 177Lu-DOTATATE (177LuDOTA0Tyr3octreotate) или 111In–DOTATOC. После связывания с соматостатиновыми рецепторами радиоактивный комплекс погружается в клетку, реализуя эффект локальной радиотерапии, что приводит к разрушению опухоли при незначительном накоплении препарата в здоровых тканях [47, 48]. Обязательным условием назначения ПРРТ является положительный рецепторный статус опухоли по данным сцинтиграфии с меченым октреотидом (Октреоскан) [7]. Если больной получал терапию пролонгированными АС, их отменяют за 2 месяца до предполагаемой процедуры [33]. Среди радиоактивных препаратов для ПРРТ наибольшую эффективность показал 177Lu-DOTATATE. Частота объективного ответа составила 35 %, стабилизация процесса зарегистрирована для 70–80 % больных с продолжительностью ремиссии 36 месяцев [49]. Эффективность метода при метастазах НЭО в печени определяется степенью накопления радиофармпрепарата в печени во время предварительного сканирования. Наиболее чувствительным тестом на сегодняшний день является позитронно-эмиссионная томография с 68Ga-DOTATOC или 68Ga-DOTATATE [47].

ПРРТ хорошо переносится больными. В течение первых суток отмечается тошнота, рвота. Реже наблюдалась анемия [41].

Таргетная терапия

Изучение молекулярных механизмов возникновения и прогрессирования НЭО повлекло за собой разработку новых терапевтических подходов к лечению распространенных форм заболевания. В настоящее время опубликованы результаты исследований III фазы, демонстрирующих эффективность таких таргетных препаратов, как эверолимус (ингибитор mTOR-киназы), бевацизумаб (моноклональные антитела к сосудистому эндотелиальному фактору роста – VEGF), сунитиниб (ингибитор рецепторов фактора роста тромбоцитов – PDGFR и сосудистого эндотелиального фактора роста – VEGFR) при метастатических НЭО [7, 41].

Так, по данным исследования RADIANT-2 (распространенные прогрессирующие НЭО ЖКТ и легких), эверолимус в комбинации с октреотидом ЛАР достоверно увеличивал продолжительность периода без прогрессирования (на 5,1 месяца) у больных метастатическими НЭО по сравнению с группой плацебо + октреотид ЛАР [50]. Достоверное удлинение периода без прогрессирования на 5,9 месяца отмечено и при использовании сунитиниба больными с распространенными НЭО поджелудочной железы по сравнению с плацебо [51].

В исследовании RADIANT-3 (распространенные прогрессирующие НЭО поджелудочной железы) показано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования с 4 месяцев в группе плацебо до 11 месяцев в группе с эверолимусом (p < 0.001). На основании данных исследований RADIANT-3, в настоящее время эверолимус зарегистрирован в США и Европе по показанию к лечению пациентов с распространенными высокодифференцированными НЭО поджелудочной железы.

Указанные препараты рекомендованы больным с метастатическими высокодифференцированными НЭО, прогрессирующими на фоне других видов терапии.

Заключение

Таким образом, метастатическое поражение печени при НЭО не всегда является терминальной стадией заболевания. В настоящее время имеется широкий арсенал терапевтических возможностей, позволяющих значительно увеличить продолжительность жизни больных даже при распространенном опухолевом процессе. При выборе лечебной тактики первым шагом необходимо оценить возможность хирургического лечения. Это может быть радикальная или циторедуктивная операция. При наличии выраженной клинической симптоматики допускается частичное удаление метастатических очагов с симптоматической целью. При нерезектабельном процессе, противопоказаниях к хирургическому лечению рассматривают возможность применения методов локальной деструкции, артериальной эмболизации и ХЭ. Достижение значимого эффекта от подобной терапии позволяет в ряде случаев вернуться к вопросу о хирургическом лечении. Возможности трансплантации печени при метастазах НЭО в печени на сегодняшний день ограничены в силу дефицита донорских органов и низкой выживаемости больных по сравнению с другой патологией печени. При нерезектабельный метастазах, наличии множественных внепеченочных очагов заболевания методом выбора становится консервативная терапия. Наиболее безопасным и патогенетически оправданным вариантом консервативной терапии высокодифферценированных НЭО является использование АС. В качестве второй линии терапии можно рассматривать назначение ИФА и таргетных препаратов (эверолимус), как правило, в дополнение к АС. Системная химиотерапия является методом выбора при низкодифференцированных нейроэндокринных карциномах, а также может быть эффективной при распространенных панкреатических НЭО. При неэффективности медикаментозной терапии целесообразно рассмотреть вопрос о ПРРТ при условии, что опухоль активно накапливает радиофармпрепарат.


Информация об авторах:
Хомяков Владимир Михайлович – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник торако-абдоминальногоотделения ФГБУ “Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена”Министерства здравоохранения и социального развития РФ.
E-mail: vladimirkhom@mail.ru;
Вашакмадзе Леван Арчилович – доктор медицинских наук, профессор, руководитель торако-абдоминального отделенияФГБУ “Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена”Министерства здравоохранения и социального развития РФ.
Тел. 8 (495) 945-88-40, e-mail: mnioi_ta@mail.ru


Литература


1. Frilling A, Sotiropoulos GC, Li J, et. el. Multimodal management of neuroendocrine liver metastases. HPB 2010;12(6):361–79.


2. Veenendaal LM, Borel Rinkes IH, Lips CJ, et. al. Liver metastases of neuroendocrine tumours; early reduction of tumour load to improve life expectancy. World J Surg Oncol 2006;26:4–35.


3. Benevento A, Boni L, Frediani L, et. al. Result of liver resection as treatment for metastases from noncolorectal cancer. J Surg Oncol 2000;74:24–9.


4. Godwin JD. Carcinoid tumors. An analysis of 2,837 cases. Cancer 1975;36:560–69.


5. McDermott EW, Guduric B, Brennan MF. Prognostic variables in patients with gastrointestinal carcinoid tumours. Br J Surg 1994;81:1007–09.


6. Modlin I, Öberg K. A Century of Advances in Neuroendocrine Tumor Biology and Treatment. 2008. Germany, Felsenstein CCCP 2008:112–123.


7. Harring TR, Nguyen NT, Goss JA, et. al. Treatment of liver metastases in patients with neuroendocrine tumors: a comprehensive review. Int J Hepatol 2011;2011:154–541.


8. Frilling A, Li J, Malamutmann E, et al. Treatment of liver metastases from neuroendocrine tumours in relation to the extent of hepatic disease. Br J Surg 2009;96(2):175–84.


9. McEntee GP, Nagorney DM, Kvols LK, et al. Cytoreductive hepatic surgery for neuroendocrine tumors. Surgery 1990;108(6):1091–96.


10. Saxena A, Chua TC, Sarkar A, et al. Progression and survival results after radical hepatic metastasectomy of indolent advanced neuroendocrine neoplasms (NENs) supports an aggressive surgical approach. Surgery 2011;149(2):209–20.


11. Steinmiller T, Kianmanesh R, Falconi M, et al. Consensus Guidelines for the Management of Patients with Liver Metastases from Digestive (Neuro)endocrine Tumors: Foregut, Midgut, Hindgut, and Unknown Primary. Neuroendocrinology 2008;87:47–62.


12. Cho CS, Labow DM, Tangetal L. Histologic grade is correated with outcome after resection of hepatic neuroendocrine neoplasms. Cancer 2008;113(1):126–34.


13. Panzuto F, Nasoni S, Falconi M, et al. Prognostic factors and survival in endocrine tumor patients: comparison between gastrointestinal and pancreatic localization. Endocr Relat Cancer 2005;12:1083–92.


14. Lehnert T. Liver transplantation for metastatic neuroendocrine carcinoma: an analysis of 103 patients. Transplantation 1998; 66(10):1307–12.


15. Treut YP, Gregoire E, Belghiti J, et al. Predictors of long-term survival after liver transplantation for metastatic endocrine tumors: an 85-case French multicentric report. Am J Transplant 2008;8(6):1205–13.


16. Mazzaglia PJ, Berber E, Milas M, Siperstein AE. Laparoscopic radiofrequency ablation of neuroendocrine liver metastases: a 10-year experience evaluating predictors of survival. Surgery 2007;142(1):10–9.


17. Akyildiz HY, Mitchell J, Milas M, Siperstein A, Berber E. Laparoscopic radiofrequency thermal ablation of neuroendocrine hepatic metastases: long-term follow-up. Surgery 2010;148(6):1288–93.


18. Reddy SK, Clary BM. Neuroendocrine liver metastases. Surg Clin N Am 2010; 90(4):853–61.


19. Curley SA, Marra P, Beaty K, et al. Early and late complications after radiofrequency ablation of malignant liver tumors in 608 patients. Ann Surg 2004;239:450–58.


20. Vogl TJ, Zangos S, Balzer JO, et al. Transarterial chemoembolization of liver metastases: Indication, technique, results. Roefo 2002; 174(6):675-83.


21. Vogl TJ, Naguib NN, Zangos S, et al. Liver metastases of neuroendocrine carcinomas: interventional treatment via transarterial embolization, chemoembolization and thermal ablation. Eur J Radiol 2009;72(3):517–28.


22. Roche A. Hepatic chemo-embolization. Bull Cancer 1989;76:1029–37.


23. Carrasco CH, Charnsangavej C, Ajani J, et. al. The carcinoid syndrome: palliation by hepatic artery embolization. Am J Roentgenol 1986; 147:149–54.


24. Schell SR, Camp ER, Caridi JG, et al. Hepatic artery embolization for control of symptoms, octreotide require-ments, and tumor progression in metastatic carcinoid tumors. J Gastrointest Surg 2002;6:664–70.


25. Deng G, Zhao DL, Li GC, et al. Combination therapy of transcatheter arterial chemoembolization and arterial administration of antiangiogenesis on VX2 liver tumor, CardioVasc Intervent Radiol 2011;34(4):2011824–832.


26. O'Toole D, Maire F, Ruszniewski P. Ablative therapies for liver metastases of digestive endocrine tumours. Endocr Relat Cancer 2003;10:463–68.


27. Kolmannskog F, Kolbenstvedt AN, Schrumpf E, Hanssen LE. Side effects and complications after hepatic artery embolization in the carcinoid syndrome. Scand J Gastroenterol 1991; 26:557–62.


28. Saxena A, Chu TC, Bester L, Kokandi A, et. al. Factors predicting response and survival after yttrium-90 radioembolization of unresectable neuroendocrine tumor liver metastases. Ann Surg 2010;251(5):910–16.


29. Kennedy AS, Dezarn WA, McNeillie P, et al. Radioembolization for unresectable neuroendocrine hepatic metastases using resin 90Y-micro spheres: early results in 148 patients. Am J Clin Oncol 2008;31(3):271–79.


30. Modlin IM, Pavel M, Kidd M, Gustafsson BI. Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther 2010;31(2): 169–88.


31. Bruns C, Lewis I, Briner U, et al. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory proile. Eur J Endocrinol 2002;146:707–16.


32. Kvols LK, Moertel CG, O’Connell MJ, et al. Treatment of the malignant carcinoid syndrome: evaluation of a long-acting somatostatin analogue. N Engl J Med 1986; 315(11):663–66.


33. Oberg K, Kvols L, Caplin M, et al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 2004;15(6):966–73.


34. Strosberg J, Kvols L. Antiproliferative effect of somatostatin analogs in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. World J Gastroenterol 2010;16(24):2963–70.


35. Rinke A, Muller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a Report From the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009;27:4656–63.


36. Woltering EA, Mamikunian PM, Zietz S, et al. Effect of octreotide LAR dose and weight on octreotide blood levels in patients with neuroendocrine tumors. Pancreas 2005;31(4): 392–400.


37. Oberg K, Funa K, Alm G. Effects of leukocyte interferon on clinical symptoms and hormone levels in patients with mid-gut carcinoid tumors and carcinoid syndrome. N Engl J Med 1983;309(3):129–33.


38. Biesma B, Willemse PH, Mulder NH, et al. Recombinant interferon alpha-2b in patients with metastatic apudomas: effect on tumours and tumour markers. Br J Cancer 1992; 66(5):850–55.


39. PlÖckinger U, Wiedenmann B. Biotherapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metabol 2007;21(1):145–62.


40. Detjen KM, Welzel M, Farwig K, et al. Molecular mechanism of interferon alfa-mediated growth inhibition in human neuroendocrine tumor cells. Gastroenterology. 2000;118(4):735–48.


41. Strosberg JR, Cheema A, Kvols LK. A review of systemic and liver-directed therapies for metastatic neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic tract. Cancer Control 2011;18(2):127–37.


42. Kouvaraki MA, Ajani JA, Hoff P, et al. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas. J Clin Oncol 2004;22(23):4762–71.


43. Kulke MH, Stuart K. Enzinger PC, et al. Phase II study of temozolomide and thalidomide in patients with metastatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2006;24(3):401–06.


44. Mitry E, Baudin E, Ducreux M. Treatment of poorly dilerentiated neuroendocrine tumours with etoposide and cisplatin. Br J Cancer 1999;81(8):1351–55.


45. Moertel G, Kvols LK, O’Connell MJ, et al. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms Cancer 1991;68(2):227–32.


46. Bajetta E, Catena L, Procopio G, et al. Are capecitabine and oxaliplatin (XELOX) suitable treatments for progressing low-grade and high-grade neuroendocrine tumours? Cancer Chemother Pharmacol 2007;59(5):637–42.


47. Kwekkeboom J, Krenning EP, Lebtahi R, et al. ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: peptide receptor radionuclide therapy with radiolabeled somatostatin analogs. Neuroendocrinology 2009;90(2):220–26.


48. Kaltsas GA, Papadogias D, Makras P, Grossman AB. Treatment of advanced neuroendocrine tumours with radiolabelled somatostatin analogues. Endocrine-Related Cancer 2005; 12(4):683–99.


49. Khasraw M, Gill A, Harrington T, et. al. Management of advanced neuroendocrine tumors with hepatic metastasis. J Clin Gastroenterol 2009;43(9):838–47.


50. Yao JC, Hainsworth JD, Baudin E, et al. Everolimus plus octreotide LAR (E+O) versus placebo plus octreotide LAR (P+O) in patients with advanced neuroendocrine tumors (NET): Updated results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial (RADIANT-2). J Clin Oncol 2011;29(4):abstr. 159.


51. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib Malate for the Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med 2011;364:501–13.


Похожие статьи


Бионика Медиа