Злокачественные опухоли мочевого пузыря (ЗОМП) – одни из самых распространенных новообразований мочевыводящего тракта. Наиболее часто ЗОМП заболевают в Западной Европе (на 100 тыс. населения 23,6 случая у мужчин и 5,4 у женщин, реже – в Северной Европе: 19,6 случая у мужчин и 4,9 у женщин).

Наиболее низкая заболеваемость ЗОМП регистрируется в странах Восточной Европы (14,7 случая у мужчин и 2,2 у женщин). Встречаемость ЗОМП увеличивается с возрастом, большинство больных выявляются в возрасте от 70–90 лет [1]. На долю ЗОМП приходится 3,1 % общей смертности от злокачественных новообразований у мужчин и 1,8 % у женщин [2].

Различают уротелиальные – рак мочевого пузыря (РМП), и неуротелиальные гистологические варианты ЗОМП. Уротелиальные опухоли составляют 95 % всех случаев ЗОМП.

Уротелиальные ЗОМП

Переходно-клеточная карцинома

В Европе переходно-клеточная карцинома (ПКК) встречается примерно в 90 % случаев РМП. При анализе клинической картины ПКК выделяют три ее фенотипа:

1. Неинвазивная ПКК, встречается в 50 % случаев (сосочковая и высокодифференцированная). Характеризуется рецидивированием и только в редких случаях прогрессированием.
2. Мышечно-инвазивный рак (МИР), характеризуется инвазией в мышечный слой. МИР почти всегда ассоциирован с метастазированием и летальным исходом в отсутствие лечения.
3. Промежуточный вариант ПКК проявляет свойства обоих вышеупомянутых фенотипов. Такие опухоли обычно низкодифференцированны, проникновение в базальный слой является непостоянным признаком, однако настоящая мышечная инвазия не идентифицируется при эндоскопической резекции или трансректальном ультразвуковом исследовании.

Лечение неинвазивного рака включает эндоскопическую резекцию и введение интравезикальных препаратов (митомицин, доксорубицин, тиофосфамид, эпирубицин, БЦЖ) с целью снижения частоты рецидивов, в то время как в случаях инвазивного рака стратегии лечения предусматривают радикальное удаление опухоли и прилегающих тканей до появления метастазов и, возможно, проведение адъювантной химиотерапии (ХТ). В целом существует два основных показания к радикальной цистэктомии: риск прогрессирования и симптоматические проявления. Радикальная цистэктомия рекомендуется молодым пациентам с рецидивирующим поверхностным раком, который не поддается внутрипузырной ХТ. Мета-анализ подтверждает эффективность БЦЖ-иммунотерапии, снижающей уровень прогрессирования примерно на 25 %, что позволяет в некоторых случаях сохранить мочевой пузырь (МП). Поверхностные опухоли высокой дифференцировки, не поддающиеся лечению БЦЖ, подлежат цистэктомии. Наличие карциномы in situ является показанием к активной лечебной тактике. Хотя этот вид рака неинвазивен, образцы, полученные при радикальной цистэктомии, подтверждают наличие микроинвазии в 10–20 % случаев, метастазы в лимфоузлы определяются у 10 % больных, развитие метастазов в период диспансерного наблюдения имеет место в 12 % случаев. В отсутствие лечения в 80 % случаев карциномы in situ происходит прорастание в мышечную ткань. Распространенная карцинома in situ (70–80 % случаев) прогрессирует чаще, чем локальный рак (10 %). В настоящее время чаще всего рекомендуется внутрипузырная ХТ или БЦЖ-терапия (как поддерживающая) в качестве первичного лечения карциномы in situ пациентов, не поддающихся терапии; проводится радикальная цисти уретрэктомия.

ХТ, выполняемая после радикального хирургического вмешательства, определяется как адъювантная терапия. Назначение адъювантной ХТ основано на данных патологоанатомических исследований, результатах хирургического вмешательства (радикальность операции) и прогностических факторах течения заболевания. Патологоанатомические исследования определяют глубину прорастания опухоли, лимфатическую и сосудистую инвазию, состояние лимфоузлов и т. д. Иммуногистохимические методы позволяют высказаться об уровне Р53 и BCL2 в удаленном препарате. Совокупность этих прогностических факторов позволяет определить последующую тактику и вид адъювантного лечения. Адъювантная ХТ может выполняться немедленно или отсроченно после оперативного лечения. Целесообразность ее проведения определяется предполагаемым прогнозом течения заболевания, основанным на факторах риска, когда ожидается дальнейшее прогрессирование опухоли или развитие местного рецидива. Преимущество адъювантной терапии состоит в том, что она проводится после патологоанатомического исследования, а клиницист располагает наиболее достоверными и объективными данными о распространении опухолевого процесса в МП и состоянии регионарных лимфоузлов. Следовательно, можно судить о прогнозе заболевания и необходимости проведения адьювантной химиотерапии.

Рандомизированные исследования показали, что адъювантная ХТ может удлинить безрецидивный период заболевания, однако не позволяет существенно увеличить продолжительность жизни больного. С другой стороны, очень важно оценить состояние пациента и его способность перенести предлагаемую ХТ.

Анализируя данные литературы, можно сделать ряд выводов и рекомендаций:

1. При местнораспространенном РМП лечение должно проводиться с включением препаратов платины (цисплатин или карбоплатин) в отсутствие противопоказаний к этим лекарствам.
2. В настоящее время у больных инвазивным РМП наиболее эффективными являются схемы M-VAC (метотрексат + винбластин + доксорубицин + цисплатин) и гемцитабин/цисплатин.
3. В случае наличия противопоказаний к препаратам платины могут использоваться комбинации таксаны/гемцитабин.
4. Существенное значение имеют факторы прогноза заболевания. Более благоприятное течение имеют опухоли у пациентов с хорошим статусом активности, отсутствием прорастания в соседние органы и стенки таза, а также при поражении только регионарных лимфатических узлов. С учетом вышесказанного адъювантная ХТ должна проводиться в стадии pT3-4N0-1M0 пациентам с хорошим статусом активности, которые могут перенести не менее 4 циклов лечения вышеупомянутыми схемами. В случае неудовлетворительного состояния больного, нарушения функции печени, почек, сердечно-сосудистой системы за пациентами проводится только наблюдение.

Плоскоклеточная карцинома

Находясь на втором месте по встречаемости после уротелиальной (переходноклеточной) карциномы, плоскоклеточная карцинома (ПЛКК) является наиболее распространенным эпителиальным новообразованием МП и на его долю приходится около 3–5 % общего числа ЗОМП в западных странах [3]. Гистологически опухоль может быть высокодифференцированной, состоящей из четко распознаваемых островков ороговевающих плоских клеток, выпуклых межклеточных мостиков с минимальным ядерным плеоморфизмом. Кроме того, опухоль может быть низкодифференцированной с выраженным ядерным плеоморфизмом [4]. Гистогенез ПЛКК до конца не изучен; считается, что она развивается при хронических инфекциях МП. ПЛКК в странах Ближнего Востока и Египта имеет четкую связь с хроническими инфекциями, вызваными Schistosoma haematobium (бильгарция, шистозома кровяная). В силу характерных различий в этиологии и эпидемиологии шистозоматоз-ассоциированной и шистозоматоз-неассоциированной ПЛКК они будут рассмотрены отдельно.

ПЛКК, не ассоциированная с шистосомозом, редко встречается в западных странах, ее следует отличать от уротелиального РМП с частичным плоскоклеточным дифференцированием, что довольно часто обнаруживается в образцах, полученных во время проведения радикальных цистэктомий. По результатам крупной серии цистэктомий в онкологическом центре Memorial Sloa Kettering Cancer Center (MSKCC) только в 2,8 % случаев была обнаружена ПЛКК [5]. При исследовании этиологии ПЛКК рассматривается ряд факторов, но наиболее значимым из них является хроническая инфекция мочевых путей. В США встречаемость ПЛКК достигает наибольших показателей среди пациентов, которым производилась катетеризация МП после травмы позвоночника [6]. Пациенты с шистомоз-неассоциированной ПЛКК имеют неблагоприятный прогноз, что в большей степени объясняется местной инвазией опухоли на момент проявления симптомов [6].

Шистосомоз-ассоциированную ПЛКК вызывает инфицирование паразитом, который в конце своего жизненного цикла откладывает яйца в стенку МП. Яйца вызывают хроническое воспаление. В сочетании с менее активными канцерогенами окружающей среды, такими как нитрозамины, паразиты потенцируют процесс злокачественных трансформаций ПЛКК МП, а также уротелиальной карциномы и аденокарциномы.

Ghoneim и соавт. изучили 1026 случаев цистэктомии в географическом регионе эндемического шистосомоза [7]. В 59 % случаев были выявлены ПЛКК, в 22 % – уротелиальные карциномы, в 11 % – аденокарциномы. Шистосомоз был обнаружен в 88 % случаев ПЛКК и 78 % случаев уротелиальной карциномы. Пятилетняя выживаемость составила 50,3 %. Стандартным лечением шистосомоз-ассациированной ПЛКК является радикальная цистэктомия с отведением мочи. Потенциальная роль неоадъювантной и адъювантной радиотерапии и ХТ четко не определена.

Аденокарцинома

По частоте встречаемости первичная аденокарцинома МП занимает третье место среди эпителиальных опухолей, составляющих 0,5–2,0 % всех новообразований мочевого пузыря [8]. Чаще она встречается в регионах эндемического шистосомоза [9] и является наиболее часто встречаемой опухолью среди пациентов с экстрофией МП, у которых риск развития таких злокачественных опухолей составляет 4 % [10].

Аденокарцинома урахуса (рудиментарного происхождения) встречается примерно в трети случаев первичной аденокарциномы [8], в остальных случаях аденокарцинома связана с постоянным раздражением МП и влиянием определенных слабодействующих канцерогенов. Считается, что они увеличивают скорость неопластической трансформации здоровых уротелиальных клеток или полипотентных стволовых клеток МП в аденокарциному [12].

С точки зрения клинических проявлений отличить аденокарциному рудиментарного происхождения бывает сложно, особенно если опухоль является местнораспространенной. Критерии, предложенные для выявления случаев аденокарциномы рудиментарного происхождения, включают наличие рудимента урахуса, неповрежденный или пораженный язвами уротелий без метапластических изменений, инвазию в мышечную оболочку, а также прорастание в пространство Ретциуса, в переднюю брюшную стенку или пупок [11, 13]. С практической точки зрения все аденокарциномы купола МП следует считать возникшими в урахусе, пока не будет доказано обратное, и лечить соответствующим образом [14, 15]. Стандартным лечением всех видов аденокарциномы МП является радикальная цистэктомия с иссечением лимфоузлов тазовой области, в случаях инвазивной рудиментарной аденокарциномы требуется хирургическое удаление единым блоком связки урахуса, пупка и части передней брюшинной стенки [13, 16].

В целом прогноз относительно аденокарциномы урахуса неблагоприятен. Пятилетняя выживаемость составляет 11–55 %. Пятилетняя выживаемость пациентов с аденокарциномой нерудиментарного происхождения колеблется в пределах 27–61 %.

Неуротелиальные ЗОМП

Неуротелиальные ЗОМП встречаются редко – их доля составляют менее 5 % злокачественных опухолей МП. Несмотря на низкий уровень встречаемости неуротелиальных опухолей, урологам необходимо знать и учитывать их при дифференциальной диагностике всех ЗОМП, особенно при наличии необычных клинических проявлений.

Мелкоклеточная карцинома

Первичная мелкоклеточная (МКК), или нейроэндокринная карцинома МП, – чрезвычайно редко встречающееся заболевание (менее 0,5 % всех ЗОМП) [17, 18]. Гистологически она напоминает МКК легкого, состоящую из популяции относительно однородных клеток со скудной цитоплазмой и гиперхроматическими ядрами [4]. Гистогенез МКК МП неясен; выдвигались предположения о трансформации как нейроэндокринных клеток, так и полипотенциальных стволовых клеток МП [19].

Стандартным лечением пациентов с локализованной ММК является радикальная цистэктомия и расширенная тазовая лимфаденэктомия. Прогноз для большинства пациентов достаточно неблагоприятный. В отчетах об исследованиях Trias и соавт. [18] сообщалось о среднем уровне выживаемости менее одного года и чрезвычайно редких случаях пятилетней и большей выживаемости. У более половины больных зарегистрировано метастазирование в регионарные лимфатические узлы, печень или кости.

В силу неблагоприятного прогноза для большинства пациентов, перенесших радикальную операцию, возрастает интерес к исследованиям неоадъювантной и адъювантной ХТ. Walther в одной из публикаций указал на оптимизацию результатов лечения на примере 7 пациентов с неметастазированной МКК, получавших этопозид и цисплатин в период неоадъювантной и адъювантной терапии [17]. Ценным вспомогательным средством оценки эффективности общей ХТ пациентов с МКК является отслеживание уровня НСЕ (нейроспецифической енолазы) в сыворотке крови.

Саркома мочевого пузыря

Саркома – одна из наиболее часто встречающихся неэпителиальных опухолей МП. В недавнем литературном обзоре описано 192 зарегистрированных случая саркомы МП у взрослых, 50 % из которых были представлены лейомиосаркомами, 20 % – рабдомиосаркомами, а остальные – ангио-, остео- и карциносаркомами [20]. Лейомиосаркома, самая распространенная разновидность саркомы у взрослых, гистологически характеризуется переплетенными пучками веретенообразных клеток. Она чаще встречается у пациентов, ранее получавших радиотерапевтическое лечение или ХТ по поводу не связанного с МП новообразования. Для разграничения подтипов саркомы необходимо проводить специальное иммуногистохимическое окрашивание, показатели которого имеют важное прогностическое применение. По сравнению с другими ЗОМП дифференцировка саркомы осуществляется скорее на основе показателей скорости митоза и индекса пролиферации (т. е. KI 67 иммуногистохимически), чем с учетом атипичных признаков ядра.

Исследование с участием 10 пациентов с саркомой МП в Memorial SloanKettering Cancer является на данный момент самым крупным. Большинство опухолей было обнаружено на достаточно ранних стадиях в силу наличия гематурии и сравнивалось с саркомами других локализиций. Хотя 8 из 10 сарком МП были высокодифференцированными, пятилетняя выживаемость наблюдалась в 80 % случаев. С учетом тенденции этой опухоли рецидивировать местно предпочтительным лечением является радикальная цистэктомия с полной резекцией всех краев саркомы. При метастазирующих саркомах используются комбинированные схемы лечения, при этом доксорубицин и циклофосфамид на данный момент являются наиболее активным средством монотерапии. Более того, дооперационная химиои радиотерапии, которые считаются неотъемлемой частью лечения сарком мягких тканей у детей, стали использоваться при лечении местнопролиферированных обширных опухолей у взрослых, что позволяет впоследствии производить полную резекцию опухоли и избегать обезображивающих процедур.

Параганглиома

Параганглиомы – это вненадпочечниковые новообразования, возникающие в рудименте эмбрионального нервного валика, которые в случае их гормональной активности называются феохромоцитомами (опухоли хромаффинных клеток). Феохромоцитомы МП встречаются крайне редко и составляют менее 0,05 % всех ЗОМП. Гистологически они характеризуются наличием клеток, собранных в разрозненные гнезда, разделенных рельефной синусоидальной сетью. Симптомы в основном неспецифичны, но могут включать приступы болезненных позывов на мочеиспускание, пароксизмальную гипертензию, головные боли, учащенное сердцебиение, затуманенное зрение, повышенное потоотделение из-за избытка катехоламинов после мочевыделения. При подозрениях на феохромоцитому МП необходимо произвести цистоскопию на фоне блокады адренергических рецепторов – обязательно под контролем анестезиолога. Макроскопически опухоль часто представляет собой единичный подслизистый или интрамуральный узел. Проведения биопсии при обнаружении такой опухоли следует избегать. При помощи компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии определяются размер, локализация и степень распространения феохромоцитомы МП. Радиоизотопное исследование с использованием йода 131 является предпочтительным методом диагностики локализованных мелких феохромоцитом. Этот метод обеспечивает чувствительность и специфичность в 77–90 и 95–100 % соответственно. В последнее время позитронэмиссионная томография рассматривается как высокочувствительная и высокоспецифичная диагностическая процедура для определения феохромоцитом МП.

Стандартным лечением при локализованной феохромоцитоме является полное иссечение опухоли – во многих случаях путем частичной цистэктомии с иссечением лимфатических узлов тазовой области. В связи со склонностью злокачественной феохромацитомы к местным рецидивам и образованию метахронных метастазов необходимо пожизненное диспансерное наблюдение.

Меланома

Меланома МП чаще всего встречается в виде вторичной опухоли среди пациентов с обширной метастатической меланомой, возникшей в коже. Однако описаны случаи первичной меланомы МП и уретры у женщин, что, согласно опубликованным сведениям, является самой частой локализацией первичной меланомы мочевыделительного тракта.

Гистогенез первичной меланомы МП не определен, но было выдвинуто предположение относительно ее рудиментарного нейрогребешкового происхождения. В то же время нет ассоциации между злокачественной меланомой и меланозом мочевого пузыря (избыточное отложение меланина в ткани) – доброкачественным образованием, характеризующимся гиперпигментацией уротелия. Лечением локальной первичной меланомы МП является радикальная хирургическая операция.

Лимфома

В большинстве случаев лимфома – это обширное метастатическое заболевание всей кровеносной системы. Однако в редких случаях встречаются лимфомы МП. Гистологически эта опухоль представляет собой диффузную инфильтративную пролиферацию лимфоцитов, окружающую здоровые структуры и проникающие в них [4]. Эти опухоли в основном локализованные, низкодифференцированные и имеют хороший прогноз. В отличие от большинства других первичных опухолей МП первым этапом лечения является местная радиотерапия, которая у большинства пациентов вызывает ремиссию и может обеспечить долгосрочную безрецидивную выживаемость.

Информация об авторах:
Павлов Валентин Николаевич – профессор, заведующий кафедрой урологии с курсом ИПО ГОУ ВПО
“Башкирский государственный медицинский университет” Росздрава;
Измайлов Адель Альбертович – доцент кафедры урологии с курсом ИПО ГОУ ВПО
“Башкирский государственный медицинский университет” Росздрава.
E-mail: Izmailov75@mail.ru;
Измайлова Светлана Михайловна – ассистент кафедры урологии с курсом ИПО ГОУ ВПО
“Башкирский государственный медицинский университет” Росздрава;
Мустафин Артур Тагирович – доцент кафедры урологии с курсом ИПО ГОУ ВПО “Башкирский
государственный медицинский университет” Росздрава;
Галимзянов Виталий Загитович – врач-уролог Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова;
Урманцев Марат Фаязович – клинический ординатор кафедры урологии с курсом ИПО ГОУ ВПО
“Башкирский государственный медицинский университет” Росздрава