Антибиотики остаются одним из самых применяемых в педиатрии классов лекарственных средств, имеющих огромный терапевтический потенциал. Однако в современной антибактериальной терапии существуют проблемы, среди которых одна из основных – нерациональное использование антибиотиков, что в свою очередь является главной причиной появления и распространения резистентных штаммов бактериальных возбудителей.
Вторичная (приобретенная) резистентность микроорганизмов к антибиотикам – ключевая проблема терапии инфекций в XXI в. Именно она главным образом препятствует эффективному лечению пациентов с бактериальными инфекциями, способствует формированию хронических, рецидивирующих инфекций. В наибольшей степени проблема резистентности актуальна для стационаров (устойчивость возбудителей госпитальных инфекций к антимикробным препаратам), но она становится все более значимой и в амбулаторных условиях [1]. Распространение штаммов, устойчивых к основным классам антибиотиков, наблюдается в глобальном масштабе.
К основным причинам, способствующим развитию антибиотикорезистентности микробов, относят следующие [1]:
• нерациональное использование антимикробных препаратов (АМП): неправильный выбор АМП и неправильное их комбинирование, назначение для лечения вирусных и легких бактериальных инфекций; необоснованное применение АМП широкого спектра в ситуациях, когда могут также эффективно использоваться АМП с узким спектром действия;
• неадекватный режим дозирования (недостаточные дозы, нарушение кратности введения и длительности приема);
• низкий уровень инфекционного контроля (дефекты в его организации и проведении);
• широкое использование АМП в пищевой и парфюмерной промышленности, а также в сельском хозяйстве и ветеринарии;
• свободная безрецептурная продажа АМП в аптечной сети.
Особенностями формирования и распространения резистентности в России являются назначение антибактериальных препаратов без учета спектра возбудителей и их чувствительности, несоблюдение рекомендаций по режимам дозирования и длительности курсов лечения, распространенная практика необоснованного назначения антибиотиков при вирусных инфекциях.
В структуре инфекционной заболеваемости детского возраста самыми частыми являются острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). Большинство ОРВИ не требует включения в их терапию антибактериальных средств. Однако у детей раннего возраста и у часто болеющих детей (более 8 раз в год), в т. ч. страдающих инфекционной или соматической хронической патологией, высок риск развития в дыхательных путях бактериальных осложнений на фоне первичной ОРВИ.
Показанием к назначению антибиотиков является бактериально-воспалительный процесс в верхних отделах дыхательных путей (отит, синусит, ангина, ларингит, эпиглоттит) или в нижнем отделе респираторного тракта (трахеобронхит, бронхит, пневмония). Перед педиатрами стоит задача сделать антибактериальное лечение детей целенаправленным, менее травмирующим и более безопасным в отношении нежелательных эффектов [2].
Основной задачей антибиотикотерапии является не только ликвидация клинических симптомов, но и эрадикация возбудителя из очага инфекции, а также ликвидация его персистенции. Для достижения этой цели требуется поддержание необходимой концентрации антибиотика в очаге инфекции на протяжении достаточного для причинно-значимого патогена времени [3, 4]. Для этого следует применять оптимальные способы, дозы и кратность введения препарата, учитывать способность АМП проникать в те или иные органы и ткани. Обеспечить терапевтическую концентрацию АМП в очаге инфекции можно только при знании его фармакокинетики [1, 5, 8]. При применении антибиотиков детьми следует отдавать предпочтение пероральному пути введения как наиболее щадящему. Лишь в случаях тяжелого течения заболевания антибиотики вводят инъекционно, а через 2–3 дня при достижении положительной динамики в течение болезни переходят на их пероральный прием (принцип ступенчатой терапии) [7, 9].
Ошибкой антибактериальной терапии следует считать частую смену антибиотиков и пролонгирование антибиотикотерапии до полного исчезновения клинико-лабораторных симптомов заболевания. Сохранение отдельных лабораторных и/или рентгенологических симптомов не является показанием к продолжению антибиотикотерапии. Ошибочной признана и практика назначения препаратов с высокой кратностью дозирования.
Рациональное применение антибиотиков возможно только при наличии информации и о возбудителях заболеваний, и об их чувствительности к различным антибиотикам. Причем в идеале необходимо иметь сведения о локальной (региональной) чувствительности к антибиотикам.
Эмпирический выбор антибиотикотерапии должен учитывать изменения в структуре и свойствах возбудителей, рост антибиотикорезистентности [4].
Наиболее значимыми в развитии бактериальных респираторных инфекций или осложнений ОРВИ являются следующие возбудители: при бронхитах – Streptococcus pneumoniae (32–40 % случаев) и Haemophilus influenzae (15–20 %); при внебольничной пневмонии – S. pneumoniae (8–36 %), H. influenzae (10–12 %), реже – Mycoplasma pneumoniae (2–18 %), Chlamydophila pneumoniae (6–11 %), другие возбудители (Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus) [2, 10]. Стафилококковые инфекции довольно часто являются осложнением гриппа. Основную роль в развитии острого бактериального синусита, рецидивирующего острого синусита играют S. pneumoniae и H. influenzae, обнаруживаемые в 50–70 % случаев. Реже встречаются M. catarrhalis, S. pyogenes, Streptococcus aureus, анаэробы. Основными возбудителями острого среднего отита у детей старше месяца считают S. pneumoniae, H. influenzae, реже – M. catarrhalis [7, 10]. Таким образом, ключевым возбудителем является S. pneumoniae.
Чувствительность возбудителей респираторных и ЛОР-инфекций к антибиотикам значительно различается не только по регионам, но в какой- то степени и даже в лечебных учреждениях. Но общепринятым фактом является рост резистентности пневмококков к пенициллину, а гемофильной палочки – к аминопенициллинам (ампициллину и амоксициллину). В последние годы отмечено увеличение доли пневмококков, не чувствительных к макролидам. Большинство резистентных к пенициллину штаммов пневмококков перекрестно резистентны к макролидам.
Наиболее частым и важным механизмом резистентности бактерий к β-лактамным антибиотикам является ферментативная инактивация β-лактамазами. Эти ферменты продуцируют подавляющее большинство штаммов стафилококков. В последние годы отмечается увеличение числа β-лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae и M. catarrhalis. В тех случаях, когда дети недавно (в течение последних трех месяцев) получали курсы незащищенных пенициллинов, повышается вероятность выделения микрофлоры, продуцирующей β-лактамазы [7, 10].
В то же время пневмококки не способны продуцировать β-лактамазы. Механизм их резистентности к β-лактамным антибиотикам заключается в модификации мишени для действия антибиотиков в бактериальной клетке – пенициллин-связывающего белка (ПСБ), в результате чего снижается их тропность к антибиотику. Это приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации (МПК) β-лактамов и снижению клинической эффективности.
На фоне высокого уровня заболеваемости респираторными вирусными инфекциями, их бактериальных осложнений у детей и глобального роста устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний к АМП, появления полирезистентных микроорганизмов отмечается относительное снижение темпов создания инновационных антибиотиков. Это заставляет искать новые подходы к терапии инфекций. Одним из направлений решения вопроса адекватной терапии является обоснованное и рациональное применение уже существующих антибактериальных средств в таких формах, которые позволят улучшить их фармакокинетические характеристики и преодолеть механизмы устойчивости микробов [11].
В лечении внебольничных респираторных и ЛОР-инфекций у детей ведущую роль играют препараты группы β-лактамов (прежде всего аминопенициллины и цефалоспорины). При этом пероральные цефалоспорины цефаклор, цефиксим, цефтибутен не обладают достаточной активностью в отношении ключевых возбудителей респираторных и ЛОР-заболеваний, прежде всего S. pneumoniae. Современные макролиды (кларитромицин, азитромицин, джозамицин) следует рассматривать как альтернативные препараты при аллергии на β-лактамы или явной клинике инфекции, вызванной внутриклеточными возбудителями [1, 10].
Среди всех пероральных β-лактамов для амоксициллина характерен наиболее высокий аффинитет к ПСБ пневмококков, в т. ч. при наличии изменений ПСБ, приводящих к снижению чувствительности к пенициллину и цефалоспоринам, а также низкий потенциал селекции резистентности S. pneumoniae. Этот препарат уже давно стал наиболее используемым антибиотиком благодаря своей активности в отношении грамположительной и грамотрицательной микробной флоры, а также значительно более полному всасыванию из кишечника, чем его близкий аналог ампициллин. Амоксициллин создает высокие и стабильные концентрации в крови и многих органах. Так, его концентрация в бронхиальном секрете в 2 раза превышает таковую в крови [1, 10]. Слабой стороной амоксициллина является его разрушение под действием β-лактамаз, вырабатываемых различными микробами, прежде всего стафилококками, гемофильной и кишечной палочками.
Основной путь преодоления β-лактамазной активности бактерий – это применение комбинации антибиотиков с ингибиторами β-лактамаз. Ингибиторы β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам) способны необратимо связываться с ферментами бактерий, тем самым защищая антибиотики от разрушения. Ингибиторы β-лактамаз существенно расширяют спектр активности пенициллинов и цефалоспоринов за счет активности в отношении штаммов бактерий, продуцирующих β-лактамазы. Кроме того, добавление клавуланата придает амоксициллину активность в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов с природной резистентностью к аминопенициллинам. При инфекциях респираторной системы и ЛОР-органов у детей в многочисленных исследованиях доказана высокая эффективность амоксициллина/клавуланата.
Отличительной чертой амоксициллина/клавуланата является создание оптимальных концентраций активных компонентов в очаге инфекции за счет максимально полного и предсказуемого всасывания амоксициллина и клавулановой кислоты в желудочно- кишечном тракте.
Для проведения рациональной антибактериальной терапии при инфекциях респираторной системы и ЛОР- органов крайне важно учитывать чувствительность основного возбудителя – S. pneumoniae. Уровень резистентности пневмококка к карбапенемам и цефалоспоринам III–IV поколений для парентерального применения, как правило, невысокий. В то же время, по данным российского многоцентрового проспективного исследования ПеГАС, уровень резистентности S. pneumoniae к пенициллину (включая штаммы с умеренной резистентностью) составляет 11,2 % [12].
Известно, что бактерицидный эффект β-лактамных антибиотиков зависит от того, как длительно (какую часть интервала между введениями – междозового интервала) в крови сохраняется концентрация препарата выше минимальной подавляющей концентрации (MПК) в отношении данного патогена [13]. Для амоксициллина этот показатель в течение 40 % времени междозового интервала достаточен для подавления чувствительных штаммов S. pneumoniae и H. influenzae [14]. Увеличение кратности приема значительно снижает приверженность терапии. Более оптимальным путем является увеличение дозы (с 40–45 до 80–90 мг/кг/сут), т. к. известно, что бoльшая концентрация амоксициллина обеспечивает высокую активность в отношении пенициллин-резистентных пневмококков [15].
Однако при респираторных и ЛОР- инфекциях у детей имеется высокая опасность того, что инфекция вызвана не только пневмококком, но и штаммами H. influenzae, продуцирующими β-лактамазы, и амоксициллин вне зависимости от используемой дозы будет неэффективным [10]. Как поступить в данной ситуации? Цефалоспорины II–III поколений для перорального применения (цефаклор, цефиксим, цефтибутен) не будут оптимальным выбором, т. к., имея высокую активность в отношении H. influenzae, они малоактивны в отношении пневмококков, особенно пенициллин-резистентных. Решением данной проблемы является использование защищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат). Существуют детские лекарственные формы амоксициллина/клавуланата с различным соотношением компонентов. Первоначально использовалась комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты в соотношении 2 : 1, однако проведенные исследования показали, что вполне адекватным является соотношение компонентов 4 : 1. В дальнейшем разработали формы для перорального применения с более высоким содержанием амоксициллина (соотношение компонентов – 7 : 1). Такие препараты рассчитаны на детские дозы амоксициллина 40 мг/кг/ сут. Применение указанных препаратов при пенициллин-резистентной пневмококковой инфекции невозможно, т. к. при применении высокой дозы амоксициллина (80–90 мг/кг/сут) будет превышена максимальная суточная доза клавуланата и, возможно, увеличится риск побочных эффектов (диареи) [16].
До сих пор в такой ситуации приходилось назначать амоксициллин/клавуланат в дозе 40–45 мг/кг/сут (по амоксициллину) и дополнительно – амоксициллин в дозе 40–45 мг/кг/сут, что закономерно снижало приверженность терапии. В настоящее время разработаны формы амоксициллина/клавуланата с более высоким содержанием амоксициллина и стандартным количеством клавулановой кислоты (для детей – с соотношением компонентов 14 : 1, для взрослых – 16 : 1). Детская лекарственная форма Аугментин ЕС выпускается в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь, в которой в 5,0 мл содержится 600 мг амоксициллина и 42,9 мг клавуланата (соотношение компонентов – 14 : 1), пред- назначена для детей с трехмесячного возраста. Данная лекарственная форма амоксициллина/клавуланата имеет оптимальные фармакокинетические и фармакодинамические показатели, что позволяет преодолевать резистентность возбудителей. Препарат назначают 2 раза/сут. Это, с одной стороны, способствует лучшей приверженности лечению, с другой – уменьшает вероятность побочных эффектов за счет снижения суточной дозы клавулановой кислоты в 1,5 раза (по сравнению с формами для трехкратного приема) [15, 16].
С учетом региональных отличий показателей резистентности микроорганизмов невозможно выработать универсальные рекомендации по антимикробной терапии. В то же время адекватность стартовой эмпирической терапии – краеугольный камень для прогноза течения заболевания. Выбор антибиотика конкретному больному должен быть основан прежде всего на степени тяжести заболевания и предшествующей антибактериальной терапии.
При первом эпизоде респираторной или ЛОР-инфекции и легкой форме заболевания, отсутствии сопутствующих заболеваний препаратом выбора является амоксициллин внутрь в обычных дозах (40–45 мг/кг/сут, раз- деленных на 3 приема). Среднетяжелое течение заболевания, предшествующая антибактериальная терапия в связи с возможным распространением резистентных к амоксициллину штаммов H. influenzae и M. catarrhalis требуют назначения ингибиторозащищенных пенициллинов – ИЗП (амоксициллина/клавуланата детям от 12 лет или с массой тела более 40 кг – по 1 таблетке 875/125 мг 2 раза/сут или по 1 таблетке 500/125 мг 3 раза/сут; детям от 3 месяцев до 12 лет – 45 мг/кг/сут по амоксициллину в 2 приема суспензию с соотношением амоксициллин : клавуланат = 7 : 1 или 40 мг/кг/сут по амоксициллину в 3 приема суспензию с соотношением амоксициллин : клавуланат = 4 : 1) или цефуроксим аксетил для детей от 3 месяцев до 12 лет (в дозе 20–30 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема, но не более 500 мг/ сут) [1, 4]. Вследствие незрелости выделительной функции почек рекомендуемая доза препарата Аугментин (в пересчете на амоксициллин) составляет 30 мг/кг/сут в 2 приема в виде суспензии 4 : 1. Применение суспензии 7 : 1 в данной популяции не рекомендовано. Макролиды (кларитромицин, азитромицин, джозамицин) применяют при аллергии на β-лактамы. Более широкое их использование нерационально из-за низкой природной чувствительности к этим АМП, H. influenzae и роста резистентности пневмококков.
При тяжелой форме заболевания и угрозе развития осложнений препараты назначают парентерально (внутривенно или внутримышечно). Рекомендуют применять цефалоспорины II (цефу- роксим), III (цефотаксим, цефтриаксон) или IV (цефепим) поколений, ИЗП (амоксициллин/клавуланат и др.), карбапенемы. Желательно проведение ступенчатой терапии: лечение начинают с внутривенного или внутримышечного введения АМП в течение 3–4 дней, а затем переходят на пероральный прием того же или сходного по спектру активности препарата.
В то же время существуют категории пациентов, относящихся к груп- пам риска инфекций, вызываемых S. рneumoniae, со сниженной чувствительностью к антибактериальным препаратам (β-лактамным и макролидным антибиотикам) в возможной ассоциации с H. influenzae, это:
• пациенты с хроническими заболеваниями органов дыхания (кроме муковисцидоза), многократно леченные антибиотиками;
• пациенты с внебольничной пневмонией, возникшей на фоне хронической патологии ЛОР-органов;
• дети – члены семьи лиц, страдающих хроническими заболеваниями органов дыхания и получающих два и более курсов антибиотикотерапии в год;
• пациенты, получавшие антибиотики в течение трех последних месяцев;
• пациенты, заболевшие в регионах с известной высокой резистентностью S. pneumoniae к антибиотикам пенициллиновой группы и макролидам (Испания, Италия, Юго-Восточная Азия) либо в течение 2–3 месяцев после возвращения из этих регионов;
• дети, живущие в детских домах и интернатах;
• дети, больные острым средним отитом, острым синуситом при неэффективности стартовой эмпирической терапии.
Таким пациентам оправдан выбор стартового препарата с высокой активностью в отношении умеренно устойчивых и устойчивых к β-лактамам и макролидам S. pneumoniae и H. influenzae, содержащего высокие дозы амоксициллина и клавулановой кислоты, достаточные для эрадикации штаммов H. influenzae, продуцирующих β-лактамазы. Этим требованиям отвечает Аугментин ЕС [17], показанный при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, тонзиллофарингите, синусите, отите, инфекции кожи и мягких тканей у детей от 3 месяцев и старше.
Микробиологическая и клиническая эффективность Аугментина ЕС доказана в рандомизированных клинических исследованиях. Так, в исследовании детей с острым средним отитом сравнивали эффективность высоких доз амоксициллина/клавуланата (90/6,4 мг/кг/сут в 2 приема 10 дней) и 5-дневного курса азитромицина (10 мг/кг/сут, далее – 5 мг/кг/ сут). Клиническая эффективность к концу терапии (12–14-й дни болезни) составила соответственно 90,5 и 80,9 % (р < 0,01). Клинический эффект во время терапии и в катам- незе (21–25-й дни) для амоксициллина/клавуланата составил 94,9 и 88,0 % против 80,3 и 71,1 % для азитромицина. То есть амоксициллин/ клавуланат показал и больший процент выздоровления, и более низкую частоту клинического рецидива, чем азитромицин. Амоксициллин/ клавуланат способствовал эрадикации 96 % всех S. pneumoniae (против 89,7 % в группе азитромицина) и среди них 92 % полностью резистентных штаммов (против 54,5 %). Эрадикация H. influenzae была достигнута соответственно в 89,7 и 80,4 %, и 92,0 и 49,1 % для штаммов, продуцирующих β-лактамазу [17].
Исследования переносимости Аугментина ЕС показали благоприятный профиль безопасности препарата, в частности меньшую частоту возникновения диареи при приеме амоксициллина/клавуланата 2 раза/ сут по сравнению с трехкратным приемом [18].
Сравнение частоты побочных эффектов при приеме обычного и высоко- дозированного амоксициллина/клавуланата 2 раза/сут значимых различий не выявило: диарея (стул более 3 раз в течение 2 дней) наблюдался у 11 и 8,8 % детей. Средняя частота стула между группами (1,5–1,6 в день), как и мак- симальная его частота (2,7–2,8 в день), также не различалась [19].
В большом исследовании (521 ребе- нок) высокодозированный амоксициллин/клавуланат вызвал диарею (3 жидких стула в день или 2 жидких стула в 2 дня и более) у 12,5 % детей, но лишь у 4 % родителей эти расстройства стула вызвали беспокойство. Сыпь отмечена в 5,4, рвота – в 2,3 % случаев. Лечение было прекращено для 5 % детей [20].
Таким образом, при проведении антимикробной терапии респираторных и ЛОР-инфекций следует отдавать пред- почтение препаратам с наиболее высокой клинической, а также бактериологической эффективностью и безопасностью. Рациональное использование антибиотиков предупреждает развитие резистентности микроорганизмов к антибактериальным средствам, уменьшает продолжительность заболеваний и предупреждает их осложнения.
При инфекциях, вызванных пневмококками со сниженной чувствительностью к пенициллинам или продуцирующими β-лактамазу штаммами других микроорганизмов, показан амоксициллин/клавуланат в высоких дозах.
Аугментин ЕС создает новые возможности в лечении респираторной и ЛОР-патологии в педиатрии, повышая шансы на клинический и микробиологический успех антимикробной терапии в сложных ситуациях при инфекциях, вызванных резистентными возбудителями.
Данная статья опубликована при финансовой поддержке ГлаксоСмитКляйн. Мнение автора может не совпадать с позицией компании.

Информация об авторе:
Косенко Ирина Максимовна – кандидат медицинских наук, доцент курса клинической
фармакологии Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.
Тел. 8 (812) 542-70-56