К настоящему времени всесторонне оценены и определены клинические подгруппы больных раком молочной железы (РМЖ), отличающиеся по клиническому течению и ответу на лечение. Эти подгруппы могут быть охарактеризованы с помощью высокотехнологичных молекулярных технологий, что обеспечивает углубленное проникновение в сущность генетических отличий различных подтипов РМЖ [1]. С клинической точки зрения важнейшие биологические отличия между разными подтипами РМЖ отражает экспрессия канонических биомаркеров (рецепторов эстрогенов [РЭ], прогестерона [РП], HER2), облегчающих выбор адъювантного лечения и терапии метастатического РМЖ. В целом больные с опухолями, экспрессирующими РЭ и РП, являются кандидатами на проведение антиэстрогенной терапии, в то время как пациенткам с РМЖ, экспрессирующим HER2, показана анти-HER2-терапия. Больные с опухолями, не экспрессирующими три указанных маркера, – с т. н. трижды негативным или базально-подобным РМЖ, являются кандидатами для химиотерапии (ХТ).

Становится все более очевидным, что польза адъювантной терапии зависит прежде всего от биологии опухоли. Так, опухоли с высокими уровнями экспрессии РЭ и РП, но не экспрессирующие HER2, как правило, имеют низкую гистологическую степень злокачественности и низкую степень клеточной пролиферации, а по результатам мультигенного анализа характеризуются низкой шкалой рецидива. Ретроспективные исследования свидетельствуют о том, что больные с такими опухолями не получают существенной пользы от адъювантной цитотоксической ХТ, применявшейся дополнительно к эндокринотерапии (ЭТ) [1–3]. В противоположность этому опухоли, не экспрессирующие гормональные рецепторы или с низкими уровнями РЭ и РП, но активно экспрессирующие HER2, с высокой степенью злокачественности и пролиферации, высокой шкалой риска рецидива обычно резистентны к ЭТ, но чувствительны к ХТ, а HER2позитивные опухоли – к адъювантной терапии трастузумабом. Анализ эффективности адъювантной ЭТ и ХТ подтверждает мнение о том, что, когда значение одной из них увеличивается, роль другой в той же степени снижается. Недавние клинические испытания показали, что назначение адъювантной ЭТ и ХТ должно основываться как на биологических характеристиках опухоли, так и на ее патоморфологических признаках (табл. 1).

Таблица 1. Индивидуализированное (tailored) адъювантное лечение HER2-негативного РМЖ (ASCO-2010).

Эти персонализированные рекомендации ASCO-2010 в значительной степени отражают указания St.Gallen-2009 [2] и NCCN [4], касающиеся адъювантной терапии ранних (операбельных) форм РМЖ. Полученная в последнее время информация о профиле генной экспрессии, характеризующей ответ опухоли на терапию и прогноз заболевания, усилила наметившуюся тенденцию индивидуализации планирования и проведения адъювантного лечения. Выбор адекватного системного лечения особенно сложен и важен для больных с промежуточным риском по генетической шкале рисков, когда приходится решать, кто из них выиграет от адъювантной ХТ, а кто – нет.

Минимальные HER2-положительные опухоли

Внедрение маммографического скрининга привело к увеличению удельного веса больных РМЖ ранних стадий [5, 6]. Американское противораковое общество (ACS) сообщает, что с 1988 по 2000 г. частота обнаружения опухолей менее 2 см в диаметре ежегодно увеличивалась на 2 % [7]. В целом больные с опухолями T1N0M0 имеют хороший прогноз, и, судя по некоторым публикациям, показатели 5-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) превышают среди них 90 % [7–10].

В соответствии с совместными рекомендациями ASCO и Коллегии американских патологов (ASCO/CAP) все инвазивные РМЖ, включая минимальные опухоли, должны быть исследованы на HER2-позитивность [11]. Позитивным результатом (HER2+) считается иммуно-гистохимическое окрашивание более 30 % инвазивных опухолевых клеток или положительный FISHтест (флюоресцентная in situ гибридизация более 6 копий на ядро опухолевой клетки). Все имеющиеся данные о значении экспрессии HER2 при ранних стадиях РМЖ были получены по различным (нестандартизованным) методикам определения статуса HER2.

Трастузумаб улучшает БРВ и общую выживаемость (ОВ) при назначении в сочетании с адъювантной ХТ на ранних (операбельных) стадиях РМЖ [12–16]. Недавний мета-анализ показал достоверное снижение показателей смертности, местного рецидивирования и отдаленного метастазирования в группе больных, получавших трастузумаб, в сравнении с пациентками, подвергшимися одной ХТ [17]. Однако пока имеется весьма ограниченный опыт такого лечения больных с HER2положительными минимальными опухолями (менее 1 см; T1a-bN0M0), поскольку они, как правило, не включаются в крупные клинические исследования адъювантного лечения.

Риск рецидива при минимальных HER2-положительных РМЖ без метастазов в лимфоузлах

В табл. 2 кратко представлены результаты серии ретроспективных исследований, оценивающих этот риск. D. Black и coaвт. [18] оценили данные 164 больных HER2-позитивным РМЖ, 134 из которых имели опухоли Т1. При среднем периоде наблюдения – 67 месяцев – 5-летняя БРВ в группе больных рТ1а-b равнялась 90,5 %. Схожие показатели отмечены при опухолях рТ1с (89,5 %). В популяционном исследовании Финского ракового регистра были оценены прогностические факторы у больных РМЖ категории Т1. Из 852 пациенток с первичным РМЖ Т1N0M0 49 (6 %) имели опухоль рТа, 264 (31 %) – рТ1b, и 539 (63 %) – рТ1с. При периоде наблюдения 9,5 лет повышенная экспрессия HER2 ассоциировалась с плохим прогнозом (отношение рисков [ОР] – 2,56) [19].

Таблица 2. Ретроспективные исследования, включившие больных минимальным РМЖ (рТ1 а-bN0M0)
с высокой экспрессией HER2.

При подгрупповом анализе больные с опухолями размером 0,6–1,0 см и повышенной экпрессией HER2 имели более высокий риск рецидива заболевания, чем пациентки без сверхэкспрессии HER2 (9-летняя безметастатическая выживаемость 67 против 95 %; р = 0,003). Сходным образом S.M. Tovey и cоавт. [20] исследовали влияние сверхэкспрессии HER2 на выживаемость в когорте больных низкой степени злокачественности без метастазов в лимфатических узлах (pT1N0). Они включили в анализ 362 женщин, 78 % из которых имели положительные рецепторы стероидных гормонов (РЭ+ и/или РП+) и 6,9 % – HER2-позитивные опухоли. У 60 % больных с HER2+-опухолями выявлялись также положительные гормональные рецепторы. Показатели 5-летней БРВ равнялись 68 % у больных с HER2позитивным заболеванием и 96 % у пациенток без сверхэкспрессии HER2 (р = 0,001). Эти результаты оставались значимыми в мультивариантной модели Сох’а, включая степень злокачественности, размер опухоли, возраст пациента, гормонально-рецепторный статус и режимы химиотерапевтического лечения. S. Chia и соавт. [21] изучили данные 2026 больных РМЖ без метастазов в лимфатических узлах (pN0). У 206 (10,2 %) пациенток оказались HER2-позитивные опухоли. При мультивариантном анализе, включившем всех больных в когорте, сверхэкспрессия HER2 оказалась независимым прогностическим фактором рецидива заболевания (ОР – 2,03; p = 0,003). В пределах когорты больных РМЖ 1-й стадии (T1N0M0), включившей 1245 женщин, показатель 10-летней БРВ был хуже при HER2-позитивных опухолях (81,8 против 90,1 %), хотя различия не достигали достоверного значения (р = 0,31). При анализе данных 328 больных с минимальными опухолями (0,1–1 см) наблюдалась тенденция к снижению БРВ при HER2позитивном заболевании, но не было достоверных различий при оценке 10-летней безметастатической выживаемости (93,3 против 94 %; р = 0,80). При интерпретации этих результатов важно отметить, что, несмотря на большой размер когорты, только 21 (6,4 %) больная с опухолью меньше 0,5 см имела HER2-позитивное заболевание. Среди пациенток с опухолями от 0,6 до 1,0 см, не получавших системного лечения (n = 23), наблюдалась тенденция к снижению 10-летней БРВ при сверхэкспрессии HER2 (68,4 против 81,8 %; р = 0,32).

Таким образом, повышенная экспрессия HER2/neu наблюдается при минимальных РМЖ (pT1a-bN0M0) относительно редко (не более чем в 10 % случаев). Но, несмотря на относительно низкую частоту, такого рода опухоли относятся к группе высокого риска с минимум в 2 раза большей вероятностью рецидива, чем при HER2-негативном РМЖ.

Подгрупповой анализ больных, получавших трастузумаб в клиническом испытании HERA, опубликован в 2008 г. [22]. Из 3401 больной, включенной в это рандомизированное исследование, у 1099 пациенток оказались опухоли без регионарных метастазов (pN0). Среди них у 60 женщин опухоли были менее 1 см, у 33 – 1 см, а у 510 – от 1,1 до 2,0 см (pT1c). В последней группе 252 больные на основе рандомизации были включены в подгруппу лечения трастузумабом (после завершения адъювантной или неоадъювантной ХТ), а 258 – в подгруппу наблюдения (одна адъювантная ХТ). Трехлетняя БРВ составила 91,3 % у получавших трастузумаб и 86,7 % – в группе наблюдения (ОР – 0,53).

Эти данные свидетельствуют о пользе трастузумаба даже в этой прогностически благоприятной группе. Однако необходимо более тщательно исследовать эффект адъювантного применения трастузумаба при минимальном РМЖ. Следует иметь в виду, что с разработкой более совершенной диагностической техники и все более широким внедрением скрининга число больных с минимальными опухолями увеличится и среди них пациентки с HER2-позитивным РМЖ будут представлять группу высокого риска рецидива, нуждающуюся в анти-HER2таргетной терапии.

Могут ли больные РМЖ с метастазами в регионарные лимфатические узлы избежать проведения адъювантной ХТ?

В ряде руководств и национальных рекомендаций признается возможным отказаться от ХТ некоторых больных РМЖ с регионарными метастазами. Хотя в американских рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network) указывается, что больные РМЖ с положительными гормональными рецепторами (РЭ+ и/или РП+) при наличии метастазов в лимфоузлы должны получать адъювантную ХТ, предваряя ЭТ, эксперты ASCO-2010 (Howell и соавт.) полагают, что польза ХТ у них может быть минимальной и решение о добавлении ХТ к ЭТ должно быть индивидуализированным, особенно у пациенток с благоприятным прогнозом и у женщин старше 60 лет. Рекомендации St. Gallen, опубликованные в 2009 г., как результат консенсуса группы экспертов, также указывают на то, что решение о дополнительном использовании ХТ у женщин с РЭ+-опухолями не абсолютно. В рекомендациях подчеркивается, что химиоэндокринотерапия должна рассматриваться как вариант адъювантного лечения при опухолях с низкой экспрессией РЭ/РП, 3-й степени злокачественности, выраженной инвазии лимфатических и кровеносных сосудов, наличии регионарных метастазов в 4 и более лимфатических узлах, высокой пролиферативной активности опухолевых клеток, размере опухоли более 5 см в диаметре, высокой шкале риска при мультигенном анализе (Oncotype, MammaPrint). В рекомендациях указывается, что больные РМЖ могут получать одну адъювантную ЭТ (без ХТ) в тех случаях, когда имеются высокий уровень экспрессии гормональных рецепторов (РЭ+/РП+), 1-я степень злокачественности, низкая пролиферативная активность опухолевых клеток, одиночное регионарное метастазирование (метастазы не более чем в 3 лимфоузлах), отсутствие или минимальная инвазия лимфатических или кровеносных сосудов, размер опухоли 2 см и меньше, низкая шкала риска рецидива при мультигенном анализе.

Однако между этими крайними прогностическими группами больных (высокого и низкого риска рецидива) имеются опухоли с промежуточным уровнем РЭ и РП, наличием метастазов в 1–3 лимфоузлах, промежуточным уровнем пролиферации и т. д., когда конкретных указаний о назначении адъювантной ХТ нет в обеих рекомендациях – NCCN и St. Gallen.

Клинические испытания, способные повлиять на планирование и выбор адъювантного лечения РМЖ

Оксфордский мета-анализ и общий обзор группы EBCTCG [25] показывают, что ХТ должна добавляться к ЭТ при РЭ-положительном РМЖ с метастазами в регионарные лимфоузлы. В группе женщин 50–69 лет, у которых ХТ в большинстве случаев не вызывает “эндокринные” эффекты, в частности овариальную супрессию, назначение ее с тамоксифеном в сравнении с одним тамоксифеном при РЭ+-опухолях приводит к достоверному снижению на 15 % частоты рецидива заболевания за 5 лет наблюдения (р = 0,04). Однако величина этой пользы заметно меньше, чем при РЭ-негативном РМЖ с регионарными метастазами после одной ХТ (снижение риска рецидива на 25 %; р = 0,06). Эти данные группы EBCTCG оказались среди первых доказательств того, что РЭ-позитивные опухоли могут быть не столь чувствительными к адъювантной ХТ, как РЭ-негативные опухоли.

Различия чувствительности к ХТ между РЭ-положительными и РЭ-негативными опухолями подтверждаются данными трех рандомизированных клинических исследований группы SWOG (США), проведенных с 1985 по 2006 г. [26]. У больных с РЭ-отрицательными опухолями наблюдалось повышение БРВ благодаря адъювантной ХТ по схеме FAC. У пациенток же с РЭ+-опухолями не наблюдалось достоверного увеличения выживаемости при сравнении групп, получавших ХТ по схеме FAC низкими дозами и интенсивную ХТ большей “плотности”. В последнем клиническом испытании, SWOG-9741, в котором сравнивалась эффективность адъювантной ХТ по схеме FAC в стандартных дозах с последующим лечением тамоксифеном и терапии одним тамоксифеном, все же выявлено достоверное увеличение БРВ – на 24 % (р = 0,002) – в группе комбинированного лечения (ХТ + тамоксифен), но только у пациенток особенно высокого риска (метастазы в 4 и более лимфатических узлах). Не было отмечено достоверных отличий от добавления ХТ к ЭТ при РЭ+-опухолях с небольшим числом регионарных метастазов (в 3 и менее лимфоузлах) [27].

Таким образом, гормоночувствительные (РЭ+) опухоли даже с регионарными метастазами в целом менее чувствительны к цитотоксической ХТ в сравнении с РЭ-отрицательными опухолями. А у больных с ограниченным числом (1–3) вовлеченных лимфоузлов с РЭ+-опухолями может вообще не быть какой-либо пользы от добавления ХТ к ЭТ.

Влияет ли генный профиль на выбор лечения РМЖ?

Данные рандомизированных клинических испытаний свидетельствуют о том, что некоторые рецепторположительные (РЭ+) опухоли могут различаться по чувствительности к химиотерапии, что оговаривается в рекомендациях NCCN и St. Gallen [2, 4]. Возникает вопрос: способна ли помочь оценка генного профиля опухоли предсказать ее чувствительность к цитотоксической ХТ при рецепторположительном РМЖ с метастазами в лимфоузлах? Разработано несколько методик генного профилирования, включая 70-генную сигнатуру (MammaPrint), шкалу рецидивов (Oncotype DX), 76-генную (Роттердамскую) сигнатуру, сигнатуры геномного градирования, раневого ответа, гена инвазивности [1]). L. Goldstein и соавт. [28] применили 21-генную методику оценки Oncotype DX у 465 больных в клиническом испытании ECOG-2197, в котором сравнивали эффективность двух режимов химиотерапии – АС (доксорубицин + циклофосфамид) и АТ (доксорубицин + доцетаксел). При опухолях с одиночными регионарными метастазами (не более чем в трех лимфоузлах) и низкой шкалой риска (менее 18) по Oncotype DX за 5 лет наблюдения местные рецидивы и отдаленные метастазы возникали достоверно реже, чем при такой же стадии рака, но с более высоким значением шкалы риска. Эти результаты подтверждаются в уже упоминавшемся клиническом испытании SWOG-8814, включившем 367 пациентов с РЭ+ РМЖ.

В нем добавление ХТ по схеме FAC к ЭТ тамоксифеном улучшало отдаленные результаты (показатели БРВ и ОВ) только при высоком значении шкалы риска рецидива (более 30 по Oncotype DX), но не было преимуществ от применения ХТ при промежуточном или низком значении шкалы риска рецидивов [29]. При сравнении эффективности такого же лечения у больных с одиночными (1–3 лимфоузла) и множественными регионарными метастазами (4 и более лимфоузла) не было выявлено каких-либо преимуществ от применения ХТ в обеих группах при значениях шкалы рецидивов ниже 30 (т. е. при промежуточном и низком риске рецидивов). Таким образом, можно полагать, что генетическая шкала риска рецидива может быть полезной при планировании лечения больных РМЖ не только на ранних стадиях, но и при наличии метастазов опухоли в четырех и более регионарных лимфоузлах. Этот вывод, однако, еще предстоит подтвердить в проводящихся в настоящее время клинических испытаниях адъювантного системного лечения.

При планировании лечения также очень важно использовать иммуногистохимические характеристики опухоли – экспрессию гормональных рецепторов, HER2 и пролиферативную активность (Ki-67), дополняющие сведения по Oncotype DX [30]. Исследователи в Нидерландском онкологическом институте разработали 70-генную сигнатуру (MammaРrint), которая также дает важную прогностическую информацию. В недавнем анализе 241 опухоли с 1–3 метастатическими лимфоузлами, 77 % из которых были РЭ-положительными, подтвердились высокие показатели 10-летней БРВ-выживаемости у больных с хорошим (по MammaPrint) прогнозом, достигавшей 96 %, и достоверно более низкий показатель (76 %) у больных с плохим прогнозом. Эти данные подтверждают вывод о том, что при РЭ+-опухолях и наличии метастазов в 1–3 лимфоузлах имеются подгруппы с хорошим многолетним прогнозом, не нуждающиеся в проведении ХТ в добавление к ЭТ [31].

Новые испытания адъювантного системного лечения РМЖ

Хотя молекулярно-генетические ретроспективные исследования представляются весьма привлекательными с точки зрения определения подгруппы больных с регионарными метастазами (pN+), не нуждающихся в адъювантной ХТ, ни в одном из них этот вопрос не изучался проспективно. Однако уже сейчас на основании ретроспективных и одиночных нерандомизированных исследований сформировалось мнение о существовании группы больных РМЖ с очень низким риском рецидива, имеющих минимальные выгоды от ХТ, и группы очень высокого риска, определенно нуждающиеся в адъювантной ХТ. Сейчас с практической точки зрения главный вопрос заключается в том, какое лечение проводить в группе больных РМЖ промежуточного риска?

Два испытания призваны ответить на этот вопрос. Многоцентровое исследование TAILOR (Trial assigning individualized option for treatment) проводится в США. В него включают больных РМЖ с регионарными метастазами (pN+), рецептор-положительными (РЭ+/РП+) и HER2-негативными опухолями, входящими в промежуточную группу риска по Oncotype DX (шкала риска от11 до 25), составляющую около 44 % от всей популяции больных [1, 3]. Больным рандомизированно рекомендуется или одна ЭТ, или ЭТ + ХТ. Основной целью исследования является изучение показателей БРВ в сравниваемых группах. Рабочая гипотеза проекта состоит в том, что в промежуточной прогностической группе одна ЭТ по эффективности не уступает комплексному применению ЭТ и ХТ.

Второе исследование, проведенное в Европе и названное MINDACT (Microarray in node-negative disease may avoid chemotherapy), использует 70-генную сигнатуру MammaPrint и сравнивает ее с известной больше в США оценкой Adjuvant!Online у больных с РЭ-положительным РМЖ и одиночными регионарными метастазами или без метастазов в лимфоузлах (pN0-1) [32]. Одна адъювантная ЭТ назначается больным с конкордантными (совпадающими) признаками низкого риска рецидива по обеим методикам. ХТ назначается в тех случаях, когда оба метода показывают высокий риск рецидива. И наконец, у больных с дискордантными (несовпадающими) оценками величины риска рецидива заболевания рандомизированно назначают и сравнивают ЭТ с ХТ. Главной целью исследования является изучение показателей безметастатической выживаемости в четырех сравниваемых группах. Рабочая гипотеза проекта состоит в том, что определение величины риска рецидива по MammaPrint, возможно, является более точным, чем по Adjuvant!Online.

Информация об авторах:
Семиглазов Владимир Федорович – член-корр. РАМН, профессор, руководитель хирургического отдела
и отделения опухолей молочной железы ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития России.
E-mail: ssemiglazov@mail.ru;
Семиглазов Владислав Владимирович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой
онкологии СПГМУ им. академика И.П. Павлова.
E-mail:ssemiglazov@mail.ru;
Палтуев Руслан Маликович – кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения опухолей молочной железы
ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития России.
E-mail: paltuev@mail.ru;
Дашян Гарик Альбертович – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения опухолей
молочной железы ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздравсоцразвития России.
E-mail:dgarik@mail.ru;
Манихас Алексей Георгиевич – кандидат медицинских наук, заведующий онкологическим
отделением № 1 СПбГУЗ “Городской клинический онкологический диспансер”, Санкт-Петербург.
Тел. 8 (812) 234-68-94;
Пеньков Константин Дмитриевич – клинический ординатор отделения опухолей молочной
железы ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России.
Семиглазова Татьяна Юрьевна – старший научный сотрудник отделения химиотерапии
ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России;
Табагуа Тенгиз Тенгизович – аспирант отделения опухолей молочной железы ФГУ “НИИ онкологии
им. Н.Н.Петрова” Минздравсоцразвития России;
Васильев Александр Геннадьевич – аспирант отделения опухолей молочной железы ФГУ “НИИ онкологии
им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России;
Коларькова Вера Витальевна – аспирант отделения опухолей молочной железы ФГУ “НИИ
онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России;
Криворотько Петр Владимирович – кандидат медицинских наук, начальник медицинской
части ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России;
Никитина Ирина Владимировна – аспирант отделения опухолей молочной железы ФГУ “НИИ онкологии
им. Н.Н. Петрова” Минздравсоцразвития России