Ингибиторы кардиального миозина в лечении гипертрофической кардиомиопатии (обзор литературы)


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2023.9-10.62-69

Игнатенко Г.А., Тарадин Г.Г., Кононенко Л.В.

Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького, Донецк, Россия
В обзоре представлена информация о современных препаратах – ингибиторах кардиального миозина (ИКМ), применяемых в лечении гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) и воздействующих на гиперконтрактильность миокарда, наблюдаемую при этом заболевании. Приведено современное понимание структуры и функции саркомера с позиции анализа основных структурных и функциональных белков, чьи нарушения лежат в основе патологии. Обсуждаются генетические изменения и основные патогенетические механизмы, приводящие к развитию ГКМП. Представлены сведения о многочисленных генных мутациях белков саркомера и обусловленных ими патогенетических событиях, приводящих в свою очередь к состоянию гиперконтрактильности миокарда, развитию патологической релаксации и повышенному потреблению энергии. Описываются механизмы действия ИКМ (мавакамтена и афикамтена) – фармакокинетика, фармакодинамика, способы применения и дозирования, особенности назначения у разных категорий больных. В обзоре изложены результаты проведенных в последние годы рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности, безопасности и переносимости перечисленных препаратов. Приводится анализ данных исследований PIONEER-HCM, MAVERICK-HCM, EXPLORER-HCM, VALOR-HCM и REDWOOD-HCM, посвященных изучению эффективности и безопасности мавакамтена и афикамтена для больных ГКМП. Отмечены положительное влияние ИКМ на выраженность обструкции выносящего тракта левого желудочка (ЛЖ), улучшение функционального класса сердечной недостаточности, самочувствия больных. Описывается переносимость препаратов, влияние на систолическую функцию ЛЖ, оцениваемую по значениям фракции выброса. Результаты проведенных клинических исследований показали, что ИКМ оказывают существенное влияние на уменьшение выраженности обструкции выносящего тракта ЛЖ, замедление прогрессирования сердечной недостаточности и улучшение качества жизни больных. Несмотря на отмеченные достоинства, необходимо продолжение дальнейших исследований по оценке безопасности ИКМ, изучению их эффективности вне основной терапии ГКМП и среди различных групп больных. Мавакамтен и афикамтен дополняют имеющийся арсенал лечебных подходов к ведению пациентов с ГКМП.
Ключевые слова: афикамтен, мавакамтен, ингибиторы кардиального миозина, фармакотерапия, гипертрофическая кардиомиопатия, лечение
Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература

1. Габрусенко С.А., Гудкова А.Я., Козиолова Н.А. и др. Гипертрофическая кардиомиопатия. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;26(5):4541. Doi:10.15829/1560-4071-2021-4541.


2. Geske J.B., Ommen S.R., Gersh B.J. Hypertrophic cardiomyopathy: clinical update. JACC Heart Fail. 2018;6(5):364–75. Doi: 10.1016/j.jchf.2018.02.010.


3. Ommen S.R., Mital S., Burke M.A., et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the diagnosis and treatment of patients with hypertrophic cardiomyopathy: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2020;142(25):e533–57. Doi: 10.1161/CIR.0000000000000938.


4. Sakellaropoulos S.G., Steinberg B.S. Hypertrophic cardiomyopathy: a cardiovascular challenge becoming a contemporary treatable disease. Cardiol Res. 2023;14(4):243–49. Doi: 10.14740/cr1514.


5. Autore C., Francia P., Tini G., et al. Old and new therapeutic solutions in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J Suppl. 2023;25(Suppl. B):B12–5. Doi: 10.1093/eurheartjsupp/suad060.


6. Diez-Lopez C., Salazar-Mendiguchia J. Clinical presentations of hypertrophic cardiomyopathy and implications for therapy. Glob Cardiol Sci Pract. 2018;2018(3):19. Doi:10.21542/gcsp.2018.19


7. Ho C.Y., Day S.M., Ashley E.A., et al. Genotype and lifetime burden of disease in hypertrophic cardiomyopathy: insights from the Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry (SHaRe). Circulation. 2018;138(14):1387–98. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.033200.


8. Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014;35(39):2733–79. Doi: 10.1093/eurheartj/ehu284.


9. Maron B.J., Desai M.Y., Nishimura R.A., et al. Management of hypertrophic cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2022;79(4):390–414. Doi: 10.1016/j.jacc.2021.11.021.


10. Arbelo E., Protonotarios A., Gimeno J.R., et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies: Developed by the task force on the management of cardiomyopathies of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2023 Aug 25:ehad194. Doi: 10.1093/eurheartj/ehad194.


11. Dong T., Alencherry B., Ospina S., et al. Review of Mavacamten for obstructive hypertrophic cardiomyopathy and future directions. Drug Des Devel Ther. 2023;17:1097–106. Doi: 10.2147/DDDT.S368590


12. Тарадин Г.Г., Соловьев Е.Б., Игнатенко Г.А. и др. Хирургическая миоэктомия у больных с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией и сопутствующей кардиальной патологией. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2023;16(3):297–308.


13. Zampieri M., Berteotti M., Ferrantini C., et al. Pathophysiology and treatment of hypertrophic cardiomyopathy: new perspectives. Curr Heart Fail Rep. 2021;18(4):169–79. Doi: 10.1007/s11897-021-00523-0.


14. Palandri C., Santini L., Argiro A., et al. Pharmacological management of hypertrophic cardiomyopathy: from bench to bedside. Drugs. 2022;82(8):889–912. Doi: 10.1007/s40265-022-01728-w.


15. Garfinkel A.C., Seidman J.G., Seidman C.E. Genetic pathogenesis of hypertrophic and dilated cardiomyopathy. Heart Fail Clin. 2018;14(2):139–46. Doi: 10.1016/j.hfc.2017.12.004.


16. Lehman S.J., Crocini C., Leinwand L.A. Targeting the sarcomere in inherited cardiomyopathies. Nat Rev Cardiol. 2022;19(6):353–63. Doi: 10.1038/s41569-022-00682-0.


17. van der Velden J., Stienen G.J.M. Cardiac disorders and pathophysiology of sarcomeric proteins. Physiol Rev. 2019;99(1):381–426. Doi: 10.1152/physrev.00040.2017.


18. Ватутин Н.Т., Тарадин Г.Г., Марон М.С. Гипертрофическая кардиомиопатия: генетические изменения, патогенез и патофизиология. Российский кардиологический журнал. 2014;5(109):35–42.


19. Bers D.M., Borlaug B.A. Mechanisms of cardiac contraction and relaxation. In Braunwald’s Heart Disease, 2 Vol Set A Textbook of Cardiovascular Medicine. P. Libby. Ed. by: R.O. Bonow, D.L. Mann, G.F. Tomaselli, et al. 2021;46:889–912. eBook ISBN:9780323824712.


20. Trivedi D.V., Adhikari A.S., Sarkar S.S., et al. Hypertrophic cardiomyopathy and the myosin mesa: viewing an old disease in a new light. Biophys Rev. 2018;10(1):27–48. Doi: 10.1007/s12551-017-0274-6.


21. Затейщиков Д.А., Фаворова О.О., Чумакова О.С. Молекулярная кардиология: от расшифровки генетической природы и механизмов развития заболевания до внедрения в клиническую практику. Терапевтический архив. 2022;94(4):463–66.


22. Maron B.A., Wang R.S., Carnethon M.R., et al. What causes hypertrophic cardiomyopathy? Am J Cardiol. 2022;179:74–82. Doi: 10.1016/j.amjcard.2022.06.017.


23. Гудкова А.Я., Стрельцова А.А., Костарева А.А. Гипертрофическая кардиомиопатия: современные возможности фармакологических подходов к лечению. Терапевтический архив. 2019;91(9):129–36.


24. Muresan I.D., Agoston-Coldea L. Phenotypes of hypertrophic cardiomyopathy: genetics, clinics, and modular imaging. Heart Fail Rev. 2021;26(5):1023–36. Doi: 10.1007/s10741-020-09931-1.


25. Witjas-Paalberends E.R., Guclu A., Germans T., et al. Gene-specific increase in the energetic cost of contraction in hypertrophic cardiomyopathy caused by thick filament mutations. Cardiovasc. Res. 2014;103(2):248–57. Doi: 10.1093/cvr/cvu127.


26. Usaj M., Moretto L., Mansson A. Critical evaluation of current hypotheses for the pathogenesis of hypertrophic cardiomyopathy. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(4):2195. Doi: 10.3390/ijms23042195.


27. Alamo L., Ware J.S., Pinto A., et al. Effects of myosin variants on interacting-heads motif explain distinct hypertrophic and dilated cardiomyopathy phenotypes. Elife. 2017;6:e24634. Doi: 10.7554/eLife.24634.


28. McNamara J.W., Singh R.R., Sadayappan S. Cardiac myosin binding protein-C phosphorylation regulates the super-relaxed state of myosin. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2019;116(24):11731–36. Doi: 10.1073/pnas.1821660116.


29. Cheng Z., Fang T., Huang J., et al. Hypertrophic cardiomyopathy: from phenotype and pathogenesis to treatment. Front Cardiovasc Med. 2021;8:722340. Doi: 10.3389/fcvm.2021.722340.


30. Toepfer C.N., Garfinkel A.C., Venturini G., et al. Myosin sequestration regulates sarcomere function, cardiomyocyte energetics, and metabolism, informing the pathogenesis of hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2020;141(10):828–42. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042339.


31. Sykuta A., Yoon C.H., Baldwin S., et al. Cardiac myosin inhibitors: expanding the horizon for hypertrophic cardiomyopathy management. Ann Pharmacother. 2023:10600280231180000. Doi: 10.1177/10600280231180000.


32. Marian A.J., Braunwald E. Hypertrophic cardiomyopathy: genetics, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, and therapy. Circ Res. 2017;121(7):749–70. Doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311059.


33. Keam S.J. Mavacamten: first approval. Drugs. 2022;82(10):1127–35. Doi: 10.1007/s40265-022-01739-7.


34. Olivotto I., Oreziak A., Barriales-Villa R., et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10253):759–69. Doi: 10.1016/S0140-6736(20)31792-X.


35. Edelberg J.M., Sehnert A.J., Mealiffe M.E., et al. The impact of mavacamten on the pathophysiology of hypertrophic cardiomyopathy: a narrative review. Am J Cardiovasc Drugs. 2022;22(5):497–510. Doi: 10.1007/s40256-022-00532-x.


36. MyoKardia, Inc., a wholly owned subsidiary of Bristol Myers Squibb. CAMZYOSTM (mavacamten): US prescribing information. 2022. URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/214998s000lbl.pdf. Accessed 31.08.2023


37. Malik F.I., Robertson L.A., Armas D.R., et al. A Phase 1 dose-escalation study of the cardiac myosin inhibitor Aficamten in healthy participants. JACC. Basic Transl Sci. 2022;7(8):763–75. Doi: 10.1016/j.jacbts.2022.04.008


38. Maron M.S., Masri A., Choudhury L., et al. Phase 2 study of aficamten in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2023;81(1):34–45. Doi: 10.1016/j.jacc.2022.10.020.


39. Sebastian S.A., Padda I., Lehr E.J., et al. Aficamten: A breakthrough therapy for symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiovasc Drugs. 2023 Aug 1. Doi: 10.1007/s40256-023-00599-0.


40. Packard E., de Feria A., Peshin S., et al. Contemporary therapies and future directions in the management of hypertrophic cardiomyopathy. Cardiol Ther. 2022;11(4):491–507. Doi: 10.1007/s40119-022-00283-5.


41. Rao S.J., Forst B., Kanwal A.K., et al. Cardiac myosin inhibitors for hypertrophic cardiomyopathy: shedding light on their clinical potential. Expert Opin Investig Drugs. 2023;32(1):1–4. Doi: 10.1080/13543784.2023.2166825.


42. Heitner S.B., Jacoby D., Lester S.J., et al. Mavacamten treatment for obstructive hypertrophic cardiomyopathy: a clinical trial. Ann Intern Med. 2019;170(11):741–48. Doi: 10.7326/M18-3016.


43. Ho C.Y., Mealiffe M.E., Bach R.G., et al. Evaluation of Mavacamten in symptomatic patients with nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2020;75(21):2649–60. Doi: 10.1016/j.jacc.2020.03.064.


44. Desai M.Y., Owens A., Geske J.B., et al. Dose-blinded myosin inhibition in patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy referred for septal reduction therapy: outcomes through 32 weeks. Circulation. 2023;147(11):850–63. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062534.


45. Masri A., Olivotto I. Cardiac myosin inhibitors as a novel treatment option for obstructive hypertrophic cardiomyopathy: addressing the core of the matter. J Am Heart Assoc. 2022;11(9):e024656. Doi: 10.1161/JAHA.121.024656.


46. Dalo J.D., Weisman N.D., White C.M. Mavacamten, a first-in-class cardiac myosin inhibitor for obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Ann Pharmacother. 2023;57(4):489–502. Doi: 10.1177/10600280221117812.


Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Геннадий Геннадьевич Тарадин, к.м.н., зав. кафедрой терапии им. проф. А.И. Дядыка, Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького, Донецк, Россия; taradin@Inbox.ru 


ORCID: 
Г.Г. Тарадин (G.G. Taradin), https://orcid.org/0000-0003-3984-8482
Г.А. Игнатенко (G.A. Ignatenko), https://orcid.org/0000-0003-3611-1186
Л.В. Кононенко (L.V. Kononenko), https://orcid.org/0009-0005-4560-2632


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа