Введение

Ежегодная смертность вследствие острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) занимает второе место по величине причин смертности и составляет около 5,5 млн человек в год, 50% лиц, перенесших ОНМК, имеют хроническую инвалидность [1].

Несмотря на предпринимаемые профилактические усилия, отмечается ежегодный рост числа инсультов: согласно данным исследований, ОНМК развивается у каждого четвертого человека [2].

Ряд авторов указывают, что факт старения населения в сочетании с бременем накопления факторов риска способствует увеличению случаев развития инсульта. К этим факторам риска относятся фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия, диабет, курение, отсутствие физической активности, нарушение питания, абдоминальное ожирение, употребление алкоголя [3]. Следует отметить, что, несмотря на полифакторность ОНМК, артериальная гипертензия безусловно является наиболее мощным фактором риска, на долю которого приходится около 54% всех инсультов [4]. На возможность развития ОНМК в определенной степени влияет и современная экономическая ситуация во всем мире. В частности, ряд авторов отмечают, что повышение социально-экономического статуса в развивающихся странах привело к эпидемическому росту факторов риска инсульта в группе людей молодого и среднего возраста [1].

Проблема инсульта заключается не только в нарушениях, которые возникли непосредственно в момент «сосудистого инцидента», но и в его отдаленных последствиях, в частности в возможности рецидива заболевания. У 50% людей, перенесших инсульт, через 5 лет может наступить рецидив заболевания; эта вероятность в первый год составляет около 10% и с каждым годом увеличивается на 5–8% [5].

Инсульт в первую очередь классифицируется как ишемический или геморрагический по своей природе. Ишемический инсульт (ИИ) обусловлен снижением кровоснабжения определенной области головного мозга из-за закупорки кровеносных сосудов. Напротив, геморрагический инсульт возникает из-за разрыва кровеносного сосуда в головном мозге и последующего развития кровоизлияния в мозг или субарахноидальное пространство [6]. В ряде исследований установлено, что ИИ является наиболее распространенной формой ОНМК [7]. Данный тип инсульта встречается в 4 раза чаще, чем геморрагический, хотя в последнее время приводят и другие цифры – 6:4. При этом показано, что до 20–40% ишемических инфарктов в течение первой недели могут претерпевать геморрагические изменения (геморрагическое пропитывание). Особенно подвержены риску возникновения инсульта лица пожилого возраста.

У мужчин инсульт встречается чаще, чем у женщин (1,33/1) [8].

Патофизиологические особенности ОНМК

Прогрессирование ишемического повреждения головного мозга после нарушения кровотока включает первоначальное развитие зоны необратимо поврежденной некротической ткани в пределах пораженного сосудистого русла, за которым следует развитие изменений в периинфарктной области, потенциально пригодной для восстановления [9]. Недостаток кислорода и глюкозы в мозговой ткани приводит к немедленному нарушению работы энергозависимых ионных каналов, что инициирует высвобождение потенциально токсичных концентраций, возбуждающих нейротрансмиттеры и последующую гибель уязвимых нейронов. Избыточное высвобождение возбуждающего нейротрансмиттера глутамата несомненно является основным элементом, инициирующим прогрессирование повреждения головного мозга посредством активации N-метил-D-аспартата (NMDA) и квисквалата (Q) [10]. Следующий за этим приток внутриклеточного кальция приводит к активации ряда внутриклеточных сигнальных каскадов (например, деполяризация митохондрий, активация цитозольной фосфолипазы А2, катализ арахидоновой кислоты циклооксигеназой-2 и активация NADPH-оксидазы), что способствует увеличению образования свободных радикалов [11]. Окислительный и нитрозирующий стресс, вызванный свободными радикалами, дополнительно ускоряется восстановлением снабжения кислородом после реперфузии, вызывая перекисное окисление липидов, окисление белков и повреждение ДНК во время ишемии и реперфузии [11]. Кроме того, вызванное окислительным стрессом высвобождение молекул молекулярного паттерна, связанного с повреждением, вызывает воспалительную реакцию, включающую активацию внутренней микроглии мозга, повышенную проницаемость гематоэнцефалического барьера и инфильтрацию периферических иммунных клеток [12].

Таким образом, имеется много данных, которые указывают на то, что постишемическое воспаление является причиной вторичного прогрессирования повреждения головного мозга и тяжесть исхода инсульта при сопутствующих заболеваниях зависит от степени этой воспалительной реакции [13, 14].

Следовательно, несмотря на очевидные успехи в понимании картины патофизиологии ОНМК, вопросы как терапии острого состояния, так и последующего ведения данной группы пациентов сохраняют свою актуальность.

Реперфузия рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rtPA) на сегодняшний день является единственной патогенетической терапией ИИ [15]. При этом показано, что быстрая реперфузия, хотя и необходима для восстановления метаболической активности мозга, также связана с дополнительными рисками [16].

В связи с этим важной целью является разработка стратегий нейропротекции для защиты клеток головного мозга как от ишемии, так и от возможного реперфузионного повреждения, а также для увеличения временнóго интервала для тромболитического лечения [17].

Нейропротективная терапия ОНМК

Под понятием «нейропротекция» понимают стратегию или комбинацию стратегий, которые противодействуют, прерывают или замедляют последовательность патологических биохимических и молекулярных событий, приводящих к необратимому ишемическому повреждению. Это определение исключает воздействия, направленные в первую очередь на сосуды головного мозга и имеющие своей целью поддержание кровообращения или устранение окклюзии сосудов (включает тромболитические средства, например тканевый активатор плазминогена, урокиназу; механическое воздействие; антитромботические средства, например гепарин, низкомолекулярный гепарин; антиагреганты, например ацетилсалициловую кислоту, дипиридамол, абциксимаб; фибриноген. Эти агенты защищают мозг, но делают это главным образом за счет гемодинамических, а не метаболических механизмов [18].

Соответственно, нейропротекторы относятся к агентам, способным уменьшать ишемическое повреждение головного мозга за счет противодействия определенным молекулярным «событиям», которые развиваются в центральной нервной системе (ЦНС). Доклинические исследования в течение нескольких десятилетий продемонстрировали потенциальную пользу нейропротекции на экспериментальных моделях инсульта [19]. Однако перенос данных методов лечения с животных моделей на людей в большинстве случаев не давал выраженного положительного результата [20].

Предполагается, что неоптимальный клинических дизайн исследований лежит в основе отсутствия явных положительных результатов оценки эффективности нейрометаболической терапии людей. Так, например, во многих ранних исследованиях нейропротекторы тестировались только на молодых животных, которые не имитируют всех аспектов инсульта у лиц пожилого возраста, а следовательно, предполагается, что необходимы дополнительные исследования препаратов данной группы с учетом особенностей состояния ЦНС у пациентов данной группы [21]. Крайне редко учитывался и факт наличия у пациентов с ОНМК одного или нескольких сопутствующих заболеваний, ухудшающих функциональный исход данной патологии [22].

Отдельным аспектом рассматривается время назначения нейропротективных препаратов, которое также не учитывалось в дизайне исследований. В большинстве случаев пациентов «включали» в терапию в течение 4 часов после начала заболевания, хотя указывается, что догоспитальное введение нейропротекторов (в первые 2 часа) может позволить начать основное лечение раньше и способствует замедлению прогрессирования поражения головного мозга с учетом того факта, что применение препаратов данной группы безопасно как при ИИ, так и при геморрагическом типах инсульта [23].

Необходимость разработки нейропротекторной терапии, о которой мы говорили ранее, подтверждается и определенными данными, полученными в ходе исследований. Было показано, что, хотя быстрая реперфузия мозгового кровотока после периода ишемии доставляет кислород и субстраты, необходимые для аэробной выработки АТФ, нормализации внеклеточного рН, при этом оказывает и определенное негативное воздействие на ткани. Феномен вызванного ишемией реперфузионного повреждения часто наблюдается у пациентов, перенесших инсульт или остановку сердца, и связан с разрушительным повреждением тканей и длительным восстановлением. Реперфузия вызывает гибель клеток за счет образования митохондриальных активных форм кислорода (mROS) [24].

E.T. Chouchani et al. определили специфический путь, включающий селективное накопление промежуточного продукта – сукцината, цикла лимонной кислоты, который отвечает за образование mROS, а также предположили, что воздействие на данный механизм может представлять собой перспективную терапевтическую мишень [25].

Янтарная кислота (сукцинат), содержащаяся во всех тканях и органах, является продуктом 5-й и субстратом 6-й реакций цикла трикарбоновых кислот. Выполняя каталитическую функцию в цикле Кребса, янтарная кислота снижает в крови концентрацию других продуктов цикла – лактата, пирувата, цитрата, продуцируемых и накапливающихся на ранних стадиях гипоксии. Феномен быстрого окисления янтарной кислоты сукцинатдегидрогеназой, сопровождающийся АТФ-зависимым восстановлением пула пиримидиновых динуклеотидов, называется «монополизацией дыхательной цепи», биологическое значение данного феномена заключается в быстром ресинтезе АТФ. Янтарная кислота нормализует содержание медиаторов воспаления, гистамина и серотонина, улучшает микроциркуляцию в органах и тканях, прежде всего в мозге, не оказывая влияния на артериальное давление и показатели работы сердца. Антигипоксантный эффект янтарной кислоты связан с активацией сукцинатдегидрогеназного окисления и с восстановлением активности цитохромоксидазы – ключевого окислительно-восстановительного фермента дыхательной митохондриальной цепи [26].

Соответственно, сочетание антиоксидантов для нормализации энергетики клеток головного мозга и нейромедиаторов для коррекции рецепторной функциональной активности может быть патогенетически обоснованным подходом к терапии инсультов. Одним из таких средств является препарат с группировочным названием «Инозин+Никотинамид+

Рибофлавин+Янтарная кислота» (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург) – нейротропный парентеральный комплекс, активизирующий энергообразование и дыхание в клетках, восстанавливающий активность факторов антиоксидантной защиты организма, повышающий способность клеток утилизировать глюкозу и кислород, стимулирующий синтез белка внутри клеток, через шунт Робертса способствующий ресинтезу в нейронах γ-аминомасляной кислоты и участвующий в процессе быстрой утилизации жирных кислот; представляет собой комплексную субстратную композицию из янтарной кислоты, рибоксина и двух коферментов – рибофлавина (В2) и никотинамида (РР). Благодаря перечисленным эффектам происходят улучшение коронарного и мозгового трафика кислорода и углекислого газа, стабилизация метаболической активности ЦНС, восстановление интеллектуально-мнестических функций, сознания, регрессия расстройств чувствительности и нарушений рефлекторной деятельности [27].

Было показано, что терапия данным препаратом статистически значимо уменьшает размеры ишемического поражения головного мозга при ИИ в остром периоде заболевания. При этом уменьшение морфологических изменений мозга коррелирует с клиническим уменьшением неврологического дефицита и тяжести инсульта (по результатам оценки неврологического статуса по шкале NIHSS), а в дальнейшем и уменьшением степени инвалидизации в данной группе пациентов [26].

В случае применения «Инозин+Ни-котинамид+Рибофлавин+Янтарная кислота» в составе комплексной терапии пациентов после ИИ отмечено достоверное снижение неврологического дефицита, улучшение активности и независимости пациентов, что сопровождалось достоверным улучшением функциональной активности эфферентной и афферентной проводящих систем (согласно данным, полученным с помощью нейрофизиологических методов обследования) и способствовало увеличению пластичности всей системы произвольной двигательной активности, повышая эффективность дальнейшего нейрореабилитационного процесса, улучшая восстановление и способствуя позитивному исходу [29].

Заключение

Таким образом, очевидно, что инсульт представляет собой сложное расстройство, которое имеет в своей основе последовательную активацию патологических процессов как непосредственно в зоне поражения, так и в области «полутени».

Многофакторность патологического процесса, влияние возрастных особенностей и сопутствующих заболеваний на функциональный исход состояния, особенности предлагаемых методов терапии обусловливают поиск дополнительных возможностей терапии пациентов с ОНМК. Одним из дополнительных методов терапии инсульта является возможность использования препаратов группы нейропротекторов. При этом доказательная база использования данной группы фармакологических средств дискутабельна. Это может быть связано с особенностями дизайна проводимых исследований: выбор целевой аудитории, время назначения препарата и т.д.

Ряд исследований демонстрирует, что комплексная терапия ОНМК, которая включает использование нейропротекторов, позволяет улучшать функциональный исход заболевания.