Эффективность медицинского изделия на основе гипертонического раствора натрия хлорида (7%) и натрия гиалуроната (0,1%) на модели экспериментального фиброза легких


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/ pharmateca.2022.10.31-36

Семивеличенко Е.Д., Ивкин Д.Ю., Оковитый С.В., Карев В.Е.

1) Санкт-Петербургский Государственный химико-фармацевтический университет, Санкт-Петербург, Россия; 2) Детский научно-клинический центр инфекционных болезней, Санкт-Петербург, Россия
Обоснование. В основе патогенеза легочного фиброза (как идиопатического, так и SARS-Cov-2-ассоциированного) лежат микроповреждения альвеолярного эпителия с нарушением механизмов его регенерации. Это приводит к патологической реэпителизации, пролиферации фибробластов и синтезу избыточного количества экстрацеллюлярного матрикса. В резуль- тате нормальная легочная паренхима постепенно замещается фиброзной тканью [1, 2]. Распространенность идиопатического легочного фиброза в Российской Федерации составляет около 8–12 случаев на 100 тыс. населения, а заболеваемость – 4–7 случаев на 100 тыс. населения [3]. Легочный фиброз после COVID-19 может затрагивать около трети пациентов, госпитализи- рованных с SARS-COV-2 [4–8]. Ведущими препаратами, рассматриваемыми как потенциально эффективные, как при идиопа- тическом легочном фиброзе, так и после COVID-19, являются пирфенидон и нинтеданиб. Пирфенидон изучается в настоящее время в качестве антифибротического средства после COVID-19 в РКИ [8]. Однако нинтеданиб производится только за грани- цей, оба препарата имеют достаточно высокую стоимость, а их применение может быть ассоциировано с потенциальной гепа- тотоксичностью, что особенно нежелательно, поскольку дисфункция печени часто встречается у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 [9, 10]. В этих условиях поиск новых высокоэффективных и безопасных соединений, способных предотвращать или разрешать развитие фиброза легких, является актуальной задачей. Так, применение гипертонического раствора натрия в комбинации с гиалуроновой кислотой с учетом его неспецифических антибактериальных и противовирусных свойств может быть перспективным в комплексном лечении пациентов с инфекцией SARS-CoV-2.
Цель исследования: изучение эффективности медицинского изделия на основе гипертонического раствора натрия хлорида (7%) и натрия гиалуроната (0,1%) [Ингасалин® форте] на блеомициновой модели фиброза легких.
Методы. Экспериментальное исследование проведено на аутбредных крысах-самцах массой 180–200 г. (n=30). Экспериментальную модель фиброза легких создавали однократным интратрахеальным введением животным блеомицина в дозе 5 мг/кг [11]. Гипертонический раствор натрия хлорида (7%) и натрия гиалуроната (0,1%) [Инагасалин® форте 7%] вводили животным ежедневно (2 раза в день) ингаляционно с помощью компрессорного небулайзера Delphinus F1000 (Flaem Nuova, Италия) в течение 28 дней. Данный путь введения соответствует пути введения испытуемого препарата человеку. На протяже- нии эксперимента еженедельно регистрировали массу тела и проводили клинический осмотр животных на открытой площадке. На 30-й день у животных всех групп осуществлено взятие крови для гематологического анализа с их последующей эвтаназией и вскрытием с целью регистрации признаков изменения внутренних органов. Органы фиксировали в 10%-ном забуференном растворе формалина для гистологического исследования.
Результаты. Выявлено, что по сравнению с группой без лечения в группе терапии медицинским изделием Ингасалин® форте частота развития интерстициальной пневмонии была в 3,3 раза реже, частота развития десквамативной пневмонии в 2,5 раза реже, а частота развития фиброза легких в 8 раз реже.
Заключение. Медицинское изделие Ингасалин® форте минимизирует выраженность интерстициально-десквамативных и фиброзных изменений в легких, вследствие чего может быть рекомендовано к дальнейшему изучению в качестве средства профилактики и лечения легочного фиброза.

Литература


1. Авдеев С.Н. Идиопатический фиброз легких: новаяпарадигма. Терапевтический Архив 2017; 89(1):112–22.


2. Кузубова Н.А., Титова О.Н., Лебедева Е.С., Волчкова Е.В. Легочный фиброз, ассоциированный с COVID-19. РМЖ. Медицинское обозрение. 2021;5(7):492–96.


3. Richeldi Luca, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis in BRIC countries: the cases of Brazil, Russia, India, and China. BMC medicine. 2015;13:237. Doi: 10.1186/s12916-015-0495-0.


4. Vasarmidi Eirini, et al. Pulmonary fibrosis in the aftermath of the COVID-19 era (Review). Exp Ther Med. 2020;20(3):2557–60. Doi: 10.3892/ etm.2020.8980.


5. Tale S., et al. Post-COVID-19 pneumonia pulmonary fibrosis. QJM: Monthly Journal of the Association of Physicians. 2020;113(11):837– 38. Doi: 10.1093/qjmed/hcaa255.


6. George Peter M, et al. Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotic therapy. Lancet. Respiratory medicine. 2020;8(8):807–15. Doi: 10.1016/S2213-2600(20)30225-3.


7. Mohammadi Asma, et al. Post-COVID-19 Pulmonary Fibrosis. Cureus. 2022;14(3):e22770. Doi: 10.7759/cureus.22770.


8. URL: https://covid-19.cochrane.org/studies/crs- 13530531


9. Sivandzadeh G.R., et al. COVID-19 infection and liver injury: Clinical features, biomarkers, potential mechanisms, treatment, and management challenges. World J Clin Cases. 2021;9(22):6178–6200. Doi: 10.12998/wjcc.v9.i22.6178.


10. Ajaz Saima, et al. Mitochondrial metabolic manipulation by SARS-CoV-2 in peripheral blood mononuclear cells of patients with COVID-19. Am J physiol. Cell physiol. 2021;320(1):C57-C65. Doi: 10.1152/ajpcell.00426.2020.


11. Göksel Sener, Nurhayat Topaloglu, A. Ozer Sehirli, et al. Resveratrol alleviates bleomycin- induced lung injury in rats. Pulm Pharmacol Ther. 2007;20(6):642–49. Doi: 10.1016/j. pupt.2006.07.003.


12. WHO. COVID-19 Weekly Epidemiological Update102. WorldHealOrgan.2022;(27 July):1–3.


13. Huang Y.-M., Hong X.-Z., Shen J., et al. CHINA’S OLDEST CORONAVIRUS SURVIVORS. J Am Geriatr Soc. 2020;68:940–42. Doi: 10.1111/ jgs.16462.


14. Mo X., Jian W., Su Z., et al. Abnormal pulmonary function in COVID-19 patients at time of hospital discharge. Eur Respir J. 2020;55(6):2001, 217. Doi:10.1183/13993003.01217-2020


15. Santus P., Flor N., Saad M., et al. Trends over Time of Lung Function and Radiological Abnormalities in COVID-19 Pneumonia: A Prospective, Observational, Cohort Study. J Clin Med. 2021;10(5):1021. Doi: 10.3390/ jcm10051021.


16. Barisione G., Brusasco V. Lung diffusing capacity for nitric oxide and carbon monoxide following mild-to-severe COVID-19. Physiol Rep. 2021;9(4):e14748. Doi: 10.14814/ phy2.14748.


17. Клинические рекомендации. Идиопатический легочный фиброз – 2021-2022-2023 (20.09.2021) Утверждены Минздравом РФ.


18. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04308317


19. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04279197


20. Zhang C., Li J., Wu Z., et al. Efficacy and safety of Anluohuaxian in the treatment of patients with severe Coronavirus disease 2019- a multicenter, open label, randomized controlled study: a structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2020;21(1):495. Doi: 10.1186/s13063-020-04399-8.


21. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04319731


22. Shi Lei, et al. Effect of human umbilical cord- derived mesenchymal stem cells on lung damage in severe COVID-19 patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Signal Transduc Target Ther. 2021;6(1):58. Doi: 10.1038/s41392-021-00488-5.


23. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04327505


24. Freireich E.J., Gehan E.A., Rail D.P., et al. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer Chemother Rep. 1966; 50(4):219–44.


25. Dicpinigaitis P. Cough: an unmet clinical need. Br J Pharmacol. 2011;163(1):116–24.


26. Wark P., McDonald V.M. Nebulised hypertonic saline for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2018;9(9):CD001506. Doi: 10.1002/14651858.CD001506.pub4.


27. Kellett F., Redfern J., Niven R.M. Evaluation of nebulised hypertonic saline (7%) as an adjunct to physiotherapy in patients with stable bronchiectasis. Respir Med. 2005;99(1):27–31. Doi: 10.1016/j.rmed.2004.05.006.


28. Kellett F., Robert N.M. Nebulised 7% hypertonic saline improves lung function and quality of life in bronchiectasis. Respir Med. 2011;105(12):1831–35. Doi: 10.1016/j. rmed.2011.07.019.


29. Ros M., Casciaro R., Lucca F., et al. Hyaluronic acid improves the tolerability of hypertonic saline in the chronic treatment of cystic fibrosis patients: a multicenter, randomized, controlled clinical trial. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2014;27(2):133– 37. Doi: 10.1089/jamp.2012.1034.


30. Maiz Carro L., Martinez-Garcia M.A. Use of Hyaluronic Acid (HA) in Chronic Airway Diseases. Cells. 2020;9(10):2210. Doi: 10.3390/ cells9102210.


31. Buonpensiero P., De Gregorio F., Sepe A, et al. Hyaluronic acid improves «pleasantness» and tolerability of nebulized hypertonic saline in a cohort of patients with cystic fibrosis. Adv Ther. 2010;27(11):870–78. Doi: 10.1007/s12325- 010-0076-8.


32. Maiz L., Giron R.M., Prats E., et al. Addition of hyaluronicacidimprovestoleranceto 7% hypertonic saline solution in bronchiectasis patients. Ther Adv Respir Dis. 2018;12:1753466618787385. Doi: 10.1177/1753466618787385.


33. Кондратьева Е.И., Шерман В.Д., Шадрина В.В. Гипертонический раствор в терапии больных муковисцидозом в Российской Федерации. Медицинский совет. 2021;(16):128–37.


34. Аникин Г.С., Стожкова И.В., Шаронова С.С., Курдюкова Е.В. Оценка эффективности и безопасности применения гипертоническо- го раствора 7% с гиалуроновой кислотой у пациентов с COVID-19 на амбулаторном этапе. Медицинский совет. 2022;16(8):19–27.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Евгений Дмитриевич Семивеличенко, Санкт-Петербургский Государственный химико-фармацевтический университет, Санкт-Петербург, Россия; Evgeniy.semivelichenko@pharminnotech.com


ORCID:
Семивеличенко Е.Д. (E.D. Semivelichenko), https://orcid.org/0000-0002-8464-7711
Ивкин Д.Ю. (D.Yu. Ivkin), https://orcid.org/0000-0001-9273-6864
Оковитый С.В. (S.V. Okovity), https://orcid.org/0000-0003-4294-5531
В.Е. Карев (V.E. Karev), https://orcid.org/0000-0002-7972-1286 


Похожие статьи


Бионика Медиа