Профилактика рака шейки матки


Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, Москва
Обсуждается проблема профилактики рака шейки матки (РШМ), в генезе которого доказана роль вируса папилломы человека (ВПЧ). Комплексный подход к профилактике и борьбе с РШМ включает в себя различные виды воздействия от первичной профилактики, предусматривающей внедрение образовательных программ с целью снижения факторов риска развития РШМ, и вакцинации, до раннего обнаружения, лечения и паллиативной терапии. Профилактические вакцины против ВПЧ разных типов являются методом первичной профилактики РШМ и применяются с целью создания стойкого и длительного иммунного ответа на внедрение инфекции. Рассматриваются свойства и эффективность применения профилактических ПВЧ-вакцин Гардасила и Церварикса.

Возбудителем папилломавирусной инфекции (ПВИ) является безоболочечный ДНК-содержащий вирус папилломы человека (ВПЧ), относящийся к семейству Papillomaviridae, роль которого в генезе рака шейки матки (РШМ) доказана в многочисленных эпидемиологических и молекулярно-биологических исследованиях.

Результаты исследований показывают, что большинство женщин на протяжении жизни инфицируются данным вирусом. Так, например, до 82 % женщин считаются инфицированными уже через 2 года после сексуального дебюта (Brown D.R. и соавт., 2005), при этом даже при наличии одного партнера заражены 20 % женщин (Ley S. и соавт., 1991). У части женщин отмечено персистирующее носительство вируса. Папилломавирусная инфекция, вызванная типами ВПЧ высокого онкогенного риска (в Европе и РФ наиболее часто встречаются типы 16, 18, 31, 45), может привести к развитию РШМ. Известно, что РШМ возникает при персистенции в тканях высокоонкогенных типов ВПЧ.

Особенностью ПВИ считают тот факт, что в силу эпителиофильности вируса он не обнаруживается в крови, а выработка антител иммунной системой отмечается далеко не во всех случаях инфицирования (по оценке экспертов, приблизительно в половине случаев). При этом уровень антител очень низок и не способен обеспечить длительную надежную защиту от развития заболевания. ДНК ВПЧ сохраняется в эпителии долгое время и при воздействии факторов риска может привести к развитию предрака и РШМ, а также рака вульвы и влагалища.

В связи с этим Международная организация по исследованиям в области рака (IARC – International Agency for Research on Cancer) заявляет, что предотвращение заражения и персистенции ВПЧ однозначно можно считать профилактикой РШМ.

Кроме злокачественных опухолей, являющихся наиболее опасным следствием персистенции вируса папилломы онкогенных типов, известен ряд заболеваний половых и других органов, не обусловленных ВПЧ низкого онкогенного риска (чаще всего типами 6 и 11), таких как экзофитные кондиломы, субклинические формы инфекции гениталий, цервикальная интраэпителиальная неоплазия низкой степени, респираторный папилломатоз и т. п.

Профилактические ВПЧ-вакцины

Профилактические вакцины против ВПЧ разных типов являются методом первичной профилактики РШМ, экзофитных кондилом, заболеваний вульвы, влагалища, пениса и, возможно, части анальных раков. Вакцины, применение которых позволило с большей эффективность управлять риском РШМ на уровне общей популяции, в настоящее время зарегистрированы более чем в 100 странах и РФ. Вакцинация внесена в национальные календари прививок многих стран, утверждена для профилактической вакцинации девочек 10–11 лет в США, Австралии и некоторых странах Евросоюза. Данные вакцины призваны помогать иммунной системе распознавать и разрушать ВПЧ на ранней стадии контакта с ним, тем самым предотвращая развитие клинических симптомов при инфицировании и обеспечивая элиминацию из организма клеток, пораженных вирусом.

Целью вакцинации является создание стойкого и длительного иммунного ответа на внедрение инфекции. Большинство современных вакцин синтезировано не из цельного вируса или микробной клетки, а из необходимых для создания выраженного иммунного ответа антигенов микроорганизма. Вирусоподобная частица – VLP (virus-like particles), которая в данной вакцине играет роль антигена, создается путем экзогенной экспрессии белка L1 в различных клеточных средах (дрожжах, бактериях, клетках насекомых и др.). Вирусоподобная частица имеет сферическую форму, при электронной микроскопии не отличима от вириона ВПЧ и не способна обеспечить развитие инфекционного заболевания, однако успешно стимулирует продукцию нейтрализующих антител, которые впоследствии связываются с капсидом вируса папилломы при инфицировании. Такие вакцины в ряде случаев могут иметь менее выраженный иммунный ответ, чем вакцины, полученные из цельного вируса или микробной клетки, что требует введения специальных веществ – адъювантов для усиления иммунного ответа. Использование адъювантов в составе вакцин в качестве веществ, неспецифически усиливающих иммунный ответ на вводимые специфические антигены, имеет 80-летнюю историю. Создание адъювантов и адъювантных систем начиналось эмпирически, а затем целенаправленно искали и синтезировали системы с заданной фармакологической активностью. Новые адъювантные системы в дальнейшем позволят создать вакцины для удовлетворения наиболее насущных проблем здравоохранения, таких как профилактика и лечение малярии, туберкулеза, ВИЧ-инфекции (Schijns V., 2000).

Вакцина Гардасил

В настоящее время более чем в 104 странах мира зарегистрирована квадривалентная вакцина Гардасил (компания MSD), эффективная против ВПЧ типов 16, 18, 6, 11, а следовательно, против РШМ, дисплазий шейки матки, вульвы и влагалища (CIN – Cervical Intraepithelial Neoplasia 1–3, VIN – Vulvar Intraepithelial Neoplasia 2/3, VAIN – Vaginal Intraepithelial Neopla-sia 2/3) и экзофитных генитальных кондилом. Вакцина уже доступна для практических врачей во многих странах, в т. ч. в России, и даже входит в Национальный календарь вакцинации 6 стран, в т. ч. США. Вакцина содержит антигены ВПЧ в следующих дозах: тип 6 – 20 мкг, тип 11 – 40 мкг, тип 16 – 40 мкг и тип 18 – 20 мкг. Адьювантом является аморфный гидроксифосфат-сульфат алюминия (225 мкг). При создании данной вакцины системой экспрессии явились клетки грибов. Период наблюдения за вакциной на широких популяциях составил почти 8 лет (Lilla L.L. и соавт., 2006). Вакцина вводится внутримышечно в дельтовидную область недоминирующей руки в виде 3 инъекций с интервалами в 2 и 6 месяцев (0–2–6). Иммуногенность вакцины чрезвычайно высока и после 3-й инъекции значимый титр антител определяется почти у 100 % пациенток.

В программе клинических исследований вакцины Гардасил для оценки терапевтической эффективности были использованы суррогатные показатели: интраэпителиальные неоплазии шейки матки, влагалища и вульвы. Эффективность вакцины против развития CIN составила 100 %. Так, в группе из 8460 женщин, получавших плацебо в течение 2–4 лет наблюдения, было диагностировано 53 случая цервикальной неоплазии. В группе вакцинированных женщин не было выявлено ни одного случая. При этом отмечено, что Гардасил оказывает выраженный протективный эффект на вульварный и вагинальный предрак. Так в совокупной группе из 8667 женщин, получавших плацебо, было диагностировано 24 случая указанной патологии, а в группе из 8641 вакцинированной женщины ни одного случая вагинальной или вульварной неоплазии отмечено не было. В отношении защиты от развития генитальных кондилом, вызванных входящими в состав вакцины штаммами ВПЧ, отмечена также почти 100 %-ная эффективность.

Высочайшая клиническая эффективность и безопасность Гардасила подтверждены в совокупном анализе 4 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний, выполненных в соответствии с фазами 2 и 3, участницами которых стали 20 887 девочек и женщин от 16 до 26 лет. Показано, что частота местных и общих побочных эффектов не превышала 1 % и отмечалась несколько чаще, чем в группе плацебо.

На Международной консенсус-конференции по ВПЧ-инфекции (2006) были представлены данные о том, что Гардасил нейтрализует 2 дополнительных онкогенных штамма ВПЧ – 31 и 45. Исследования в данном направлении продолжаются. Эта вакцина отнесена к категории В при беременности, что означает, что данных за негативное влияние вакцины на фертильность, беременность или плод не получено. Ее разрешено вводить кормящим женщинам.

Вакцина Церварикс

Вакцина Церварикс (GlaxoSmith Kline Biologicals, Бельгия) на сегодняшний день зарегистрирована в 92 странах мира, в 115 – подана на регистрацию.

Вакцина разработана для профилактики инфекции, обусловленной 16-м и 18-м (онкогенными) типами ВПЧ, которые обусловливают более 70 % всех случаев РШМ (Schwarz T.F., 2007), а именно:

  • новые случаи и персистирующую ВПЧ-инфекцию;
  • цитологические изменения;
  • поражения шейки матки: цервикальную интраэпителиальную неоплазию и предраковые изменения (цервикальную интраэпителиальную неоплазию и аденокарциному in situ).

Антигены, входящие в состав вакцины Церварикс, продуцируются при помощи системы-вектора на основе Baculoviruses (BEVS). Данная система дает возможность получить специфические белки высокой степени очистки, необходимой конформации и возможность быстрой наработки этих белков. Производственный процесс антигенов ВПЧ (VLP) в первую очередь направлен на создание максимально безопасных белков в соответствии с требованиями регуляторных органов (FDA, ICH, CHMP SA).

Каждая доза вакцины содержит 20 мкг L1 VLP 16-го и 20 мкг L1 VLP 18-го типов ВПЧ, а также адъювантную систему AS04, которая состоит из 50 мкг монофосфорил липида А (неспецифического стимулятора иммунной системы), комбинированного с 500 мкг гидроксида алюминия. L1 VLP и монофосфорил липид А адсорбированы на частицах гидроксида алюминия.

Запатентованная GlaxoSmithKline адъювантная система AS04 была выбрана для профилактической вакцины против РШМ с целью обеспечения выраженного иммунологического ответа. Использование инновационной адъювантной системы, такой как AS04, особенно важно для предотвращения заболеваний, обусловленных длительной персистенцией вируса, когда необходима длительная защита от таких инфекций, как ВПЧ. Иммунной защиты после перенесенной естественной ВПЧ-инфекции не всегда достаточно для предотвращения персистенции ВПЧ или последующего повторного инфицирования.

Церварикс вводят по схеме 0–1–6 месяцев в дельтовидную мышцу руки. Вакцина показана к профилактике РШМ у женщин от 10 до 25 лет; профилактике острых и хронических инфекций, вызываемых ВПЧ.

Продукция антител к антигенам вакцины – L1 VLP 16-го и 18-го типов, наблюдалась через 7 месяцев после начала вакцинации у 100 % женщин. Защитный титр антител (более чем в 11 раз превышающий таковой при естественной ВПЧ-инфекции) через 6,4 года наблюдения стойко сохраняется у 98 % пациенток (Wheeler C.M. и соавт.). Отмечено, что средние геометрические титры антител выше у более молодых женщин (Dubin, 2005). Считается, что использование нового адъюванта в бивалентной вакцине обеспечивает более выраженную и более длительную реакцию иммунной системы по сравнению с квадривалентной вакциной.

При клиническом испытании показана 100 %-ная эффективность вакцины Церварикс для профилактики CIN 1+/2+ и персистирующей ПВИ. Продолжаются наблюдения более чем за 18 тыс. женщин в возрасте от 15 до 25 и более 12 тыс. – от 18 до 25 лет.

В настоящее время проводятся клинические испытания среди женщин старше 26 лет (Harper D. и соавт., 2006). Важно отметить, что при использовании Церварикса отмечена перекрестная защита, которая позволяет считать, что антитела вырабатываются к ВПЧ не только типов 16 и 18 (обусловливающих 70 % случаев РШМ), но и типов 31 и 45, что позволяет считать спектр защиты против ВПЧ высокого онкогенного риска более широким. Возможно, до 80–90 % всех случаев цервикального рака могут быть предотвращены применением данной вакцины.

Безопасность и переносимость вакцины Церварикс были оценены в исследованиях фазы II и III. Количество побочных эффектов в группе вакцины и в группе плацебо было сопоставимым. Общий период наблюдения составил 6,4 года, при этом увеличения частоты побочных эффектов не наблюдалось (Harper D.M. и соавт., 2008). Был отмечен ряд побочных эффектов, характерных практически для любой вакцины. Местные реакции, свойственные обеим ВПЧ-вакцинам, включали боль, эритему и отек. Однако выраженность этих симптомов не стала причиной отказа от дальнейшей вакцинации. Частота системных побочных эффектов, таких как миалгия, головная боль и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, значительно не различались в исследуемых группах. Летальных исходов при использовании вакцин в исследованиях фазы II и III не было. Ни от одной вакцины против ВПЧ побочных эффектов, связанных с беременностью, не наблюдалось. Число новых беременностей, самопроизвольных абортов, живорождений, рождения здоровых детей и случаев аномалий развития плода у женщин, получавших вакцины против ВПЧ, было сопоставимым и в контрольной группе (Harper D.M. и соавт., 2008).

Внедрение профилактической вакцины в практику и перспективы

Как известно, комплексный подход к профилактике и борьбе против РШМ включает различные виды воздействия в рамках широкого спектра мероприятий – от первичной профилактики с помощью внедрения образовательных программ с целью снижения факторов риска развития РШМ и вакцинации до раннего обнаружения, лечения и паллиативной терапии.

Достигнуты определенные успехи в программах цитологического скрининга, разработке усложненных высокотехнологичных подходов с использованием ВПЧ-теста, внедрения биомаркеров, жидкостной цитологии, а также в разработке упрощенного подхода к раннему обнаружению предраковых состояний для регионов с низким уровнем доходов при помощи визуального осмотра шейки матки с помощью сосудистых тестов (ВОЗ, 2007).

Последствия широкомасштабной вакцинации, которая приведет к реальному снижению заболеваемости и смертности от злокачественной патологии, ассоциированной с ВПЧ, по оценкам ученых, станут достоянием наших знаний не ранее чем через 2 десятилетия. Как показывают результаты математического моделирования, внедрение вакцины позволит существенно снизить заболеваемость РШМ в развитых странах. Так, если вакцинировать 75–100 % населения Германии, то через 15 лет заболеваемость РШМ снизится на 53–70 % (Schneider A. и соавт., 2006). По прогнозам многих исследователей, вакцинация пока не может полностью заменить скрининговые программы, однако позволит значительно снизить заболеваемость и смертность от ВПЧ-ассоциированных заболеваний, сократить расходы здравоохранения за счет увеличения интервала проведения обследования в скрининговых программах.


Литература



  1. Башмакова М.А., Савичева А.М. Вирусы папилломы человека и их роль. М.: Медкнига; Н. Новгород: НГМА, 1999. 13 с.

  2. Башмакова М.А., Савичева А.М. Лабораторная диагностика генитальных инфекций // Проблемы репродукции. 2000. № 1. С.20–24.

  3. Бернард К, Муги К, Лаб М. Новые подходы к пониманию патогенеза инфекции, вызванной вирусом папилломы человека, с поражением аногенитальной области. Роль кофакторов и сопутствующей инфекции // ЗППП. 1995. № 1. С. 3–12.

  4. Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Геворкян М.А. Генитальная папилломавирусная инфекция. Методические рекомендации. М. 1997.

  5. Минкина Г.Н., Студеная Л.Б., Левченко Р.Г. Кольпоскопическая диагностика папилломавирусной инфекции шейки матки // Журнал акушерства и женских болезней. Спецвыпуск. 1998. 54 с.

  6. Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки // Гинекология. 2007. № 1. С.12–18.

  7. Роговская С.И., Бебнева Т.Н. Папилло-мавирусная инфекция гениталий. Клиника и лечение. Заболевания шейки матки. М. 1999.

  8. Gibbs NF. Anogenital papillomavirus infections in children. Curr Opin Pediatr 1998; 10(4):393–97.

  9. Guimaraes EM, Brasileiro Filho G, Pena SD. Human papillomavirus detection in cervical dysplasias or neoplasias and in condilomata acuminata by in situ hybridization with biotinylated DNA probes. Rev Inst Med Trop San Paulo 1992; 34(4):309–14.

  10. Handley JM, Maw RD, et al. Anogenital warts in children. Clin Exp Dermatol 1993; 18(3):241–47.

  11. Harmsel B, Smedts F, et al. Relationship between human papillomavirus type 16 in the cervix and intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1999;93(1):46–50.

  12. Hatch K. Colposcopy of vaginal and vulvar human papillomavirus and adjacent sites. Obstet Gynecol Clin North Am 1993;20(1):203–15.

  13. Londesborough P. et al. Human papillomavirus genotype as a predictor of persistence and development of high-grade lesions in women with minor cervical abnormalities. Int J Cancer 1996;69(5):364–68.

  14. Longuet M, Beaudenon S, Orth G. Two novel genital human papillomavirus (HPV) types, HPV68, HPV70, related to the potentially oncogenic HPV39. J Clin Microbiol 1996;34(3):738–44.

  15. Lorincz A, Davies PO. The Hybrid Capture II Assay for the detection of human papillomavirus. Genital Infections & Neoplasia Update 1998;1:18–19.

  16. Lowhagen GB, Von Krogh G, et al. Genital papillomvirusinfektion. Ett diagnostiki och terapeutiski dilemma. Lakartidningen 1993;46:4109–12.

  17. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189:12–19.

  18. Herrero R, Castellsague X, Pawlita M, et al. Human papillomavirus and oral cancer: the International Agency for Research on Cancer multicenter study. J Natl Cancer Inst 2003;95:1772–83.

  19. Munger K, Baldwin A, Edwards KM, et al. Mechanisms of human papillomavirus-induced oncogenesis. J Virol 2004;78:11451–60.

  20. Schijns V. Immunological concepts of vaccine adjuvant activity. Curr Opin Immunol 2000;12:456–63.

  21. Schwarz TF. Human papillomavirus-16/18 candidate vaccine adjuvanted with AS04 and its impact on the incidence of cervical cancer. Exp Rev Obstet Gynec 2007; 2:293–303.


Похожие статьи


Бионика Медиа