Введение

В настоящее время гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) рассматривается как широко распространенное и имеющее тенденцию к росту заболевание, значимо снижающее качество жизни больных. Ее распространенность оценивается в широких пределах - от 8 до 33% в мире, 18-46% в России [1, 2]. По данным недавно опубликованного мета-анализа, глобальная распространенность ГЭРБ составила 13,98% и сильно различалась в зависимости от региона (от 12,88% в Латинской Америке и Карибском бассейне до 19,55% в Северной Америке) и страны (от 4,16% в Китае до 22,40% в Турции). Распространенность ГЭРБ в России превышает среднюю [3]. В этом метаанализе процитированы два российских эпидемиологических исследования - Московское, показавшее распространенность ГЭРБ 23,6% [4], и «МЭГРЕ», проведенное в 6 городах России и выявившее эпидемиологические критерии заболевания у 13,3% (11,3-14,3%) респондентов [5]. В европейских странах 20% взрослого населения испытывают симптомы, вызывающие беспокойство по крайней мере 1 раз в неделю, а в странах Азии эта цифра значительно ниже и составляет 5% [6].

Ключевым документом, определившим принципы диагностики и лечения ГЭРБ на многие годы, явился Монреальский консенсус, классифицировавший ГЭРБ по синдромам: пищеводный, характеризующийся симптомами (классический рефлюксный синдром и синдром боли в грудной клетке) или осложнениями (рефлюксэзофагит, стриктуры, пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода), и внепищеводный [7]. Внепищеводные проявления ГЭРБ включают ларингит, бронхиальную астму и эрозии зубной эмали, а также кашель рефлюксной природы. Было доказано, что все вышеуказанные клинические симптомы имеют связь с рефлюксом. Однако в случае предъявления жалоб на кашель в 75% случаев изжога и/ или регургитация могут отсутствовать, что значительно усложняет дифференциальную диагностику [8]. X. Li et al. провели исследование, в которое были включены пациенты с ГЭРБ с симптомами кашля и без него. Больные с кашлем имели более высокие баллы симптомов рефлюкса, более длительное воздействие кислоты, более высокие значения индекса De Meester и более частые эпизоды рефлюкса, рефлюкс проксимальной степени, определяемый импедансом, и более высокий процент сильнокислого рефлюкса, чем пациенты в группе ГЭРБ без кашля (все p<0,05). По результатам исследования было выявлено, что у пациентов с кашлем в 54% случаев рефлюкс был кислотным, в 36,5% — слабокислым и некислотным в 9,5% случаев. Также в 74,6% случаев дистальный рефлюкс способствовал развитию кашля, и в 40,4% случаев он был слабокислым [9]. Связь легочного фиброза, синусита, фарингита и отита с ГЭРБ только предполагается.

Диагностика ГЭРБ

Монреальский консенсус предложил три подхода к установлению диагноза ГЭРБ. Первый из них клинический, в соответствии с которым диагноз может быть выставлен только на основании характерных симптомов, вызывающих беспокойство пациента (при условии правильного и одинакового понимания этих симптомов врачом и больным). Второй — при выявлении изменения со стороны слизистой оболочки пищевода (по данным эндоскопического, гистологического или электронномикроскопического исследований биоптата слизистой оболочки пищевода). Наконец, третий - на основании инструментальных методов, подтверждающих рефлюкс содержимого желудка (например, мониторирование pH пищевода) при наличии типичных/ атипичных симптомов или осложнений.

Опубликованный в 2018 г. Лионский консенсус отметил, что в клинической практике диагноз ГЭРБ устанавливается эмпирически на основании оценки симптомов и ответа на лечение. Показания к проведению дополнительных исследований появляются при неэффективности терапии, неопределенности диагноза и осложнениях, лечении (или профилактике) осложнений ГЭРБ. Эксперты подчеркнули значение клинических проявлений для диагностики ГЭРБ, но диагностическая ценность учета симптомов даже у опытных гастроэнтерологов имеет чувствительность 70% и специфичность 67% по сравнению с объективными доказательствами ГЭРБ по результатам рН-импедансометрии или эндоскопии пищевода. Было особо отмечено, что позитивный ответ на терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП) не приравнивается к диагнозу ГЭРБ. У пациентов с изжогой тест с ИПП имеет чувствительность 71% и специфичность 44% по сравнению с данными рН-метрии или эндоскопии пищевода [10]. При атипичных симптомах (боль в грудной клетке, хронический кашель, ларингит и т.д.) показатели ответа на прием ИПП намного ниже, чем при изжоге, что уменьшает возможности этого подхода к диагностике. Таким образом, клинической оценки, данных анкетирования и ответа на антисекреторную терапию недостаточно для постановки окончательного диагноза ГЭРБ в отдельности, но они имеют значение для определения необходимости дальнейшего исследования [11].

В отличие от Монреальского консенсуса, эксперты Лионского перестали рассматривать в качестве доказательства ГЭРБ наличие эзофагита степени А и В по классификации LA, поскольку такие эрозии в дистальном отделе пищевода могут иметь нерефлюксную природу. Это не препятствует назначению лечения ИПП, однако пациентам, которых рассматривают в качестве кандидатов для антирефлюксных операций, требуется проведение рефлюксмониторинга для подтверждения диагноза ГЭРБ.

Убедительным доказательством рефлюксной болезни были признаны тяжелый эрозивный эзофагит (степени C и D по классификации LA), длинный сегмент пищевода Барретта или пептические стриктуры. Отметим, что исследование, проведенное в России среди больных ГЭРБ, обратившихся к гастроэнтерологам, свидетельствует о том, что такие эндоскопические проявления выявляются не часто: рефлюксэзофагит C по LA был отмечен у 6%, рефлюксэзофагит D - у 2%, пищевод Барретта - у 3%, стриктуры пищевода - у 1% [12]. Следовательно, эндоскопия важна, но далеко не во всех случаях дает решающие доказательства диагноза ГЭРБ.

Другим решающим доказательством диагноза является выявление патологического рефлюкса по данным рефлюкс-мониторинга. При этом его критерии были пересмотрены Лионским консенсусом: время воздействия кислоты в дистальном отделе пищевода (AET) было увеличено до 6% и более (ранее было >4,2%) [13]. Было подтверждено диагностическое значение выявления связи рефлюкса с симптомами при рефлюкс-мониторинге.

Отсутствие патологии при эндоскопии позволяет исключать ГЭРБ, если при рН-импеданс-мониторинге вне приема ИПП выявлен физиологический рефлюкс: зарегистрирован дистальный AET <4% и <40 эпизодов рефлюкса. В соответствии с Лионским консенсусом в ситуациях, когда эндоскопия и рН- или рН-импеданс-мониторинг не позволяют сделать окончательный вывод, достоверность диагноза ГЭРБ могут повысить дополнительные данные, полученные при биопсии (гистопатологические показатели, расширенные межклеточные пространства), оценке двигательной активности пищевода (гипотензия нижнего пищеводного сфинктера, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы и сниженная подвижность тела пищевода при манометрии высокого разрешения) и новые показатели импеданса (базовый импеданс, пострефлюксный индекс перистальтических волн, индуцированных глотанием). Однако диагноз ГЭРБ не может быть основан только на этих результатах. Будущие стратегии лечения ГЭРБ будут основаны на определении индивидуальных фенотипов пациентов с учетом уровня воздействия рефлюкса, механизма рефлюкса, эффективности клиренса пищевода, особенностей анатомии пищеводно-желудочного перехода и психометрических показателей, определяющих симптоматические проявления [9].

Принципы лечения ГЭРБ

В январе 2022 г. опубликована новая редакция Клинических рекомендаций Американской коллегии гастро-энтерологов (ACG) по диагностике и лечению ГЭРБ [14]. Ингибиторы протонной помпы. Пациентам с классическими симптомами ГЭРБ, такими как изжога и регургитация, у которых нет тревожных симптомов, рекомендована 8-недельная эмпирическая терапия ИПП 1 раз в день перед едой. Если симптомы стойко купированы, следует попытаться прекратить прием ИПП. Эндоскопия в качестве первого исследования рекомендована пациентам с дисфагией или другими тревожными симптомами (потеря массы тела и желудочно-кишечное кровотечение), а также пациентам с множественными факторами риска развития пищевода Барретта. Больным, у которых при эндоскопии выявлены рефлюкс-эзофагит степени C или D по LA или длинный сегмент пищевода Барретта, рефлюкс-мониторинг вне терапии исключительно в качестве диагностического теста, подтверждающего ГЭРБ, не рекомендован. Больным ГЭРБ, у которых нет эрозивного эзофагита или пищевода Барретта и у которых с помощью терапии ИПП симптомы купированы, следует попытаться прекратить их прием. Больным ГЭРБ, которым требуется поддерживающая терапия ИПП, их следует назначать в минимальной дозе, которая эффективно контролирует симптомы ГЭРБ и способствует заживлению рефлюкс-эзофагита. Пациентам с эзофагитом степени C или D рекомендуется поддерживающая терапия ИПП на неопределенный срок или антирефлюксная операция. Важно отметить, что ACG не рекомендует прокинетики любого типа для лечения ГЭРБ, если нет объективных доказательств гастропареза [14].

Таким образом, основными препаратами лечения ГЭРБ являются ИПП, на фоне приема которых достигаются эффективный контроль симптомов и эпителизация эрозий слизистой оболочки пищевода. Вместе с тем в первые дни приема ИПП могут сохраняться симптомы, успешно устраняемые антацидами и альгинатами [15].

Альгинаты. Было показано, что при приеме альгинатов облегчение симптомов наступает быстро [16]. Их активными компонентами являются альгинат натрия (получаемый из стебля Laminaria hyperborea), бикарбонат натрия и карбонат кальция. Структура блока G альгината при контакте с кислотой образует вязкий гель низкой плотности, являющийся основой для формирования прочного, объемного, плавучего альгинатного «плота» [17]. Благодаря этому альгинаты обладают скорее физическим механизмом антирефлюксного действия, а не химическим [18, 19]. Их особенностью является создание механического защитного барьера в желудке, способного предотвращать как гастро-эзофагеальный, так и дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс, что является несомненным преимуществом альгинатов.

Известно, что, несмотря на прием ИПП, у 40% пациентов с неэрозивной формой рефлюксной болезни (НЭРБ) сохраняются симптомы, 10—15% больных эрозивным эзофагитом не удается достигнуть ремиссии за 8 недель терапии [20]. Более того, у пациентов с внепищеводными проявлениями ответ на терапию значительно ниже по сравнению с типичными симптомами ГЭРБ [21]. Причины сохранения симптомов разнообразны, в т.ч. низкая эффективность ИПП в устранении слабокислых или слабощелочных рефлюксов [6]. В связи с этим одной из актуальных проблем является рефрактерная ГЭРБ.

Наиболее признанным определением рефрактерной ГЭРБ является сохранение изжоги и/или регургитации, несмотря на прием ИПП в двойной дозе в течение 8 недель [22]. Существует несколько причин персистирования симптомов [23]. В ряде случаев, несмотря на терапию ИПП, сохраняется и вызывает симптомы аномальный кислотный рефлюкс. Другой значимой причиной является гиперчувствительность пищевода к рефлюксу - состояния, при котором ИПП нормализуют воздействие кислоты на пищевод, тем не менее эпизоды «физиологического» рефлюкса (кислого или некислого) тесно связаны с симптомами и вызывают их. Следующая группа причин - симптомы не связаны с ГЭРБ, а вызваны иными заболеваниями пищевода (например, эозинофильный эзофагит и ахалазия) или не пищевода (например, гастропарез, руминация и заболевания сердца). Наконец, симптомы могут носить функциональный характер, т.е. не связаны с ГЭРБ или другими идентифицируемыми гистопатологическими, подвижными или структурными аномалиями [14].

Комбинация ИПП и альгината. В качестве первого шага в лечении рефрактерной ГЭРБ рекомендуется оптимизировать терапию ИПП [14] - увеличить дозу препарата или заменить его на другой ИПП [24]. Следует учитывать, что на удвоенные дозы ИПП отвечают лишь около 60-70% больных, использование высоких доз ИПП потенциально ассоциированы с рядом побочных эффектов [25]. Одним из вариантов повышения эффективности терапии является комбинация ИПП и альгината, у которых не выявлено фармакокинетического взаимодействия [26]. По нашим данным, использование комбинации ИПП с альгинатом обеспечивает быстрый клинический эффект в первые дни терапии по сравнению с монотерапией ИПП [27].

C. Reimer et al. провели многоцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое 7-дневное двойное слепое исследование динамики симптомов рефлюкса у пациентов с персистирующими симптомами, несмотря на прием ИПП 1 раз в сутки. Были рандомизированы 136 пациентов, которые в дополнение к ИПП 1 раз в сутки получали Гевискон Адванс (в России носит название Гевискон Форте) 10 мл 4 раза в сутки или плацебо. Большее снижение выраженности симптомов (по опроснику HRDQ) наблюдалось в группе Гевискон Адванс, чем для плацебо (р=0,03). Наблюдалось снижение среднего числа ночей с симптомами, более выраженное в группе Гевискон Адванс (p<0,01). Таким образом, добавление альгината обеспечивает дополнительное снижение тяжести симптомов, сохраняющихся, несмотря на лечение ИПП [28].

Как правило, прием альгинатов рекомендован для облегчения симптомов по требованию у пациентов без эзофагита [14, 29]. Было показано, что Гевискон может устранять или смещать «кислотный карман», рассматриваемый в качестве патогенетической основы ГЭРБ [30]. Следовательно, альгинатноантацидная композиция является адекватной таргетной постпрандиальной терапией при ГЭРБ [31].

Монотерапии альгинатами при НЭРБ. Исследования продемонстрировали эффективность монотерапии альгинатами при НЭРБ. В исследовании ВИА АПИА было отмечено, что к 7-му дню лечения Гевисконом изжога была стойко купирована у 48,6% больных, регургитация — у 64,6%. К 14-му дню приема альгината наблюдался прирост эффективности лечения: изжога была устранена у 84,2%, регургитация - у 88,5% больных [32].

C.T. Chiu et al. провели 4-недельное двойное слепое параллельное исследование, в ходе которого 195 больных НЭРБ были рандомизированы в одну из двух групп лечения: суспензия альгината натрия по 20 мл 3 раза в сутки и омепразол по 20 мг/сут. Первичной конечной точкой эффективности был процент пациентов, достигших адекватного облегчения изжоги или регургитации на 28-й день, оцениваемый по дневнику пациента. Эффективность альгината натрия не отличалась от омепразола (53,3 против 50,5%; p=0,175). Вторичные конечные точки эффективности включали процент пациентов, достигших адекватного облегчения изжоги или регургитации, изменение по сравнению с исходным уровнем общего балла опросника рефлюксной болезни на 14-й и 28-й день по сравнению с исходным уровнем и общую удовлетворенность пациентов. Все вторичные конечные точки эффективности были сопоставимыми между двумя группами. Частота побочных эффектов была относительно низкой, и между двумя группами не было различий (5,4 против 5,5% для альгината натрия по сравнению с омепразолом). В этом исследовании не было отмечено серьезных побочных эффектов. Авторы сделали вывод, согласно которому альгинат натрия столь же эффективен, как и омепразол, для облегчения симптомов у пациентов с НЭРБ [33].

ИПП и альгинаты для купирования ларингофрингеального рефлюкса. N. Pizzorni et al. провели исследование, в котором сравнили прием альгинатов и ИПП (омепразол) пациентами с ларингофрингеальным рефлюксом. В результате были получены данные об одинаковой эффективности приема ИПП и альгинатов для купирования ларингофрингеального рефлюкса [34].

Проведенные исследования позволили рекомендовать альгинатный тест (оценку эффективности однократного приема 20 мл суспензии альгината при изжоге) для диагностики ГЭРБ [35]. При быстром облегчении изжоги Гевисконом высока вероятность диагноза ГЭРБ (чувствительность - 96,7%, специфичность - 87,7%). При сохранении изжоги необходимо инструментальное обследование больного [36]. Подобные данные получены О.А. Денисовой и М.А. Ливзан [37]. Альгинатный тест вошел в рекомендации Научного общества гастроэнтерологов России [15].

Альгинаты при беременности. Изжога является частым симптомов в период беременности. Основные ее причины - снижение давления нижнего пищеводного сфинктера на фоне повышения уровня прогестерона, повышение внутрибрюшного давления при росте плода и при задержке кишечного транзита [38]. Альгинаты не имеют системных эффектов, что делает их безопасным вариантом лечения ГЭРБ во время беременности и в период кормления грудью [39]. Российская гастроэнтерологическая ассоциация и Научное общество гастроэнтерологов России рекомендуют прием альгинатов для облегчения изжоги беременным и кормящим женщинам [29, 15].

Заключение

Таким образом, альгинаты рекомендованы для быстрого купирования симптомов ГЭРБ в режиме «по требованию». Получены убедительные доказательства их эффективности при курсовом лечении ГЭРБ как в режиме монотерапии, так и в комбинации с ИПП. Альгинаты эффективны в отношении всех типов рефлюкса вне зависимости от рН. Оценка эффективности альгинатов (альгинатный тест) может быть использована в качестве диагностического критерия ГЭРБ. Альгинаты служат препаратом выбора для лечения изжоги беременных.