Роль пребиотиков в формировании микробиома у детей первого года жизни


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2022.2.38-41

С.Б. Крутихина (1), Е.А. Яблокова (1), Л.А. Галстян (1), А.В. Горелов (2)

1) Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; 2) Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва, Россия
На первичную микробную колонизацию кишечника новорожденного влияет ряд факторов, которые включают способ родоразрешения, виды питания, проведение антибиотикотерапии и гестационный возраст. Развитие микробиоты у младенца происходит в основном под влиянием материнского молока. Лакто- и бифидобактерии — основные представители микробиоты кишечника человека. В желудочно-кишечном тракте человека происходят достаточно сложные взаимодействия между эпителиальным барьером слизистой оболочки кишечника, иммунными клетками, микробиотой и факторами окружающей среды. Пребиотики также могут непосредственно влиять на состав микробиоты кишечника. На сегодняшний день к часто используемым и изученным из них относятся галактоолигосахариды, полидекстроза, фруктоолигосахариды, инулин и др. Важным этапом в становлении видового разнообразия кишечника у детей является расширение продуктового разнообразия.

Введение

Первые данные о положительной роли пробиотиков были получены нашим соотечественником, И.И. Мечниковым, еще в XIX в., что впоследствии стало основой для дальнейшего изучения микробиома человеческого организма. С появлением новых лабораторных методов, в т.ч. и молекулярно-генетических, взгляды на микробиту человека значительно поменялись [1]. В настоящее время уже есть многочисленные данные, согласно которым колонизация кишечника начинается внутриутробно. При рождении происходит быстрая колонизация незрелой кишки новорожденного микробами, что в дополнение поддерживается грудным вскармливанием. Этот процесс запускает реализацию сложных сигналов экосистемы кишечника, которые приводят к постнатальному его созреванию (пищеварительным и иммунологическим функциям) [2—4]. При этом на первичную микробную колонизацию кишечника новорожденного влияет ряд факторов, включая способ родоразрешения, виды питания, проведение антибиотикотерапии и гестационный возраст [5]. Недоношенные дети, например, часто получают адаптированные смеси и антибиотики, что снижает возможность попадания к ним материнской микрофлоры.

Крайне важны для младенца микро-организмы материнского происхождения. Известно, что бактерии из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и ротоглотки матери транслоцируются в молочные железы по эндогенному клеточному пути. И на разнообразие микробиоты матери будут влиять диета, образ жизни, прием лекарств, проницаемость слизистой оболочки кишечника, а также состояние полости рта. В исследованиях P. Zimmermann, N. Curtis обнаружены более 1300 видов микроорганизмов в грудном молоке с преобладанием родов Staphylococcus, Streptococcus, Lactobacillus, Pseudomonas, Bifidobacterium, Corynebacterium и Enterococcus [6]. Еще одним крайне важным компонентом грудного молока являются олигосахариды. Структура олигосахаридов молока зависит от генетики самой матери, что гооврит о значительном различии молока женщин по составу олигосахаридов. Также на разнообразие олигосахаридов влияют такое факторы как возраст и диета [7]. Частичное расщепление олигосахаридов женского молока приводит к образованию «постбиотических» соединений в кишечнике младенца, которые будут стимулировать рост других типов флоры, продуцирующей бутират и пропионат.

В желудочно-кишечном тракте человека происходят достаточно сложные взаимодействия между эпителиальным барьером слизистой оболочки кишечника (СОК), иммунными клетками, микробиотой и факторами окружающей среды [6]. На сегодняшний день известно, что регуляция взаимодействия СОК и микробиома осуществляется посредством Toll-подобных рецепторов (TLR). Далее посредством цитозольного белка Myd88 происходит активация транскрипционного ядерного фактора (NF-к) и выработка цитокинов [7]. Еще одним важным компонентом, который регулируется с помощью TLR, являются плотные межклеточные соединения. К основным белкам таких соединений относятся окклюдины, клаудины и другие цитоплазматические белки [8]. Многочисленные исследования показали, что активация TLR может приводить как к повышению барьерной функции, так и к ее снижению в моделях на мышах и в культуре тканей эпителиальных клеток кишечника человека [9].

Развитие микробиоты у младенца происходит в основном под влиянием материнского молока, содержащего лактоферрин, который обладает антимикробными свойствами и таким образом регулирует колонизацию кишечника [11]. Лакто- и бифидобактерии — основные представители микробиоты кишечника человека. При изучении взаимодействий этих видов бактерий и кишечной стенки обнаружено, что некоторые виды лактобацилл усиливают синтез белков межклеточных соединений. Так, например, Lactobacillus acidophilus и Lactobacillus plantarum увеличивают экспрессию белка окклюдина в моделях in vivo и in vitro [10]. Развитие микробиоты кишечника детей, находящихся на искусственном вскармливании, зависит от различных функциональных компонентов адаптированной смеси, в т.ч. и пробиотиков, добавляемых в формулу. Однако до сих пор недостаточно исследований, в которых была бы точно показана связь между развитием микробиоты кишечника и созреванием кишечника в раннем детстве у одной и той же группы испытуемых [5, 11]. Более того, было описано несколько случаев сепсиса у младенцев, которые получали пробиотики, содержащие лакто- и/или бифидобактерии. Также остаются проблемы, связанные со стабильностью и функциональной активностью пробиотиков в молочных продуктах [12].

Применение пребиотиков

Ограничения в использовании пробиотиков способствовали появлению и изучению пребиотиков. Пребиотики непосредственно влияют на состав микробиоты кишечника, стимулируя рост комменсалов, таких как Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp. Наиболее часто используемыми и изученными пребиотиками являются галактоолигосахариды, полидекстроза, фруктоолигосахариды, инулин, 2’-фукозиллактоза, лакто-К-неотетраоза, олигофруктоза и галактофруктоза [5]. При изучении механизма действия пребиотиков отмечено, что большинство из них влияет на барьерную функцию кишечника. Несколько зарубежных исследований показали, что добавление in vitro продуктов ферментации инулина приводит к увеличению продукции окклюдина и клаудина [13]. Фруктоолигосахариды и бутират, являясь бактериальным метаболитом, влияли на концентрацию окклюдина в местах плотных соединений эпителиальных клеток СОК [14]. Галактоолигосахариды в моделях in vivo у мышей усиливали экспрессию генов окклюдинов и клаудина-1 [15]. Кроме того, прием пребиотических препаратов приводит к значимой активации АТФ-протеинкиназы (AMPK) в сочетании с описанными изменениями эпителиального барьера [16].

В возрасте 6 месяцев происходит переход от питания на основе грудного молока или адаптированной молочной смеси на смешанное питание, которое подразумевает включение в рацион ребенка продуктов прикорма (овощи, злаки, мясо, фрукты) в соответствии с пищевыми традициями семьи и местной доступностью. Основным бактериям, населяющим кишечник ребенка, приходится адаптироваться к новым компонентам пищи, особенно клетчатке, расщепляя ее с образованием лактата, органических кислот, ацетата и других короткоцепочечных жирных кислот. Эти метаболиты играют важную роль в созревании и экологии кишечника, запуская развитие синтрофной микробиоты, предоставляя субстраты для усиления роста микроорганизмов, которые могут расщеплять более сложные углеводы для получения короткоцепочечных жирных кислот, таких как пропионат и бутират. Лактат и короткоцепочечные жирные кислоты поддерживают кислую среду, что также регулирует микробный гомеостаз кишечника. Бутират образуется главным образом бактериями семейств Lachnospiraceae и Ruminococcaceae путем расщепления полисахаридов или при метаболизме лактата и ацетата [17]. Таким образом, своевременное начало прикорма и употребление продуктов, обогащенных пребиотиками, способствуют созреванию желудочно-кишечного тракта ребенка и поддержанию видового разнообразия микробиоты. Сегодня в качестве продуктов прикорма, обогащенных пребиотиком, доступны готовые каши ТМ «ФрутоНяня». Данная линейка готовых злаковых продуктов обогащена пребиотиком инулином, имеет различные фруктовые вкусы, а также вариативный состав по злакам (глютеновые и безглютеновые злаки) и молочной составляющей (безмолочные, молочные и йогуртовые), что позволяет подбирать продукт даже при наличии аллергических реакций. Этот вид каш может быть рекомендован как продолжение прикорма для разнообразия рациона питания ребенка во 2-м полугодии жизни.

Еще одним важным звеном в становлении микробиоты является взаимодействие пробиотических микроорганизмов и пребиотиков. Пребиотики повышают выживаемость пробиотических бактерий и стимулируют эндогенные бактерии хозяина, что способствует снижению колонизации патогенами за счет выработки ингибиторов размножения патогенов, стимуляции местного иммунитета и конкуренции за питательные субстраты [18].

Заключение

Формирование микробиоты у младенца, начинаясь внутриутробно, продолжается активно под влиянием грудного вскармливания и своевременного введения продуктов прикорма. В дальнейшем разнообразие микробиоты кишечника служит важным компонентом созревания кишечника у младенцев, что в будущем играет роль в профилактике заболеваний кишечника, а также аутоиммунных и аллергических заболеваний.


Литература


1. Яблокова Е.А., Мелешкина А.В., Чебышева С.Н., Крутихина С.Б. Значение пробиотиков в педиатрической практике. Доктор.Ру. 2020;19(3): 29-34.


2. Stinson L.F., Boyce M.C., Payne M.S., Keelan J.A. The Not-so-Sterile Womb: Evidence that the Human Fetus Is Exposed to Bacteria Prior to Birth. Microbiol. 2019;10:1124. Doi: 10.3389/fmicb.2019.01124.


3. Hansen R., Scott K.P., Khan S., et al. First-Pass Meconium Samples from Healthy Term Vaginally- Delivered Neonates: An Analysis of the Microbiota. PLoS ONE. 2015;10:e0133320. Doi: 10.1371/ journal.pone.0133320.


4. Rose E.C., Odle J., Blikslager A.T., Ziegler A.L. Probiotics, Prebiotics and Epithelial Tight Junctions: A Promising Approach to Modulate Intestinal Barrier Function. Int J Mol Sci. 2021;22:6729. Doi: 10.3390/ijms22136729.


5. Fabiano V., Indrio F., Verduci E., et al. Term Infant Formulas Influencing Gut Microbiota: An Overview. Nutrients. 2021;13:4200. Doi: 10.3390/ nu13124200.


6. Zimmermann P., Curtis N. Breast milk microbiota: A review of the factors that influence composition. Infect. 2020;81(1):17-47. doi: 10.1016/j. jinf.2020.01.023.


7. Sanchez C, Franco L., Regal P, et al. Breast Milk: A Source of Functional Compounds with Potential Application in Nutrition and Therapy. Nutrients 2021;13(3):1026. doi: 10.3390/nu13031026.


8. Захарова И.Н., Бережная И.В., Климов Л.Я. и др. Пробиотики при респираторных заболеваниях: есть ли пути взаимодействия и перспективы применения? Медицинский совет. 2019;2:173- 82.


9. Burgueno J.F., Abreu M.T. Epithelial Toll-like receptors and their role in gut homeostasis and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17:263-78. Doi: 10.1038/s41575-019-0261-4.


10. Slifer Z.M., Blikslager A.T. The Integral Role of Tight Junction Proteins in the Repair of Injured Intestinal Epithelium. Int J Mol Sci. 2020;21:972. Doi: 10.3390/ijms21030972.


11. Nighot M., Al-Sadi R., Guo S., et al. Lipopolysaccharide-Induced Increase in Intestinal Epithelial Tight Permeability Is Mediated by Toll-Like Receptor 4/Myeloid Differentiation Primary Response 88 (MyD88) Activation of Myosin Light Chain Kinase Expression. Am J Pathol. 2017;187:2698-710. Doi: 10.1016/j.ajpath.2017.08.005.


12. Blackwood B.P., Yuan C.Y., Wood D.R., et al. Probiotic Lactobacillus Species Strengthen Intestinal Barrier Function and Tight Junction Integrity in Experimental Necrotizing Enterocolitis. J Probiotics Health. 2017;5(1):159. Doi: 10.4172/2329¬8901.1000159.


13. Castanet M., Costalos C., Haiden N., et al. Early Effect of Supplemented Infant Formulae on Intestinal Biomarkers and Microbiota: A Randomized Clinical Trial. Nutrients. 2020;12:1481. Doi: 10.3390/ nu12051481.


14. Gao J., Li X., Zhang G., et al. Probiotics in the dairy industry - Advances and opportunities. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2021;20:3937-82. Doi: 10.1111/1541-4337.12755.


15. Uerlings J., Schroyen M., Willems Е., et al. Differential effects of inulin or its fermentation metabolites on gut barrier and immune function of porcine intestinal epithelial cells. J Funct Foods. 2020;67:103855. Doi: 10.1016/j.jff.2020.103855.


16. Wongkrasant P., Pongkorpsakol P., Ariyadamrongkwan J., et al. A prebiotic fructo-oligosaccharide promotes tight junction assembly in intestinal epithelial cells via an AMPK-dependent pathway. Biomed Pharmacother. 2020;129:110415. Doi: 10.1016/j. biopha.2020.110415.


17. Wang G., Sun W., Pei X., et al. Galactooligosaccharide pretreatment alleviates damage of the intestinal barrier and inflammatory responses in LPS-challenged mice. Food Funct 2021:1569-79. Doi: 10.1039/ d0fo03020a.


18. Muanprasat C., Wongkrasant P., Satitsri S., et al. Activation of AMPK by chitosan oligosaccharide in intestinal epithelial cells: Mechanism of action and potential applications in intestinal disorders. Biochem Pharmacol. 2015;96:225-36. Doi: 10.1016/j. bcp.2015.05.016.


19. Louis P., Flint H.J. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ Microbiol. 2017;19:29-41. Doi: 10.1111/1462¬2920.13589.


20. Chouraqui J.P., Grathwohl D., Labaune, J.M., et al. Assessment of the safety, tolerance, and protective effect against diarrhea of infant formulas containing mixtures of probiotics or probiotics and prebiotics in a randomized controlled trial. Pediatr. 2008;122:8-12. Doi: 10.1093/ajcn/87.5.1365.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Светлана Борисовна Крутихина, к.м.н., ассистент кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; svetulkakru@gmail.com


ORCID:
С.Б. Крутихина, https://orcid.org/0000-0001-7516-5756
Е.А. Яблокова, https://orcid.org/0000-0003-3364-610X
Л.А. Галстян, https://orcid.org/0000-0002-5616-3998
А.В. Горелов, https://orcid.org/0000-0001-9257-0171


Похожие статьи


Бионика Медиа