Введение

Терапевтические возможности гормонрецепторпозитивного (HR+), HER2-негативного (HER2-) метастатического рака молочной железы (мРМЖ) существенно возросли после внедрения в клиническую практику новых лекарственных препаратов для проведения гормонотерапии и их комбинаций с таргетными препаратами. В клинической практике врача выбор оптимального режима лекарственной терапии для лечения конкретного пациента труден. В статье обсуждаются (основанные на данных доказательной медицины и персональном мнении авторов) отдельные ключевые вопросы, касающиеся использования новых методов диагностики, лечения и их потенциального влияния на выбор режима лекарственной терапии, на которые должен ответить врач при ведении пациентов HR+/HER2 мРМЖ. Полагаем, что все врачи-онкологи в своей клинической практике, проводя терапию пациентам с HR+/HER2 мРМЖ, в большей или меньшей степени анализируют как в процессе, так и/или «post factum» правильность своих действий по выбору методов диагностики, лекарственных препаратов и последовательности их назначения, а также методов оценки эффективности и безопасности проводимой терапии. На наш взгляд, подобный «ретро»-анализ особенно интересен с точки зрения современных диагностических и лечебных возможностей.

Клинический случай

Женщина 1959 г.р., пременопауза, рост – 163, масса тела – 84 кг. Под наблюдением с 2008 г. с диагнозом «рак правой молочной железы рТ2рN0сМ0 [IIа-ст., 2-й кл. группа]. Состояние после комбинированной терапии: радикальная мастэктомия справа (2008); 6 курсов адъювантной химиотерапии (доцетаксел/доксорубицин), завершенной в феврале 2009 г.

По данным морфологического и иммуногистохимического исследований: инвазивная карцинома 3-й степени злокачественности; лимфоузлы без метастазов. РЭ (рецепторы к эстрогену) – 3 балла (низкий уровень), РП (рецепторы к прогестерону) – 7 баллов (высокий уровень), HER2new – 0.

От проведения рекомендованной адьювантной терапии (тамоксифен) пациентка воздержалась. Регулярно проходила обследование и наблюдалась онкологом.

В 2012 г. жалобы на боли в костях скелета, не купируемые приемом нестероидных анальгетиков. При сцинтиграфии костей и компьютерной томографии (КТ) (09.2012) выявлены множественные костные метастазы литического и смешанного характера. Метастазов другой локализации не выявлено.

Таким образом, у пациентки с люминальным типом РМЖ, ранее не получавшей адъювантной гормонотерапии, спустя 4 года после завершения комбинированной терапии первичной опухоли выявлены множественные костные метастазы без метастатического поражения других систем и органов по данным КТ с внутривенным контрастированием.

Самая многочисленная и гетерогенная группа больных – пациенты с гормонопозитивным, Her2-негативным вариантами РМЖ. Выбор оптимальной терапии для конкретного пациента не всегда прост, поскольку возможности лечения люминального мРМЖ после внедрения в клиническую практику новых препаратов и режимов лекарственной терапии существенно расширились.

Первоначально пациентке планировали выполнение овариэктомии (пременопауза, затруднен регулярный контроль уровня гормонов сыворотки крови) с последующим назначением ингибитора ароматазы. Однако после завершения обследования план лечения был пересмотрен в пользу назначения фулвестранта в терапии первой линии. Обоснованием для изменения плана лечения послужили анамнестические данные, биологический подтип опухоли, длительность безрецидивного периода, изолированные костные метастазы в отсутствие метастатических очагов другой локализации и результаты международных рандомизированных клинических исследований, продемонстрировавших преимущество фулвестранта в терапии первой линии больных РМЖ с изолированными метастазами в кости по сравнению с анастразолом [1].

В соответствии с планом лечения с сентября 2012 г. пациентка получала фулвестрант 500 мг внутримышечно каждые 28 дней (в 1-й месяц терапии: в 1, 15, 28-й дни) и бисфосфонаты (зомета 4 мг внутривенно каждые 28 дней в течение 2 лет).

Спустя 2 года от начала терапии бисфосфонатами (2014) диагностирован остеонекроз нижней челюсти. Проведена симптоматическая терапия. После купирования явлений остеонекроза нижней челюсти терапия бисфосфонатами продолжена в поддерживающем режиме (введение зометы каждые 6 месяцев).

В результате терапии фулвестрантом достигнут частичный регресс костных метастазов (КТ): склерозирование литических очагов, стабилизация склеротических очагов, купирование болевого синдрома. Осложнений терапии фулвестрантом на протяжении всего периода лечения не зарегистрировано. Таким образом при минимально токсичном лечении достигнут длительный контроль метастатического процесса в костях.

Ухудшение самочувствия с июля 2020 г.: жалобы на головные боли, нарушение походки. Для исключения метастатического поражения головного мозга выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (24.07.2020): выявлены МР-признаки асимметричной (D>S) внутренней неокклюзионной гидроцефалии. Единичные очаговые изменения сосудистого генеза до 2 мм в диаметре в обоих полушариях головного мозга. В области ольфакторной ямки внемозговое образование – менингиома 3×5×2 мм. Очаг остеосклероза в теле С2. По сравнению с исследованием от 24.06.2019 выявлена гидроцефалия.

Пациентка осмотрена неврологом, установлен диагноз «дисциркулярная энцефалопатия 2-й ст. сочетанного генеза. Вестибуло-атактический синдром, Астеновегетативный синдром». Проведен курс сосудистой терапии с эффектом. МРТ головного мозга (27.08.2020) в динамике: без изменений. По данным КТ (28.08.2020) в динамике: стабилизация метастатического процесса в костях. Новых метастатических очагов не выявлено.

Пациентка самостоятельно обратилась к нейрохирургу (решение вопроса об удалении менингиомы), показаний к хирургическому лечению не установлено, рекомендовано наблюдение.

В сентябре выполнено ПЭТ (позитронно-эмиссионная)-КТ (09.09.2020): увеличение размеров костных метастатических очагов, преимущественно остеосклеротического характера с избирательным увеличением метаболической активности фтордезоксиглюкозы – ФДГ (10–35%) в отдельных очагах. Подозрение на новый очаг – метастаз в малом вертеле справа.

Для уточнения дальнейшей тактики лечения пациентке рекомендовано морфологическое и иммуногистохимическое исследования материала первичной опухоли – «второе мнение», тест на мутации BRCA1/2 и PIK3CA. Согласие на исследование получено.

Длительность терапии первой линии фулвестрантом составила 8 лет, отменена в связи с прогрессированием заболевания. Нежелательных явлений на протяжении всего периода лечения не зарегистрировано.

С 20.09.2020 рекомендована терапия второй линии: палбоциклиб+летрозол [2–4].

Во время проведения ПЭТ-КТ 09.09.2020 пациентка отметила кратковременное резкое ухудшение остроты зрения на левый глаз, через неделю появилось двоение, которое сохранялось в течении суток, 21.09.2020 пациентка обратилась к офтальмологу и была госпитализирована в отделение микрохирургии глаза с диагнозом «передняя оптическая ишемическая невропатия левого глаза».

С 21.09.2020 по 30.09.2020 проведена терапия: дипроспан п/б OS (после второй иньекции OS отметила ухудшение зрения OD!), кортикостероиды. По данным меддокументации, острота зрения с коррекцией в динамике: OD 0,8–1,0, OS 0,1–0,7. Рекомендованы наблюдение офтальмолога, консультация невролога, МРТ.

По данным МРТ головного мозга от 13.10.2020: нормотензивная гидроцефалия, очаговые изменения головного мозга, вероятно сосудистого генеза (микроангиопатия), внемозговое образование ольфакторной ямки – менингиома малого размера без динамики (сравнение с МРТ от 27.08.2020). Очаг остеосклероза (метастаз) в теле С2,3. Появление очага измененного МР-сигнала в области диска зрительного нерва OS может соответствовать постишемическим изменениям, возможно, артефакт наложения.

ПЭТ-КТ (23.11.2020): единичный активный очаг в малом вертеле правой бедренной кости. В остальных остеосклеротических метастастатических очагах прежняя низкая/фоновая фиксация ФДГ – стабилизация. В ткани головного мозга очагов патологической фиксации ФДГ нет. По сравнению с 09.09.2020 – без динамики.

Контрольный осмотр офтальмологом (16.12.2020): дальнейшее снижение остроты зрения с коррекцией OD – 0,4, OS – 0,8. Спустя 2 недели (28.12.2020) в связи с дальнейшим ухудшением остроты зрения повторно консультирована офтальмологом. При осмотре: снижение остроты зрения до OD – 0,1, OS – 0,6. Поле зрения изменено по битемпоральному типу (сужение в н/височном квадранте OD, OS – парацентральная скотома, сливающаяся со слепым пятном. Глазные яблоки спокойны, экзофтальм слева 2 мм: OD – 19, OS – 21 мм, внутриглазное давление (пневмотонометр) OU – 14, зрачки одинаковые, реакция на свет ослаблена. Движения глаз: ограничение кнаружи OD – 1б, OS – 2–3б. Корнеальные рефлексы вызываются, равны. Глазное дно (мидриацил – 0,5%) OD: диск зрительного нерва с побледнением, границы нечеткие с отеком носовой половины, вены полнокровны. Оптическая когерентная томография OU макулярной области сетчатки: выраженное истончение комплекса ганглиозных клеток сетчатки, OS: в наружных слоях локальный дефект пигментного эпителия, перипапиллярный слой нервных волокон, OD: утолщен в нижнем квадранте, OS утолщен во всех квадрантах. Ультразвуковое исследование OU: оболочки прилежат.

Проведение МРТ головного мозга с контрастным усилением не выявило метастазирования по оболочкам головного мозга.

Диагностическое заключение: симптоматика поражения обоих зрительных нервов VI. Показано динамическое наблюдение. МРТ повторно для исключения метастазирования по оболочкам головного мозга.

МРТ головного мозга (28.12.2020): картина внемозгового объемного образования ольфакторной ямки, предположительно петрифицированная менингиома. Очаги микроангиопатии в веществе головного мозга. Открытая форма гидроцефалии. По сравнению с данными МРТ от 13.11.2020 явных динамических изменений не выявлено.

Повторная консультация офтальмолога с анализом данных МРТ (28.12.2020):

«С учетом отсутствия признаков метастазирования по оболочкам на МРТ процесс можно расценить как перенесенную оптическую невропатию OU либо как результат ишемического поражения, либо как паранеопластический синдром».

В январе 2021 г. пациентка перенесла SARS-CoV-2, палбоциклиб отменен (перерыв 2 недели с последующим возобновлением приема), терапия летрозолом продолжена.

Плановая консультация офтальмолога (17.01 2021), диагноз «оптическая невропатия обоих зрительных нервов с нарушением кровоснабжения в сосудах, питающих сетчатку». Предложено хирургическое лечение по реваскуляризации заднего отдела глаза для улучшения кровоснабжения сетчатки и сосудов, питающих зрительный нерв, от проведения которого пациентка воздержалась.

Протокол исследования операционного материала – «второе мнение» получен 20.02.2021: «инвазивная дольковая карцинома молочной железы, Gr2 по Ноттингемской системе; РЭ 5 (4+1); РП 7 (5+2); Her2-статус негативный; Ki-67 позитивный в ядрах клеток; PDL-1 (clone 28–8): ТС=0%, IC=0.

МКБ-10: С50; ICD-0: C500-C056; C508-C509; Breast; 8520/3 Lobular adenocarcinoma.

Дифференциальная диагностика: E-Cadherin – 36B5 (115815-5B-7) – очаговая положительная (+) экспрессия; β-Catenin – 14 (115815-5D-8) – отрицательная (-).

Микроскопическое описание: «В представленном операционном материале выявлена опухоль – гистологический тип по классификации ВОЗ (2019): инвазивный дольковый рак без дополнительных уточнений; Gr2 (по Ноттингемской системе) железистая (ацинарная); дифференциация: Score 3 (<10% зоны опухоли сформировано железистыми/тубулярными); ядерный плеоморфизм: Score 2 (ядра крупнее, чем нормальные, в 1,5–2,0 раза, хроматин с видимыми ядрышками и умеренным полиморфизмом); митотический индекс: Score 1 (<3 митозов на мм2); региональные лимфоузлы: число исследованных – 1, число пораженных – 1; лимфоваскулярная инвазия недостоверная».

Иммуногистохимические исследования (согласно протоколам ASCO/CAP-2020): РЭ 10% опухолевых клеток. Оценка по Allerd (ER): процент позитивных клеток – 4 балла, 34–66% окрашенных опухолевых клеток. Выраженность экспрессии – 1 балл, слабая экспрессия. Сумма баллов по Allerd – 5: РП – процент позитивных клеток, 5 баллов, 67–100% окрашенных опухолевых клеток. Выраженность экспрессии: 2 балла, умеренная экспрессия. Сумма баллов по Allerd – 7: HER2 отрицательный (по протоколу ASCO/CAP-2018) – 0 баллов: нет окрашивания или мембранное окрашивание менее 10% клеток опухоли. Ki-67 – 11%. В опухолевых клетках тотально отсутствует экспрессия β-catenin, выявлена экспрессия E-cadherin. Дополнительно проведено исследование экспрессии PD-L1: клон – 28–8. Окрашено 0% опухолевых клеток, показатель TSL<1%. Экспрессия PD-L1 на опухоль инфильтрирующих лимфоцитах не выявлена. IC 0. В опухолевых клетках выявлена экспрессия E-cadherin.

Тест на мутацию BRCA1 (материал передан 18.02.2021, заключение получено 02.03.2021) мутация BRCA1 не выявлена.

Потребовался длительный период времени для получения «второго» мнения, однако полученные данные потенциально важны для определения дальнейшей тактики лекарственной терапии [4]. Прогрессивное снижение остроты зрения у пациентки потребовало тщательного наблюдения и консультаций офтальмологов в различных учреждениях, проведения дополнительных исследований с использованием методов визуализации. Высказанное клиницистами мнение о возможном метастатическом поражении оболочек головного мозга в этот период развития заболевания не нашло подтверждения.

По данным КТ (01.03.2021): субтотальное остеосклеротическое метастатическое поражение скелета, стабилизация, патологических изменений органов грудной клетки и брюшной полости не выявлено.

В связи с нарастающим болевым синдромом с 08.03.2021 по 10.03.2021 на область метастатического очага в области вертела правого бедра проведена паллиативная лучевая терапия: РОД – 8 Гр, СОД – 24 Гр, 3 сеанса облучения по методике Арк-терапии с объемной модуляцией интенсивности излучения (RapidARCrc/VMAT) с ежедневным контролем погрешностей укладки по данным совмещения КТ в конусном пучке (CBCT) с данными КТ (IGRT). Лучевые реакции в пределах запланированной суммарной дозы. Болевой синдром без значительной отрицательной динамики.

С конца марта прогрессивное нара-стающее ухудшение общего состояния: слабость, дезориентация, появление неврологической симптоматики. Исследование спинномозговой жидкости выполнено 07.04.2021. В препарате, приготовленном из цитоспине, найдены опухолевые клетки злокачественного новообразования негематологичнской природы.

Таким образом, у пациентки подтверждено поражение оболочек головного мозга, в спинномозговой канал введен метотрексат. Терапия пальбоциклиб/летрозол прекращена.

Только 11.04.2021 получены результаты генетического исследования:

«В ткани опухоли обнаружена мутация PIK3CA (p.His1047 Arg)».

Пациентка скончалась 03.05.2021.

Обсуждение

Все ли мы делали правильно при ведении пациентки? Если отвечать на этот вопрос с позиции информации о биологическом типе опухоли на момент начала терапии и возможностей лекарственной терапии того времени, наверное, да. Если смотреть с позиций дня сегодняшнего – данных о биологическом подтипе, полученных при пересмотре материала опухоли, данных генетического тестирования, наверное, нет. Вероятно, сегодня мы бы предпочли назначение других режимов лекарственной терапии с более высокой ожидаемой эффективностью терапии.

Пара слов об особенностях диагностики, с которыми мы столкнулись при ведении пациентки. Метастазы долькового рака молочной железы на ПЭТ-КТ с точки зрения SUV (Standardized Uptake Value) видны плохо. На фоне гормонотерапии изменения в костных метастазах происходят достаточно медленно, может развиваться симптом вспышки, когда на фоне эффективной гормонотерапии SUV может вырасти. При этом структура метастазов начинает изменяться в сторону склерозирования, что отражает положительную динамику на фоне лечения.

В заключение позвольте дополнить «ретро»-анализ клинического наблюдения данными клинических исследований, представленных в 2021 г. на ASCO, о достижениях и новых возможностях лечения больных HR+-HER2- РМЖ.

Представлены обновленные результаты исследования PALOMA-3 (abstr. 1000) по общей выживаемости (ОВ). Комбинация ингибиторов CDK4/6 и гормонотерапии в настоящее время является «золотым» стандартом 1–2-й линий лечения мРМЖ, продемонстрировано увеличение частоты объективного ответа, выживаемости без прогрессирования (ВБП) и в некоторых исследованиях – ОВ. В исследовании III фазы PALOMA-3 показано, что комбинация палбоциклиб/фулвестрант во 2-й линии гормонотерапии метастатического HR+-HER2- РМЖ достоверно увеличивает медиану ВБП. Однако анализ ОВ при медиане наблюдения в 44,8 месяца не показал достоверных различий между изучаемыми группами, хотя отмечено существенное численное преимущество медианы ОВ в группе палбоциклиба. Медиана ОВ в группе палбоциклиба – 34,9 месяца, в группе плацебо/фулвестрант – 28,0 (отношение рисков [ОР]=0,814, 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,644–1,029; р=0,0429) [5].

Обновленные данные по ОВ при медиане наблюдения 73,3 месяца представлены на ASCO-2021: комбинация палбоциклиб/фулвестрант достоверно увеличила 5-летнюю ОВ по сравнению с фулвестрантом – 23,3 против 16,8% (ОР=0,81, 95% ДИ: 0,65–0,99; p=0,0221). Достоверные различия наблюдались во всех подгруппах, кроме пациенток с гормонорезистентным РМЖ (прогрессирование на предшествовавшей линии гормонотерапии в сроки менее 6 месяцев) и ранее получивших химиотерапию [5].

Представлены обновленные результаты ОВ в исследовании MONALEESA-3 [6]. В исследовании III фазы MONALEESA-3 ранее было продемонстрировано статистически значимое увеличение ОВ пациенток в постменопаузе с метастатическим HR+-HER2- РМЖ при использовании комбинации рибоциклиб/фулвестрант в терапии 1-й или 2-й линии. В группе рибоцик-либа медиана ОВ не была достигнута, в группе фульвестранта составила 40 месяцев (ОР=0,72, 95% ДИ: 0,57–0,92; р=0,00455). На ASCO-2021 представлены данные по ОВ при медиане наблюдения 56,3 месяца. Медиана ОВ в группе рибоциклиба составила 53,7 месяца, в группе фулвестранта – 41,5 (ОР=0,73; 95% ДИ: 0,59–0,90). Преимущество в ОВ в группе рибоциклиб/фулвестрант по сравнению с фулвестрант/плацебо наблюдали как в 1-й: медиана ОВ не достигнута против 51,8 месяца (ОР=0,64, 95% ДИ: 0,46–0,88), так и во 2-й линии терапии: медиана ОВ – 39,7 против 33,7 месяца (ОР=0,78, 95% ДИ: 0,59–1,04]). Таким образом, ранее показанное преимущество в ОВ в группе рибоциклиб/фулвестрант сохраняется при медиане наблюдения 4,5 года [6].

Представлены результаты исследования DAWNA-1 [7]. В клиническом исследовании III фазы DAWNA-1 сравнивали эффективность комбинации нового ингибитора CDK4/6 далпициклиб/фулвестрант по сравнению с фулвестрант/плацебо во 2-й и последующих линиях терапии метастатического HR+HER2- РМЖ у пациенток в постменопаузе. Первичная конечная точка – медиана ВБП. В исследование была включена 361 пациентка, рандомизация 2:1 в группу далпициклиб/фулвестрант и фулвестрант/плацебо. При медиане наблюдения 10,5 месяца показано, что комбинация далпициклиб/фулвестрант достоверно улучшает медиану ВБП 15,7 против 7,2 месяца в контрольной группе (ОР=0,42, 95% ДИ: 0,31–0,58) [7].

Заключение

Сегодня молекулярно-генетическое тестирование образца опухоли пациента становится все более доступным. Однако для своевременного и безотлагательного исследования необходима доработка логистики и маршрутизации доставки биообразцов пациентов, оформления сопроводительной документации (вероятно, целесообразно обсуждение возможности выделения в учреждении штатной единицы, специалиста-координатора, отвечающего за этот важный раздел работы).

Создан (по инициативе Р.М. Пал-туева, генерального директора РООМ, ст.н.с. отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России), и уже применяется в онкологической практике в разных регионах страны уникальный молекулярно-диагностический тест для больных РМЖ. Эта панель не только определяет профили экспрессии 100 генов, задействованных в патогенезе РМЖ и имеющих предиктивное и прогностическое значение, но и показывает врачу самую эффективную на сегодня терапию.

Благодарности. Выражаем благодарность всем врачам, сотрудникам различных учреждений, любезно принимавшим участие в судьбе нашей пациентки.

Вклад авторов. М.М. Константинова, Л.И. Кузина – концепция статьи, сбор и обработка материала. М.М. Константинова – написание текста и редактирование.