Структура молекулы мРНК в составе вакцин для профилактики инфекции SARS-CoV-2 – не все так просто


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2021.5.53-59

А.В. Веселов

НИИ антимикробной химиотерапии (НИИАХ), Смоленский государственный медицинский университет, Смоленск, Россия
Пандемия SARS-CoV-2 обозначила четкую необходимость поиска путей профилактики данной инфекции, прежде всего за счет создания эффективных и безопасных вакцин, усилия в отношении чего были приложены с разной долей успеха рядом фармацевтических и биотехнологических компаний. Если классические вакцины не вызывали вопросов о механизме действия и ожидаемом профиле безопасности, то информация о разработке и появлении на рынке мРНК-содержащих вакцин стало действительно событием, поскольку это были не только первые препараты на основе мРНК, но и в целом первые зарегистрированные вакцины против SARS-CoV-2. По понятной причине это вызвало достаточное число вопросов в медицинской и научной среде о том, как работает вакцина, эффективна ли она и насколько безопасна. Первыми двумя мРНК-содержащими вакцинами стали продукты компаний Pfizer/BioNTech и Moderna, в отношении которых на текущий момент мы располагаем большим объемом клинической информации. Однако целью данной статьи будет описание структурно-функциональных характеристик ключевого компонента вакцины – самой молекулы мРНК, на примере вакцины Pfizer/BioNTech. Безусловно, информация носит исключительно научный характер, но вполне возможно, что несет некоторые ответы на вопросы, которые могут возникать у практического врача о данном типе вакцин.

Литература


1. Messenger RNA (mRNA). Available at: www.genome.gov/genetics-glossary/messenger-rna. Accessed: 16.01.2021.


2. Conry R.M., LoBuglio A.F., Wright M., et al. Characterization of a messenger RNA polynucleotide vaccine vector. Cancer Res. 1995;55:1397–400.


3. Karikó K., Buckstein M., Ni H., et al. Suppression of RNA recognition by toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity. 2005;23:165–75. Doi: 10.1016/j.immuni.2005.06.008.


4. Reichmuth A.M., Oberli M.A., Jaklenec A., et al. mRNA vaccine delivery using lipid nanoparticles. Ther Deliv. 2016;7:319–34. Doi: 10.4155/tde-2016-0006.


5. Guevara M., Persano F., Persano S. Advances in lipid nanoparticles for mRNA-based cancer immunotherapy. Front Chem. 2020;8:589959. Doi: 10.3389/fchem.2020.589959.


6. Xue H.Y., Guo P., Wen W.-C., et al. Lipid-based nanocarriers for RNA delivery. Curr Pharm Des. 2015;21(22):3140–47. Doi: 10.2174/1381612821666150531164540.


7. Wang M.Y., Zhao R., Gao L.J., et al. SARS-CoV-2: structure, biology, and structure-based therapeutics development. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:587269. Doi: 10.3389/fcimb.2020.587269.


8. Pardi N., Hogan M., Porter F., Weissman D. mRNA vaccines – a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018;17:261–78. Doi: 10.1038/nrd.2017.243.


9. FDA Briefing Document. Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine. Available at: www.fda.gov/media/144245/download. Accessed: 15.01.2021.


10. FDA Briefing Document. Moderna COVID-19 Vaccine. Available at: www.fda.gov/media/144434/download. Accessed: 15.01.2021.


11. Pfizer and BioNTech conclude phase 3 study of COVID-19 vaccine candidate, meeting all primary efficacy endpoints. Available at: www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-conclude-phase-3-study-covid-19-vaccine. Accessed: 13.01.2021.


12. Soleimanpour S., Yaghoubi A. COVID-19 vaccine: where are we now and where should we go? Expert Rev Vaccines 2021;1–22. Doi: 10.1080/14760584.2021.1875824.


13. Rele S. COVID-19 vaccine development during pandemic: gap analysis, opportunities, and impact on future emerging infectious disease development strategies. Hum Vaccin Immunother. 2021;17(4):1122–27. Doi: 10.1080/21645515.2020.1822136.


14. Corum J., Zimmer C. How the Pfizer-BioNTech Vaccine Works. Available at: www.nytimes.com/interactive/2020/health/pfizer-biontech-covid-19-vaccine.html. Accessed: 14.01.2021.


15. мРНК. URL: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9C%D0%B0%D1%82%D1%80%D0%B8%D1%87%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D0%A0%D0%9D%D0%9A. Ссылка активна на 17.01.2021.


16. Comirnaty. COVID-19 mRNA vaccine (nucleoside-modified). Available at: www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty. Accessed: 17.01.2021.


17. Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine. Available at: www.cdc.gov/vaccines/covid-19/info-by-product/pfizer. Accessed: 17.01.2021.


18. WHO. Available at: https://berthub.eu/articles/11889.doc. Accessed 17.01.2021.


19. Reverse Engineering the source code of the Pfizer/BioNTechSARS-CoV-2 Vaccine. Available at: https://berthub.eu/articles/posts/reverse-engineering-source-code-of-the-biontech-pfizer-vaccine/. Accessed: 14.01.2021.


20. Available at: https://biontech.de/covid-19. Accessed 17.01.2021.


21. Polack F.P., Thomas S.J., Kitchin N., et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med. 2020;383:2603–15. Doi: 10.1056/NEJMoa2034577.


22. Pfizer-BioNTech announce positive topline results of pivotal COVID-19 vaccine study in adolescents. Available at: www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-biontech-announce-positive-topline-results-pivotal. Accessed March 31, 2021.


23. Pfizer and BioNTech confirm high efficacy and no serious safety concerns through up to six months following second dose in updated topline analysis of landmark COVID-19 vaccine study. Available at: www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-confirm-high-efficacy-and-no-serious. Accessed 01.04.2021.


24. Coronavirus Vaccine Tracker. Available at: www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html#pfizer. Accessed 01.04.2021.


25. Nucleoside-modified messenger RNA. Available at: https://en.wikipedia.org/wiki/Nucleoside-modified_messenger_RNA. Accessed 16.01.2021.


26. Pardi N., Weissman D. Nucleoside modified mRNA vaccines for infectious diseases. Meth Mol Biol. 2017;1499:109–21. Doi: 10.1007/978-1-4939-6481-9_6.


27. Karikó K., Muramatsu H., Welsh F.A., et al. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol Ther JAm. Soc Gene Ther. 2008;16:1833–40. Doi: 10.1038/mt.2008.200.


28. Pardi N., Hogan M.J., Naradikian M.S., et al. Nucleoside-modified mRNA vaccines induce potent T follicular helper and germinal center B cell responses. J Exp Med. 2018;215(6):1571–88. Doi: 10.1084/jem.20171450.


29. Hou W. Characterization of codon usage pattern in SARS-CoV-2. Virol J. 2020;17(1):138. Doi: 10.1186/s12985-020-01395-x.


30. Lewis J., Izaurralde E. The role of the cap structure in RNA processing and nuclear export. Eur J Biochem. 1997;247(2):461–69. Doi: 10.1111/j.1432-1033.1997.00461.x.


31. Five-prime cap. Available at: https://en.wikipedia.org/wiki/Five-prime_cap#Function. Accessed 14.01.2021.


32. Sahin U., Kariko K., Türeci Ö. mRNA-based therapeutics – developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov. 2014;13:759–80. Doi: 10.1038/nrd4278.


33. Weissman E. mRNA transcript therapy. Expert Rev Vaccin. 2014;14:265–81. Doi: 10.1586/14760584.2015.973859.


34. Gray N.K., Wickens M. Control of translation initiation in animals. Ann Rev Cell Dev Biol. 1998;14:399–458. Doi: 10.1146/annurev.cellbio.14.1.399.


35. Kozak M. At least six nucleotides preceding the AUG initiator codon enhance translation in mammalian cells. J Mol Biol. 1987;196:947–50. Doi: 10.1016/0022-2836(87)90418-9.


36. Pelletier J., Sonenberg N. Insertion mutagenesis to increase secondary structure within the 50 noncoding region of a eukaryotic mRNA reduces translational efficiency. Cell. 1985;40:515–26. Doi: 10.1016/0092-8674(85)90200-4.


37. Asrani K.H., Farelli J.D., Stahley M.R., et al. Optimization of mRNA untranslated regions for improved expression of therapeutic mRNA. RNA Biol. 2018;15(6):756–62. Doi: 10.1080/15476286.2018.1450054.


38. Babendure J.R., Babendure J.L., Ding J.-H., Tsien, R.Y. Control of mammalian translation by mRNA structure near caps. RNA. 2006;12:851–61. Doi: 10.1261/rna.2309906.


39. Gustafsson C., Govindarajan S., Minshull J. Codon bias and heterologous protein expression. Trend Biotechnol. 2004;22:346–53. Doi: 10.1016/j.tibtech.2004.04.006.


40. Linares-Fernández S., Lacroix C., Exposito J.-Y., et al. Tailoring mRNA vaccine to balance innate/adaptive immune response. Trend Mol Med. 2020;26:311–23. Doi: 10.1016/j.molmed.2019.10.002.


41. S.K. Samal. Leader Sequence. In: Brenner’s Encyclopedia of Genetics (Second Edition). 2013.


42. Kudla G., Lipinski L., Caffin F., et al. High guanine and cytosine content increases mRNA levels in mammalian cells. PLoS Biol. 2006;4(6):e180. Doi: 10.1371/journal.pbio.0040180.


43. Pallesen J., Wang N., Corbett K.S., et al. Immunogenicity and structures of a rationally designed prefusion MERS-CoV spike antigen. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(35):E7348–57. Doi: 10.1073/pnas.1707304114.


44. Hsieh C.-L., Goldsmith J., Schaub J., et al. Structure-based design of prefusion-stabilized SARS-CoV-2 spikes. bioRxiv. 2020;2020.05.30.125484. Doi: 10.1101/2020.05.30.125484.


45. Corbett K.S., Edwards D.K., Leist S.R., et al. SARS-CoV-2 mRNA vaccine design enabled by prototype pathogen preparedness. Nature. 2020;586(7830):567–71. Doi: 10.1038/s41586-020-2622-0.


46. 3’ Untranslated Region (3’ UTR). Available at: www.changbioscience.com/res/res/r3ssUntranslatedsRegi.htm. Accessed 16.01.2021.


47. Mayr C. What are 3’ UTRs doing? Cold Spring Harb Perspect Biol. 2019;11(10):a034728. Doi: 10.1101/cshperspect.a0347281.


48. Murray E.L., Schoenberg D.R. A+U-Rich instability elements differentially activate 5’-3’ and 3’-5’ mRNA decay. Mol Cell Biol. 2007;27:2791–99. Doi: 10.1128/MCB.01445-06.


49. Von Niessen A.G.O., Poleganov M.A., Rechner C., et al. Improving mRNA-Based therapeutic gene delivery by expression-augmenting 3’ UTRs identified by cellular library screening. Mol Ther. 2019;27:824–36. Doi: 10.1016/j.ymthe.2018.12.011.


50. Barreau C., Paillard L., Beverley Osborne H. AU-rich elements and associated factors: are there unifying principles? Nucleic Acid Res. 2005;33:7138–50. Doi: 10.1093/nar/gki1012.


51. Holtkamp S., Kreiter S., Selmi A., et al. Modification of antigen-encoding RNA increases stability, translational efficacy, and T-cell stimulatory capacity of dendritic cells. Blood. 2006;108:4009–17. Doi: 10.1182/blood-2006-04-015024.


52. Grier A., Burleigh S., Sahni J., et al. pEVL: a linear plasmid for generating mRNA IVT templates with extended encoded poly(A) sequences. Mol Ther Nucleic Acids. 2016;5(4):e306. Doi: 10.1038/mtna.2016.21.


53. Park J.-E., Yi H., Kim Y., et al. Regulation of poly(A) tail and translation during the somatic cell cycle. Mol Cell. 2016;62:462–71. Doi: 10.1016/j.molcel.2016.04.007.


54. Dreyfus M., Régnier P. The poly(A) tail of mRNAs. Bodyguard in eukaryotes, scavenger in bacteria. Cell. 2002;111(5):611–13. Doi: 10.1016/S0092-8674(02)01137-6.


55. Brenner S., Jacob F., Meselson M. An unstable intermediate carrying information from genes to ribosomes for protein synthesis. Nature. 1961;190:576–81. Doi: 10.1038/190576a0.


56. Wolff J.A., Malone R.W., Williams P., et al. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. Sci. 1990;247:1465–68. Doi: 10.1126/science.1690918.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: А.В. Веселов, к.м.н., зам. директора НИИ антимикробной химиотерапии (НИИАХ), Смоленский государственный медицинский университет, Смоленск, Россия; тел. +7 (4812) 450-60-2; alex.veselov@antibiotic.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4683-1566
eLibrary SPIN: 6019-0329, AuthorID: 193798
Адрес: 214019, Россия, Смоленск, ул. Кирова, 46А, а/я 5


Похожие статьи


Бионика Медиа