English
Введение
Одним из основных симптомов деменции является снижение памяти, однако развитию данного заболевания могут предшествовать некогнитивные симптомы – такие, как поведенческие и психические расстройства, способные помочь ранней диагностике этого состояния. Поведенческие и психические расстройства при деменции включают апатию, депрессию, возбуждение, раздражительность, агрессивность, бред, галлюцинации, стереотипные действия и др. Эти нарушения могут возникать на любой стадии болезни и прогрессируют по мере нарастания когнитивных нарушений (КН). Одним из наиболее частых сопутствующих психических симптомов у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) являются депрессивные расстройства (ДР). Общеизвестно, что еще в дебюте нейродегенеративного заболевания, когда диагноз БА еще не очевиден, у пожилых пациентов часто диагностируют ДР. Специалисты активно обсуждают: не являются ли ДР начальной фазой заболевания и клиническим проявлением патологических изменений в головном мозге при БА? Учитывая незаметное «подкрадывание» начальных симптомов БА, диагностика заболевания часто задерживается, пока болезнь не начинает проявляться выраженными КН и изменениями личности, а также до момента, когда нейровизуалиционные методы могут подтвердить атрофию гиппокампа, обонятельной коры и задней поясной извилины [1].
В популяционных исследованиях (Cache County Study, 2003) у 20% больных БА выявлены симптомы ДР с годовой долей 18% [2], в других исследованиях их распространенность оценивалась в 24% [3–5]. Диагностика ДР у данной категории пациентов крайне сложна. Как показывает опыт, ДР при деменции скорее имеют атипичное течение и не соответствуют критериям аффективных расстройств DSM-IV (критерии большой депрессии). По мере нарастания выраженности деменции пациенты оказываются неспособными описать имеющиеся у них ДР (чувства печали и безнадежности, суицидальные мысли и т.д.), т.к. это требует относительной сохранности высших мозговых функций, способности мыслить абстрактно. Кроме того, у пациентов с БА имеются симптомы, непосредственно связанные с их основным заболеванием (нарушение сна и аппетита, апатия, повышенная утомляемость, приступы плача и т.д.), каждый из которых может быть представлен у больных БА и без ДР [2, 6, 7]. Наличие ДР может существенно снижать качество жизни как самих больных, так и ухаживающих за ними лиц, их прогрессирование приводит к появлению сложностей при самообслуживании, более быстрому нарастанию КН. При БА ДР, по-видимому, встречаются с частотой около 20–30%, тогда как деменция, связанная с вовлечением подкорковых и подкорково-лобных структур (деменция с тельцами Леви, болезнь Паркинсона с деменцией, сосудистая деменция) они возникают несколько чаще – с частотой 30–60%, однако клинические проявления ДР при этих формах деменции схожие [8, 9].
Задачи исследования:
- Выявление особенностей проявления ДР у пациентов с синдромом деменции при легкой и умеренной стадиях БА.
- Оценка диагностических возможностей шкал ГШД (S. Lovenstone et al., 2001) и CSDD (Volk, Wurtz, Sommerfeldt, Kandler; 1993) у пациентов с БА с деменцией легкой и умеренной степенями.
- Оценка качества жизни и когнитивного статуса пациентов с БА при проведении дополнительной терапии антидепрессантами (сертралин 100 мг/сут в течение 6 месяцев).
Методы
Динамическое клиническое наблюдение 130 пациентов с БА (синдромом деменции легкой и умеренной степеней) с ДР с оценкой эффективности комбинированной противодементной и антидепрессивной терапии на качество жизни пациентов. Критерии диагностики синдрома деменции с поздним началом при БА соответствовали требованиям МКБ-10 (1995). Критерии оценки деменции по шкале MMSE (Folstein M.F.,1975): легкая деменция от 24 до 20 баллов, умеренная деменция – 19–11 баллов.
В исследование включали амбулаторных пациентов, направленных на консультацию в городской центр по борьбе с деменцией НИИТПМ – филиал ИЦиГ СО РАН г. Новосибирска, и ранее наблюдавшихся у участкового психиатра или терапевта. Они были разбиты на 2 подгруппы в соответствии с выраженностью тяжести деменции: 1-я подгруппа (n=88) – с легкой деменцией и 2-я (n=42) – с умеренной деменцией. Средний срок заболевания составил 2,4 года, средний возраст пациентов – 77,8 года. Все пациенты получали противодементную терапию в течение 1,4±0,4 года. Из их числа 42 человека получали ингибиторы холинэстеразы – ривостигминт пластырь 9,5 мг/сут (18 пациентов) или донепезил 10 мг/сут (24 пациента); 88 человек получали мемантин в дозе 20 мг/сут. Клинические симптомы ДР (подавленность, безнадежность, нарастание беспомощности, тревога, плач, отсутствие мотиваций и т.д.) регистрировались в течение около трех месяцев и, со слов ухаживающих лиц, значительно ухудшали качество жизни больных. Критерии оценки выраженности ДР проводились с использованием Гериатрической шкалы депрессии (ГШД; S. Lovenstone et al., 2001) [10]. При использовании шкалы по ответам на конкретный вопрос «да» и «нет» присваивался 1 балл в присутствии ухаживающих лиц. Оценка выраженности ДР: <10 баллов – ДР нет, 11–20 – легкие ДР, >20 баллов – выраженные ДР.
Также использовалась Корнельская шкала ДР при деменции (CSDD), которая учитывала клинические наблюдения специалиста и информацию от лица, осуществлявшего уход за больным, что обеспечивает ее независимость от степени выраженности деменции. Оценка по шкале CSDD: сумма ≥6 баллов соответствует ДР при деменции, ≥13 баллов – большому депрессивному эпизоду. Оценивался суммарный балл на начало и конец терапии по обеим шкалам. Всем пациентам в связи с ДР дополнительно был назначен сертралин 100 мг/сут – антидепрессант из группа селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Длительность приема комбинированной противодементной и антидепрессивной терапии составила 6±0,4 месяца.
Оценка эффективности лечения в подгруппах проведена по шкале глобального клинического впечатления (CGI-I) после лечения антидепрессантом, оценка когнитивного статуса по шкале MMSE проведена в начале и в конце антидепрессивной терапии. Проведена регистрация побочных эффектов используемой терапии. Общие параметры оценки состояния больных по использованным шкалам представлены в таблице.
Критериями исключения стали нестабильные сопутствующие заболевания, требовавшие лечения изменяющимися дозировками лекарств, деменция тяжелой степени (MMSE <10 баллов).
Статистическая обработка данных используемых тестов проведена при помощи компьютерной программы SPSS, версия 11.5. Для обработки данных использовались непараметрические критерии Уилкоксона–Манна–Уитни. Работа выполнена в рамках бюджетной темы № по ГЗ 0324-2018-0002.
Результаты
У всех 130 пациентов с БА ДР впервые проявились в позднем возрасте. О наличии ДР у пациента с деменцией свидетельствовали симптомы, связанные с активным переживанием, угнетенным настроением, настойчивыми жалобами на снижение памяти или соматические проблемы, преследовавшие пациента пессимистические мысли, чувство печали, безнадежности, беспомощности. ДР отмечались на фоне нарастания КН, несмотря на попытки нормализации аффективного статуса в связи с ранее применяемым лечением анксиолитиками, что позволило сделать заключение о параллельно развивавшихся КН и ДР, что может быть обусловлено одним и тем же органическим поражением мозга. На начало терапии у130 пациентов с ДР в обеих подгруппах показатели по ГШД составили 22,4 балла, по CSDD – 14,6; через 6±0,4 месяца комбинированного противодементного-антидепрессантного лечения показатели по ГШД снизились до 18,2 балла (p=0,05), по CSDD до 11,8 (p=0,05). Редукция симптомов ДР по ГШД составила 18,8 и 19,2% по CSDD. Положительная динамика ДР отмечена у 98 пациентов (88 с легкой деменцией и 10 с умеренной). Отмечена положительная динамика по шкале CGI-I в течение 6 месяцев приема комбинированной терапии. На стадии легкой деменции (1-я подгруппа) отмечена положительная динамика в 91% случаев по мнению врача-исследователя и по мнению родственников. На стадии умеренной деменции (2-я подгруппа) положительная динамика имела место в 43% случаев (мнение врача и родственников). Градация мнения врача-исследователя по подгруппе 1: очень хорошее улучшение (n=12; 14%); хорошее улучшение (n=58; 66%); минимальное улучшение (n=10%; 11%); улучшилось незначительно (n=8: 9%). Градация оценки эффективности лечения по шкале общего впечатления родственников, ухаживающих за больными 1-й подгруппы: состояние сильно улучшилось (n=16; 14%); улучшилось с момента начала исследования (n=52; 66%); улучшилось незначительно (n=12; 14%); мало изменилось (n=8; 9%). По шкале MMSE в 1-й подгруппе средний балл на начало терапии составил 21,6, на конец – 21,8.
Градация мнения врача-исследователя по подгруппе 2: хорошее улучшение (n=14; 33,4%); минимальные улучшения (n=4; 9,5%); мало изменилось (n=24; 57,1%). Градация оценки эффективности лечения по шкале общего впечатления родственников, ухаживавших за больными 2-й подгруппы: состояние улучшилось с момента начала исследования (n=12; 28,5%); улучшилось незначительно (n=6; 14,4%); мало изменилось (n=10; 24%). По шкале MMSE во 2-й подгруппе средний балл на начало терапии составил 17,8, на конец – 17,2.
Отказов от приема антидепрессантов из-за выраженных побочных эффектов зарегистрировано не было.
Обсуждение
У всех 130 пациентов с деменцией имелись параллельно развившиеся КН и ДР, обусловленные одним и тем же органическим поражением мозга. Данное состояние принято определять как «депрессию-плюс», и оно может быть начальной стадией дегенеративных заболеваний (таких, как БА или деменция с тельцами Леви). Об этом могут свидетельствовать данные М. Ballmaier et al. (2008), согласно которым у пациентов с поздним возрастным началом ДР развивается атрофия гиппокампа, коррелирующая с нарушением памяти [11].Согласно широко распространенной точке зрения, по мере прогрессирования деменции склонность к развитию ДР уменьшается, т.к. снижается критика пациентов к своему состоянию. Однако существует и противоположная точка зрения, согласно которой у пациентов с БА частота ДР увеличивается по мере прогрессирования деменции: по данным Apostolova и Cummings (2007), на стадии легкой деменции ДР отмечается у 10% пациентов, на стадии умеренной деменции – у 40% и на стадии тяжелой деменции – у 60% [12, 13]. Наши данные показали, что при легкой деменции (1-я подгруппа) ДР регистрировались чаще, чем при умеренной степени деменции (2-я подгруппа), что, по-видимому, не вязано с психологической реакцией на КН и нарастающую беспомощность, а отражает «экспансию» органического поражения головного мозга. Отмечено, что при наличии у пациента ДР деменция прогрессирует более быстро и сопровождается более выраженным функциональным дефицитом. Важно отметить, что диагностика ДР при БА затруднена атипичностью ее проявлений; так, на стадии легкой деменции (в 1-й подгруппе) часто отмечалось «маскирование» ДР, а во 2-й подгруппе (на стадии умеренной деменции) чаще выявлялось перекрытие симптомов ДР проявлениями других психопатологических синдромов. Многие симптомы, традиционно рассматриваемые как классические проявления ДР, например утрата интереса к происходящим событиям и своим увлечениям, ангедония, социальная изоляция, психомоторная заторможенность, нарушение сна, утрата аппетита, повышенная утомляемость, могут объясняться либо напрямую КН либо другими психопатологическими синдромами, связанными с деменцией. Нами отмечено, что на стадии умеренной деменции (2-я подгруппа) субъективные проявления ДР на фоне снижения критики изменяются, пациенту трудно самостоятельно выражать свое эмоциональное состояние (нет суицидальных намерений, менее выражены колебания настроения), ДР чаще выражались агрессивностью, раздражительностью, отказом от еды, негативизмом. Эта симптоматика весьма неспецифична и может быть связана с другими психотическими и поведенческими синдромами. При использовании диагностических шкал ДР были выявлены проблемы с их использованием. Обычные опросники (HADS, опросник Бека, шкала депрессии Гамильтона), применяемые для выявления и оценки тяжести ДР, у пациентов с деменцией оказались малопригодными, т.к. пациенты не только не в состоянии адекватно оценить свое состояние, но и испытывают затруднения при выборе ответов, особенно это очевидно на стадии умеренной деменции (2-я подгруппа). Наиболее предпочтительной для использования оказалась шкала ГШД, специально разработанная для пожилых лиц (односложные ответы на вопрос «да» или «нет»), однако ее применение пациентами на стадии умеренной деменции (2-я подгруппа) также было затруднено и в половине случае возникала необходимость привлечения к опросу ухаживающих лиц. Лучшей шкалой для выявления ДР у пациентов с деменцией оказалась шкала CSDD, предусматривающая опрос ухаживающих лиц (Корнельская шкала депрессии) [6]. Наше динамическое наблюдение учитывало динамику когнитивного статуса при лечении антидепрессантами. В ряде исследований показано, что антидепрессанты улучшают аффективный статус пациента с деменцией, уменьшают поведенческие нарушения, включая возбуждение, агрессию или раздражительность, улучшают качество жизни пациентов и их родственников [14]. Вместе с тем ДР не единственная причина дезадаптации пациентов; так, в 25% случаев (n=32) в нашем исследовании пациенты оказались резистентными к антидепрессантам, редукция симптомов ДР по ГШД и CSDD составила менее 10% к 6-му месяцу терапии. Более чем в 75% случаев (n=78) отмечена более медленная реакция на антидепрессанты, первые эффекты которых замечены только на 7–8-й неделе приема с редукцией симптомов ДР к 6-му месяцу лечения по ГШД 18,8% и 19,2% по CSDD. Длительность этого срока мы объясняли необходимостью пожилых лиц медленного титрования дозы во избежание побочных эффектов. Учитывая более медленный метаболизм препаратов у пожилых пациентов, антидепрессанты назначали с минимальных доз, наращивали терапевтическую дозу медленно, постоянно отслеживая побочные явления [15]. Увеличение дозы проводили не чаще чем раз в 2 недели до достижения желаемого эффекта и возникновения побочных эффектов. Отмена препарата проводилась постепенно. При выборе антидепрессанта пациентам с деменцией следует избегать препаратов, оказывающих холинолитическое действие (трициклические антидепрессанты), ухудшающих когнитивный статус и состояние сердечно-сосудистой системы. Наиболее часто для лечения ДР при деменции рекомендуют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (эсциталопрам и сертралин), наиболее изученные на этой категории больных. В нашем исследовании пациентов с деменцией антидепрессанты сочетались с ингибиторами холинэстеразы или мемантином в лечебных дозах. Противодементные препараты сами способствуют улучшению аффективного статуса. Так, Cummings et al. (2004) показали, что ингибиторы холинэстеразы способны уменьшать проявления дисфории, раздражительности, аффективной лабильности у пациентов с БА и за счет этого снижать дистресс у ухаживающих лиц [16]; описаны дополнительные эффекты мемантина (Saab A., Roder H.; 2011) – блокада 5HT3-рецепторов. Нами в исследовании с противодементными препаратами использовался сертралин (положительно влияет на когнитивные функции и не имеет побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы) в максимальной дозе 100 мг/сут в течение 6 месяцев. Данные о влиянии антидепрессантов на степень КН противоречивы. В эксперименте показано, что некоторые антидепрессанты позитивно влияют на пластические процессы и нейрогенез в гиппокампе, но связано ли это с реальным улучшением когнитивных функций и делает ли более благоприятным долгосрочный прогноз, остается неясным. В длительных проспективных исследованиях показано, что в отношении пациентов с прогрессирующей БА применение антидепрессанов может улучшать когнитивные функции в краткосрочном плане, но в конечном итоге не влияет на траекторию когнитивного снижения [16].
Выводы
- ДР и деменция при БА часто сочетаются, взаимно усиливают влияние друг друга на повседневную жизнь пациента и часто «маскируют» друг друга на ранних стадиях.
- Для диагностики ДР при БА лучше использовать скрининговые шкалы, специально разработанные для больных деменцией и предусматривающие опрос ухаживающих лиц; шкалы CSDD и ГШД наиболее эффективны для пациентов с легкой деменцией.
- Комбинированная терапия антидепрессантами (сертралин 100 мг/сут) с противодементными препаратами (ингибиторы холинэстеразы или мемантин) на легкой и умеренной стадиях деменции дают эффект и купируют ДР (редукция стартового суммарного балла ГШД – 18,8%; по шкале CSDD – 19,2%). На стадии легкой деменции отмечена умеренно выраженная положительная динамика в 91% случаев, по мнению врача-исследователя и родственников. На стадии умеренной деменции такая динамика имела место в 43% случаев. Не отмечено положительной динамики у 32 (25%) пациентов, из них 24 пациента были с умеренной деменцией. Препарат сертралин в дозе 100 мг/сут переносился хорошо, выраженных побочных эффектов не зарегистрировано. Когнитивный статус в течение 6-месячной терапии, по данным MMSE, статистически достоверно не ухудшался.
