Приверженность антидементной терапии


А.Н. Боголепова

Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. ПироговаМинздрава России, Москва
Проблема ведения больных деменцией весьма актуальна в связи с ее высокой распространенностью и большой социальной значимостью. Однако пациенты с когнитивными нарушениями имеют очень низкую приверженность проводимой терапии, что значительно снижает ее эффективность. Наилучшая приверженность отмечается среди больных на фоне приема мемантина (Акатинола Мемантина), что связано с его высокой терапевтической эффективностью в отношении когнитивных нарушений и хорошей переносимостью.

Проблема когнитивных расстройств, и в частности деменции, остается на сегодняшний день одной их важнейших медицинских и социально-экономических проблем. Это обусловлено их высокой распространенностью. Обследование пожилых лиц, длительно проживающих в домах по уходу, выявило, что 7 из 10 человек имеют те или иные когнитивные расстройства: 29 % – легкие, 23 % – умеренные, 19 % – тяжелые. Более чем у трети больных развиваются поведенческие нарушения [1].

Сегодня в мире насчитывают около 35 млн больных деменцией, причем в дальнейшем предполагается прогрессирующее увеличение этого числа в 2 раза к 2030 г. и более чем в 3 раза к 2050-му, когда, по прогнозам, оно достигнет 115 млн [2]. Увеличение заболеваемости в первую очередь связывают с демографическими изменениями и увеличением продолжительности жизни [3].

Развитие деменции влечет за собой огромные экономические затраты.

В 2010 г., по данным World Alzheimer Report, Alzheimer’s Disease International, социальные затраты в мире составили более 604 млрд долл. США, или 1 % от совокупного мирового валового внутреннего продукта. Если оценивать экономику стран мира, то эта сумма может занять 18-е место в мире экономики между экономиками Турции и Индонезии. В соответствии с прогнозируемым ростом заболеваемости предполагается увеличение финансовых затрат вдвое – до 1,117 млрд долл. к 2030 г.

Клиническая картина деменции включает наличие таких симптомов, как потеря памяти, нарушение ориентации, внимания, зрительно-пространственных функций. Наряду с когнитивными расстройствами у больных отмечаются поведенческие и нейропсихиатрические симптомы, развитие которых приводит к значительному утяжелению ведения больных и увеличению затрат [4].

В основе деменции чаще всего лежит нейродегенеративное поражение головного мозга. Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее частой причиной деменции, на ее долю приходится 60–80 % всех случаев, хотя в последнее время все чаще встает вопрос о смешанной природе когнитивного снижения, когда последнее связано и с наличием нейродегенерации, и с цереброваскулярным поражением. Отмечается неуклонный рост заболеваемости БА с возрастом. По данным Соединенного Королевства, около 5 % лиц старше 65 лет страдают БА, среди лиц в возра-сте 65–69 лет заболеваемость составляет 7,4 (95 % доверительный интервал [ДИ] – 3,6–16,1) на 1000 человеко-лет, увеличиваясь до 84,9 (95 % ДИ – 63,0–107,8) на 1000 человеко-лет для лиц 85 лет и старше [5].

На сегодняшний день пока не разработано медикаментозных средств, позволяющих полностью исцелить деменцию. Имеющиеся в арсенале врачей препараты дают возможность замедлить прогрессирование заболевания, уменьшить выраженность поведенческих и нейропсихиатрических расстройств. Существует серьезная доказательная база эффективности применения при лечении БА и других видов деменции ингибиторов холинестеразы (донепезил, галантамин, ривастигмин) и обратимого блокатора NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторов (мемантин).

Анализ Французского национального банка данных БА показал, что в 76,9 % случаев деменции больные получают антидементную терапию: монотерапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы – 48,3 % больных, монотерапию мемантином – 14,2 %, комбинированную терапию – 14,4 % случаев [6]. Не получают необходимой терапии 23,1 % больных, несмотря на то что применение антидементных препаратов позволяет в значительной мере замедлить прогрессирование когнитивного снижения, облегчить уход за больными, улучшить качество жизни больного и лиц, ухаживающих за ним.

Однако даже в случае назначения терапии далеко не всегда пациенты ее принимают. Пациенты, самостоятельно получающие лекарства, обычно принимают менее половины прописанной дозы, причем этот показатель может увеличиваться в случае эффективности медикамента и снижаться при появлении побочных эффектов [7].

Самостоятельный прием пациентом рекомендованных препаратов с соблюдением дозировок, режима терапии и т.д. обозначается термином «приверженность». Приверженность терапии включает точное соблюдение графика и дозировок рекомендованных препаратов. В практической работе врач может оценить приверженность простым способом: путем подсчета принятых и назначенных таблеток. При приеме 100–90 % назначенных таблеток приверженность рассматривается как оптимальная, 90–70 % – удовлетворительная, 70–40 % – как частичная и < 40 % – как плохая [8].

Несоблюдение режима приема может привести не только к потере эффективности проводимой терапии. Пропуски приемов препаратов с последующим возобновлением без предварительной титрации дозы, так же как прием сразу нескольких доз препаратов, могут вызывать значимые побочные эффекты [9]. Низкая приверженность не только снижает эффективность проводимой терапии, но и повышает смертность [10], увеличивает необходимость госпита-лизаций [11].

Приверженность долгосрочной терапии при всех хронических заболеваниях относительно низкая независимо от характера заболевания. Следует отметить, что низкая приверженность наблюдается при приеме самых разных препаратов. Так, удержание на терапии 6 месяцев при приеме статинов отмечено у 56 % больных, пероральных противодиабетических средств – у 66, блокаторов рецепторов ангиотензина II – у 63, аналогов простагландина – у 47 % [12]. По российским данным, приверженность приему антигипертензивных средств составляет 40 %, терапии сахарного диабета и эпилепсии – 50, гиперлипидемии – 60 % [13]. По данным Всемирной организации здравоохранения, приверженность длительной терапии в общей популяции в развитых странах составляет около 50 % [14]. Среди основных причин нарушения режима приема препаратов – непонимание целесообразности медикаментозной терапии, особенно в отсутствие непосредственного влияния на состояние больного, высокая стоимость медикаментов, наличие побочных эффектов, необходимость приема нескольких лекарственных средств.

Следует отметить, что у лиц с когнитивными нарушениями существуют дополнительные факторы, способствующие нарушению терапии. Больные, страдающие снижением памяти и внимания, могут просто забывать принимать то или иное лекарство в нужное время. Нарушения памяти, внимания, исполнительных функций не позволяют пациентам соблюдать предписанные схемы лечения [15].

Приверженность антидементной терапии в целом совпадает с данными по приверженности лечению при других хронических заболеваниях, она составляет около 40–60 % [16, 17].

Интересны результаты, полученные в большом исследовании приверженности антидементной терапии в Австрии. Оценивались продолжение или прерывание терапии, смена препарата, длительность терапии и приверженность 15 809 больных (средний возраст – 79,9 года, женщин – 67,3 %). Из числа обследованных пациентов после стратификации 40,3 % (6371) получали донепезил, 26,6 % (4206) – ривастигмин, 15,3 % (2424) – галантамин и 17,8 % (2808) – мемантин. Спустя 6 и 12 месяцев терапии 5376 (34,0 %) и 9243 (58,5 %) пациентов прекратили первоначальную антидементную терапию; наибольшее число больных, прекративших лечение, было среди принимавших ривастигмин (67,3 %), тогда как среди пациентов, лечившихся мемантином, оно было наименьшим (45,0 %). Через 12 месяцев лечения 1874 (11,9 %) пациентам была изменена терапия на другой ингибитор холинэстеразы или мемантин. Всего 6163 (39,0 %) пациента были привержены терапии в течение первых 6 и 5366 (33,9 %) – в течение 12 месяцев исследования [18].

В то же время в других работах приводятся несколько меньшие значения нарушения приверженности больных деменцией. Анализ данных по безопасности лечения 1054 больных легкой–умеренной БА (исследования IDENTITY и IDENTITY-2) показал прекращение приема препаратов в 21,6 % (19,6–24,0 %) случаев, прерывание приема вследствие побочных эффектов – в 8,2 % (8,1–8,3 %) [19].

Анализ соблюдения терапии 20 729 пациентов в возрасте более 70 лет в Ирландии выявил приверженность 2/3 пациентов при приеме донепезила и мемантина на протяжении первых 2 месяцев. Прервали терапию через 6 месяцев 30,1 % больных и через 12 месяцев – 43,8 %. Соблюдение приема препаратов определено возрастом больного и тем, какой препарат был назначен. Больные старше 75 лет (отношение рисков [ОР] – 1,16; 95 % ДИ – 1,06–1,27), получавшие ривастигмин, по сравнению с донепезилом (ОР – 1,15; 95 % ДИ – 1,03–1,27) были менее привержены терапии [20].

Однако снижение приверженности лиц старших возрастных групп не подтверждается в других исследованиях. В работе В. Borah и соавт. была продемонстрирована приверженность пероральной антидементной терапии, которая была выше среди больных 85 лет и старше (отношение шансов [ОШ] – 1,401; p < 0,001). Также позитивно влиял мужской пол (ОШ – 1,175; p < 0,05) и меньшее число препаратов (OШ – 1,192; p < 0,001) [17]. Аналогичные данные по влиянию возраста были получены J. Yeaw и соавт. [21].

Приверженность к терапии во многих исследованиях сопоставима для разных ингибиторов холинестеразы. Из 3177 пациентов, включенных в исследование, донепезил получали 1994 (62,8 %) пациента; галантамин 546 (17,2 %) и ривастигмин 637 (20,1 %).

Нарушение режима, т.е. наличие не менее чем 1 перерыва в терапии (30 дней или более) в течение года наблюдения, отмечено у 63,5 % больных при приеме донепезила, 63,7 % – галантамина и 68,0 % – ривастигмина [22].

В другом проведенном в Испании ретроспективном анализе данных пациентов, получавших антидементную терапию на протяжении почти 5 лет, также не было выявлено существенных различий в зависимости от вида терапии. Средняя продолжительность терапии донепезилом составила 83,3 недели (95 % ДИ – 72,7–93,9), ривастигмином – 76,6 (95 % ДИ – 66,0–87,3), галантамином – 65,8 (95 % ДИ – 55,3–76,3) и мемантином – 60,9 недели (95 % ДИ – 48,8–73,1) [23].

Австралийское исследование продолжительности первоначальной терапии антихолинэстеразными препаратами 10 088 пациентов показало, что почти половина больных, начавших лечение ингибиторами холинестеразы, прекратили терапию в первые 6 месяцев: 47 % больных, которые получали донепезил, 46 % – галантамин, 47 % – ривастигмин [24].

Важно то, что уровень приверженности определяется комплексом факторов и не всегда радикально меняется при коррекции одного из них. Сейчас у всех антидементных препаратов разработаны новые формы выпуска, позволяющие принимать лекарство один раз в сутки. Безусловно, это способствует улучшению приверженности, однако не решает проблемы полностью. Многоцентровое наблюдательное исследование 2252 больных БА легкой и умеренной тяжести (средний возраст – 77,2 года, 60,2 % – женщины), проведенное в Испании, по сравнению эффективности и переносимости пероральной и трансдермальной форм ривастигмина показало, что приверженность больных при использовании пластыря была несколько выше по сравнению с традиционной формой (60,5 по сравнению с 47,2 % соответственно), однако все равно оставалась достаточно низкой [25].

Среди больных, получающих терапию мемантином, отмечается более высокая приверженность терапии. В уже упоминавшемся австрийском когортном исследовании наилучшая приверженность терапии отмечена при приеме мемантина. Из 2808 больных, получавших мемантин, через 12 месяцев наблюдения только 45,0 % прекратили прием лекарства [18].

В другом наблюдении за 2570 пациентами с БА (средний возраст – 74,8 ± 6,8 года), из которых 2080 (80,9 %) получали монотерапию мемантином и 490 (19,1 %) – комбинированную терапию ингибиторами холинестеразы, лечение было прервано в 487 (18,9 %) случаях. При этом наиболее распространенной причиной отказа от терапии была потеря уверенности в ее необходимости и менее чем в 1 % случаев это было связано с развитием побочных эффектов. Через 6 месяцев наблюдения у 67 % пациентов имело место улучшение по шкале MMSE (Mini Mental State Examination), 7,1 % сообщили о побочных эффектах, которые послужили поводом для прерывания терапии в 0,7 % случаев [26].

Одним из важнейших факторов, определяющих соблюдение режима и непрерывность приема препарата, является его переносимость. Развитие выраженных нежелательных эффектов приводит к нарушению приверженности к терапии.

Мемантин демонстрирует благоприятный профиль переносимости при использовании его как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими средствами. Ингибиторы холинестеразы ассоциируются с гораздо бóльшим числом побочных эффектов по сравнению с мемантином, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта. Частота побочных эффектов при приеме ингибиторов холинестеразы составляет в среднем 29 % [27], что значительно выше, чем при приеме мемантина [28].

В целом риск лекарственных взаимодействий, противопоказаний и ограничений меньше у мемантина, чем у ингибиторов холинестеразы [29]. На фоне терапии ингибиторами холинестеразы по крайней мере одно неблагоприятное событие возникло у 43,5 % больных, причем в 37 % случаев это были желудочно-кишечные побочные эффекты [30]. На фоне терапии мемантином побочные эффекты были отмечены только 12,5 % пациентов. Вероятно, это послужило причиной того, что через год терапии ингибиторами холинестеразы лечение прервали 26,1 % больных, а терапии меманти-ном – только 12,5 %.

Выраженное позитивное влияние на течение основного заболевания также способствует продолжению приема препарата. Фактор повышения приверженности пожилых лиц с деменцией – это прежде всего улучшение когнитивных функций [31].

В Греции и Германии в двух открытых многоцентровых неинтервенционных исследованиях 4305 пациентов с легкой, умеренной или тяжелой БА оценивали эффективность и переносимость 20 мг мемантина в течение 6 месяцев. Через 6 месяцев терапии отмечено улучшение когнитивной деятельности пациентов на 2 балла по MMSE по сравнению с исходным (р < 0,001). Показатели по шкале MMSE были улучшены у 67,4 % больных, в то время как у 15,1 % оставались стабильными, а в 17,5 % случаев было отмечено ухудшение. Способность выполнять повседневную активность по шкале IADL (Individual Activity of Daily Living) выросла. У 245 (6,3 %) больных было зарегистрировано 345 побочных эффектов [32].

Наблюдение в течение 6 месяцев за 1845 пациентами в клинической практике на фоне терапии мемантином продемонстрировало улучшение или стабилизацию состояния у 78,8 % больных. Возникновение хотя бы одного побочного эффекта было отмечено у 87 (4,7 %) пациентов, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата [33].

Мета-анализ 9 многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (всего 2340 больных БА) эффективности 20 мг мемантина продемонстрировал достоверно меньшее число ухудшений в когнитивной сфере (24,4 по сравнению с плацебо 35,0 %; OШ – 0,60; p < 0,001), функционировании (38,1 по сравнению с 43,4 %; OШ – 0,81; p = 0,01), глобальном состоянии (39,8 по сравнению с 48,6 %; OШ – 0,70; p < 0,001) [34].

Приверженность лечению иногда измеряется как уровень отмены лечения во время исследования вследствие побочных эффектов препарата. Фармакологическое лечение деменций было проанализировано в обзоре Агентства по исследованиям медицинской помощи и качества жизни и Центра доказательной медицинской практики университета МакМастера [35]. Поиск источников осуществлен в электронных базах данных, включая Cochrane Central, MEDLINE, EMBASE, AMED, CINAHL, AgeLine, PsycINFO. Результаты показали, что в исследованиях донепезила прекращение лечения вследствие побочных эффектов в группе плацебо составило 0–11 %, в группе донепезила – 0–18 %. В исследованиях галантамина (6 исследований, 3530 пациентов) прекращение лечения вследствие побочных эффектов в группе плацебо составило 4–9 %, в группе галантамина – 8–27 %. В исследованиях ривастигмина (6 исследований, 2071 пациент) прекращение лечения вследствие побочных эффектов в группе плацебо составило 4–11 %, в группе ривастигмина – 11–27 %. В исследованиях мемантина (3 исследования, 1066 пациентов) прекращение лечения из-за побочных эффектов составило в группе плацебо 3–7 %, в группе мемантина – 9–12 %. Анализ не выявил статистически достоверной разницы побочных эффектов по сравнению с плацебо только у мемантина (Акатинола).

Дальнейшие исследования показали, что пролонгированная форма препарата, назначаемая однократно, еще более безопасна. Частота побочных эффектов составляет около 5 %, что сопоставимо с плацебо [36].

Результаты 2 открытых многоцентровых исследований 4305 больных БА различных стадий на фоне терапии мемантином 20 мг на протяжении 6 месяцев выявили нарушения приверженности у 9,4 % больных [32].

Таким образом, у пациентов, получающих мемантин (Акатинол), выявлена наилучшая приверженность к лечению, что способствует не только улучшению или стабилизации когнитивных функций, но и сохранению повседневной активности пациента, снижает риск развития поведенческих и психотических расстройств.


Литература



  1. Zimmerman S., Sloane P.D., Reed D. Dementia prevalence and care in assisted living. Health Aff. (Millwood). 2014;33(4):658–66.

  2. Alzheimer’s Disease International. World Alzheimer report 2013. www.alz.co.uk/research/world-report-2013

  3. Barnes D.E., Yaffe K. The Projected Impact of Risk Factor Reduction on Alzheimer’s Disease Prevalence. Lancet Neurol. 2011;10(9):819–28.

  4. Гусев Е.И., Боголепова А.Н. Когнитивные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях. М., 2013. 160 c.

  5. Bond M., Rogers G., Peters J., et al. The effectiveness and cost- effectiveness of donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer’s disease (review of Technology Appraisal No. 111): a systematic review and economic model. Health Technol. Assessment. 2012;16(21). Executive summary.

  6. Tifratene K., Duff F.L., Pradier C., et al. Use of drug treatments for Alzheimer’s disease in France: a study on a national level based on the National Alzheimer’s Data Bank (Banque Nationale Alzheimer). Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2012;21(9):1005–12.

  7. Haynes R.B., Ackloo E., Sahota N., McDonald H.P., Yao X. Interventions for enhancing medication adherence. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008;(Issue 2):CD000011.

  8. Чернявская Т. Повышение комплаентности и качества жизни пожилых пациентов с артериальной гипертензией. Врач. 2010;5:20–5.

  9. Боголепова А.Н. Проблемы меди-каментозной терапии больных с когнитивными нарушениями. Consilium medicum. 2012;14(2):18–22.

  10. Simpson S.H., Eurich D.T., Majumdar S.R., et al. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality. BMJ. 2006;333:15.

  11. McDonnell P.J., Jacobs M.R. Hospital admissions resulting from preventable adverse drug reactions. Ann. Pharmacother. 2002;36:1331–36.

  12. Yeaw J., Benner J.S., Walt J.G., Sian S., Smith D.B. Comparing adherence and persistence across 6 chronic medication classes. J. Manag. Care Pharm. 2009;15(9):728–40.

  13. Кузнецова Ю.И. Анализ приверженности амбулаторных больных к лечению // Bulletin of medical internet conferences. 2012;2(Issue 2):96.

  14. Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action. Geneva: World Health Organisation, 2003, http://whqlibdoc.who.int/publications/2003/9241545992.pdf

  15. Боголепова А.Н. Современные подходы к терапии цереброваскулярной патологии – пути повышения приверженности. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2014 (в печати).

  16. Wallin A.K., Andreasen N., Eriksson S., et al Donepezil in Alzheimer_s disease: what to expect after 3 years of treatment in a routine clinical setting. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007;23:150–160.

  17. Borah B., Sacco P., Zarotsky V. Predictors of adherence among Alzheimer’s disease patients receiving oral therapy. Curr. Med. Res. Opin. 2010;26(8):1957–65.

  18. Haider B., Schmidt R., Schweiger C., et al. Medication Adherence in Patients With Dementia: An Austrian Cohort Study. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2013. Oct 9 [Epub ahead of print].

  19. Henley D.B., Sundell K.L., Sethuraman G., Schneider L.S. Adverse events and dropouts in Alzheimer’s disease studies: What can we learn? Alzheimers Dement. 2014. Mar 6. pii: S1552-5260(13)02944-0.

  20. Brewer L., Bennett K., McGreevy C., Williams D. A population-based study of dosing and persistence with anti-dementia medications. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2013;69(7):1467–75.

  21. Yeaw J., Benner J.S., Walt J.G., Sian S., Smith D.B. Comparing adherence and persistence across 6 chronic medication classes. J. Manag. Care Pharm. 2009;15(9):728–40.

  22. Mucha L., Shaohung S., Cuffel B., et al. Comparison of cholinesterase inhibitor utilization patterns and associated health care costs in Alzheimer’s disease. J. Manag. Care Pharm. 2008;14(5):451–61.

  23. Sicras-Mainar A., Vergara J., Leon-Colombo T., et al. Retrospective comparative analysis of antidementia medication persistence patterns in Spanish Alzheimer’s disease patients treated with donepezil, rivastigmine, galantamine and memantine. Rev. Neurol. 200;43(8):449–53.

  24. Gadzhanova S., Roughead L., Mackson J. Anticholinesterase duration in the Australian veteran population. Aust. N. Z. J. Psychiatry. 2010;44(5):469–74.

  25. Cruz Jentoft A.J., Hernаndez B. Rivastigmine as treatment for patients with mild to moderately severe Alzheimer disease under normal clinical practice conditions. The ENTERPRISE study. Neurologia. 2014;29(1):1–10.

  26. Stamouli S.S., Tzanakaki M., Giatas S., et al., Multicenter Observational Study for Patients with Alzheimer’s Disease Treated with Memantine in the Clinical Practice. Dement Geriatr. Cogn Disord. Extra. 2011;1:10–19.

  27. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group. 2006;(Issue 1):CD005593.

  28. McShane R, Areosa Sastre A., Minakaran N. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst. Reviews. 2006;(Issue 2):CD003154.

  29. Jones R.W. A review comparing the safety and tolerability of memantine with the acetylcholinesterase inhibitors. Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2010;25(6):547–53.

  30. Rungsanpanya T., Muangpaisan W., Praditsuwan R. Clinical practice with antidementia drugs in a geriatric clinic. J. Med. Assoc. Thai. 2012;95(8):1081–89.

  31. Arlt S., Lindner R., Rösler A., von Renteln-Kruse W. Adherence to medication in patients with dementia: predictors and strategies for improvement. Drugs Aging. 2008;25(12):1033–47.

  32. Förstl H., Stamouli S.S., Janetzky W., et al. Memantine in everyday clinical practice: a comparison of studies in Germany and Greece. Dement Geriatr Cogn Disord. 2011;32(4):267–72.

  33. Calabrese P., Essner U., Förstl H. Memantine (Ebixa) in Clinical Practice – Results of an Observational Study. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007;24:111–17.

  34. Wilkinson D., Wirth Y., Goebel C. Memantine in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease: meta-analyses using realistic definitions of response. Dement Geriatr Cogn Disord. 2014;37(1–2):71–85.

  35. Santaguida P.S., Raina P., Booker L., et al. Pharmacological Treatment of Dementia. Evidence Report/Technology Assessment No. 97 (Prepared by McMaster University Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-02-0020). AHRQ Publication No. 04-E018-2. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. April, 2004.

  36. Grossberg G.T., Manes F., Allegri R.F. et al The safety, tolerability and efficacy of once-daily memantine (28 mg): a multinationale, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients with moderate-to-severe Alzheimer's disease taking cholinesterase inhibitors. CNS Drugs. 2013;27:469–78.


Об авторах / Для корреспонденции


А.Н. Боголепова –д.м.н., проф.кафедрыневрологии, нейрохирургииимедицинской генетики ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. ПироговаМинздрава России


Похожие статьи


Бионика Медиа