Введение

Согласно современным представлениям, организм человека сегодня рассматривается как суперорганизм, совокупный геном которого представлен собственным геномом и микробиомом – совокупностью микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов и архебактерий), живущих внутри человека и на поверхности его кожи, а также продуктов их жизнедеятельности. Термин «микробиом» впервые был внедрен в 2001 г. для обозначения коллективных геномов микробиоты. Термин «микробиота» используется в качестве характеристики микробиоценоза отдельных органов и систем (например, микробиота кишечника, кожи, плаценты, грудного молока, полости рта, дыхательных путей, мочеполовой системы и т.д.). Самым большим и самым разнообразным сообществом микробов в организме человека является микробиота кишечника.

Микробиота кишечника, видовое разнообразие которой составляет более 2000 видов, а совокупное число генов (микробиом) обозначается семизначным числом (около 2–3 млн генов), выполняет в организме человека несколько ключевых функций – метаболическую, защитную и трофическую (структурную, гистологическую). Функциональные возможности микробиома по уровню его метаболической активности могут быть сопоставимыми с деятельностью печени [1–4].

Взаимодействие микробиоты и организма осуществляется по нескольким направлениям – мутализм, комменсализм и паразитизм. Мутуализм – наиболее совершенная форма симбиоза, при которой пользу извлекают как человеческий организм, получающий от микроорганизмов ряд ключевых метаболитов, поддерживающих его энергетический баланс и участвующих в регуляции экспрессии его генов, иммуномодуляции и других сигнально-регуляторных процессах, так и сами микроорганизмы [5, 6]. Концепция о возможной роли микробиома кишечника как эпигенетического регулятора экспрессии генов человека, в т.ч. ключевых генов, связанных с метаболизмом липидов, ожирением и воспалением, позволила по-новому взглянуть на участие микробиоты в пато- и саногенезе важнейших неинфекционных заболеваний человека [7].

Измененная микробиота кишечника задействована в патогенезе абсолютного большинства инфекционных, неинфекционных заболеваний органов пищеварения, таких как воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона), синдром раздраженного кишечника (СРК), колоректальный рак (КРР), целиакия, печеночная энцефалопатия, неалкогольная жировая болезнь печени, алкогольные поражения печени, желчнокаменная болезнь и др. [8–11]. На состояние кишечной микробиоты влияют и ятрогенные факторы, связанные с фармакотерапией (антибактериальной, противоаллергической, антисекреторной и др.). Обсуждается возможное патогенетическое значение микробиома кишечника при целом спектре аутоиммунных заболеваний внекишечной локализации, таких как гипертиреоз, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, сахарный диабет 1 типа, системная красная волчанка, псориаз, псориатический артрит, склеродермия, витилиго, шизофрения, расстройства аутистического спектра [12].

Микробиота и воспаление

При заболеваниях кишечника различного генеза развивается дисфункция кишечного барьера. Повышение его проницаемости способствует транслокации микроорганизмов и продуктов микробного происхождения из просвета кишечника в слизистый слой и кишечный эпителий, что приводит к активации иммунных клеток (Th1/Th2/Th17), нарушению баланса Th17/Treg и продукции цитокинов с последующим развитием хронического воспаления (как реакции приобретенного иммунитета). Воспаление в свою очередь усугубляет уже имеющиеся нарушения барьерной функции [13, 14], в патогенезе которого большое значение имеет измененная микробиота кишечника, т.е. дисбиоз, а при инфекционных заболеваниях – в сочетании с патогенным микроорганизмом [15–18].

Ключевую роль во взаимодействии с микробиотой кишечника с целью поддержания гомеостаза и обеспечения защитных функций кишечного барьера, а также в регуляции адаптивного иммунитета и баланса Th17/Treg играет интерлейкин-33 (ИЛ-33). При этом сигнальная ось ИЛ-33/ST2 (через индукцию ИЛ-4-зависимого иммунного ответа) вовлечена в патогенез воспаления в кишечнике, в активной фазе которых растворимый стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2 (sST2), секретируется провоспалительными T-клетками кишечника, а количество защитных ST2-экспрессирующих Treg, напротив, уменьшается [19, 20].

В условиях микробного гомеостаза (эубиоза или «нормобиоза») симбиотические микроорганизмы оказывают преимущественно противовоспалительное действие, подавляя протобионтов (протеобактерии и др.), обладающих потенциальным колитогенным действием, путем индукции иммунного ответа с участием Treg кишечника, противовоспалительного ИЛ-10 и восстанавливающего островкового белка 3γ (REGIIIγ, REG3G). При воспалении комбинация генетических факторов (мутации генов NOD2/CARD15, гена аутофагии Atg16l1 и гена рецептора ИЛ-23) и факторов окружающей среды (инфекции, стресс, нарушения диеты) обусловливают нарушение барьерной функции слизистой оболочки кишечника и дисбиоз кишечника. Уменьшение числа «защитных» симбиотических бактерий и/или увеличение количества протобионтов, характерное для состояния дисбиоза, поддерживает и усугубляет воспалительный процесс [21]. Так, например, увеличение численности провоспалительных микроорганизмов может способствовать активизации провоспалительных T-клеток (Th17), вызывая у генетически восприимчивых людей Th17-опосредованный аутоиммунный ответ. В свою очередь уменьшение количества противовоспалительных микроорганизмов может стать причиной недоразвития субпопуляции ключевых иммунорегуляторных клеток (Treg). Дисбаланс Th17/Treg приводит к развитию аутоиммунного воспаления [22]. Еще один механизм участия микробиоты в модуляции воспаления в кишечнике – взаимодействие с Nod-подобными рецепторами [23]. Также продемонстрирована возможная роль CARD9-ассоциированных нарушений микробного метаболизма триптофана при посредничестве арил-углеводородных рецепторов (AhR) [24].

Дисбиоз толстой кишки

Для обозначения изменений состава, структуры и функции микробиоты толстой кишки, ассоциированных с состоянием здоровья и заболеваниями, в настоящее время используются основные вида (типы) изменений, которые могут комбинироваться [25–28]:

1. увеличение численности патобионтов (патогенов, «вредных», провоспалительных видов и групп микроорганизмов);
2. потеря (уменьшение численности) комменсальных микроорганизмов («полезных», «защитных», противовоспалительных видов и групп, «ключевых» таксонов);
3. снижение микробного разнообразия;
4. изменения (нарушения) микробного метаболизма.

Также выделяют 2 основных типа дисбиоза: таксономический, или микробиологический (включающий 1–3-й виды изменений), и метаболический, или функциональный (4-й вид изменений) [29].

Таксономический (микробиологический) дисбиоз кишечника характеризуется прежде всего уменьшением доли таких противовоспалительных микроорганизмов, как фирмикуты (Firmicutes), особенно бутират-продуцирующие бактерии из клостридиальных кластеров IV и XIVa (семейства Ruminococcaceae и Lachnospiraceae), так и бактероиды, а также увеличением доли провоспалительных протеобактерий (Proteobacteria) [30, 31]. Например, при воспалительных заболеваниях кишечника существенно уменьшается микробное разнообразие [32, 33], а общее количество микроорганизмов может даже возрастать за счет факультативных анаэробов (в т.ч. Proteobacteria) [29]. Вторичный дисбиоз может быть следствием воспалительных процессов в кишечнике, приводящих к гипероксигенации эпителия с последующим ростом факультативных анаэробов (прежде всего Enterobacteriaceae, филум Proteobacteria) – дисанаэробиоз [34–36]. Принципиально важно, что противовоспалительные бактерии служат компонентом «ядра микробиоты» (филогенетического, филометаболического) – набора эволюционно стабильных видов микроорганизмов, отвечающих за большинство основных функций микробиоты [37, 38]. Уменьшение размера ядра свидетельствует о потере части «полезных» членов микробиома, поддерживающих гомеостаз и барьерную функцию кишечника [39].

«Здоровый» микробиом тяготеет скорее к неустойчивому состоянию, чем к устойчивому. При незначительных изменениях микробиоты, сохранении ее функциональной активности и защитных свойств можно говорить о состоянии «неустойчивого эубиоза», но в любом случае переход к дисбиозу может произойти гораздо быстрее и легче, чем в случае со здоровым («хорошим») микробиомом. Если факторы, приведшие к развитию неустойчивого дисбиотического состояния, не очень агрессивны и продолжительны, то скорее всего произойдет возврат к состоянию эубиоза, т.е. восстановлению состава, структуры и функции микробиоты, называемому некоторыми исследователями ребиозом (rebiosis) [40].

В случае с более агрессивными и длительно действующими факторами, такими как антибиотикотерапия, кишечные инфекции и хроническое воспаление, возможно развитие «устойчивого дисбиоза», проявляющегося невозможностью даже после клинически эффективной терапии и достижения ремиссии вернуться к прежнему, «здоровому», состоянию микробиома в течение довольно длительного времени [41]. Подобные ситуации описаны у пациентов, лечившихся антибиотиками. Так, при использовании клиндамицина, угнетающего рост Faecalibacterium prausnitzii (и других членов клостридиального кластера IV/группы Clostridium leptum) и Bacteroides vulgatus, коэффициент сходства микробиоты до и после лечения составлял всего лишь 11–18% [42], а состав некоторых бактериальных групп (например, Bacteroides), после 7-дневного курса препарата не возвращался к первоначальному состоянию на протяжении последующих 2 лет [38]. Терапия кларитромицином и метронидазолом, широко используемыми, например, для эрадикации инфекции Helicobacter pylori, способна в некоторых случаях приводить к дисбиотическим сдвигам микробиоты продолжительностью до 4 лет после окончания антибиотикотерапии [43].

Кишечные инфекции также способны индуцировать устойчивый дисбиоз. В американском исследовании рассматривается случай пациента с пищевым отравлением, причем не принимавшего антибиотики, у которого на фоне инфекции Salmonella sрp. произошло фактическое замещение одного микробного кластера другим, сохранявшееся после выздоровления вплоть до окончания периода наблюдения (3 месяца). При этом доля одних видов (кластер 4), исходно составивших 44% микробиома, уменьшилась до <1%, а доля других (кластер 7), напротив, увеличилась от 15 до 65% [44].

Метаболический дисбиоз кишечника

Наряду с таксономическими изменениями микробиоты развивается и т.н. метаболический (функциональный) дисбиоз [45]. Изменения микробного метаболизма при этом могут иметь большее значение в патогенезе хронических заболеваний человека, чем изменения в составе микробиоты [29, 45]. Обсуждается гипотеза, согласно которой дисбиотические состояния микробиоценоза кишечника обусловлены не столько изменениями структуры микробиома, сколько нарушениями его метаболизма, а метаболом является бо́льшим, нежели таксономический состав микробиома, предиктором дисбиоза [46, 47].

В основе метаболического дисбиоза лежат изменения метаболизма микробиоты кишечника под влиянием различных факторов, как внешних (диетических, фармакологических), инфекционных, факторов окружающей среды, так и внутренних, связанных с микробиотой (условно-патогенные виды/патобионты, нарушение кроссфидинга и конкуренция между микроорганизмами, нарушение quorum sensing, нарушение формирования биопленок) и организмом человека (генетические, иммунологические, метаболические, нейровегетативные, моторные/кинетические и др.), приводящие к качественным и количественным изменениям метаболома микробиома, нарушению интеграции микробного метаболизма с метаболизмом человека [29].

Метаболический дисбиоз связан прежде всего с нарушением микробного синтеза короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) и других карбоновых кислот, играющих ключевую роль в энергоснабжении эпителия кишечника (бутират), способствующих поддержанию барьерной функции кишечника (бутират, индолпропионовая кислота, ацетат), служащих субстратом для липогенеза (ацетат) и глюконеогенеза, в т.ч. кишечного (пропионат, бутират), а также обладающих противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами (бутират, пропионат, индолпропионовая кислота) [48–50]. Патогенетическое значение в развитии воспаления в кишечнике может иметь повышение микробной продукции сероводорода, аммиака и вторичных желчных кислот, а также повышенный микробный катаболизм триптофана (преимущественно по кинурениновому пути) [51].

Одной из характеристик микробиоты кишечника является функциональная избыточность – свойство, обеспечивающее возможность выполнения сходных метаболических функций филогенетически различными микроорганизмами, т.е. фактическая возможность замещения одних видов другими без потери функции. Микробная экосистема кишечника обладает очень высокой степенью функциональной избыточности, биологический смысл которой состоит в поддержании функциональной стабильности микробиоты, обеспечивающей ей определенные эволюционные преимущества в мутуалистических взаимоотношениях с организмом хозяина [52–55]. Этот тезис был подтвержден в метагеномных исследованиях (в т.ч. в рамках проекта «Микробиом человека» [Human Microbiome Project, HMP]), показавших, что, несмотря на значительную разницу в индивидуальном составе микробиоты исследуемых лиц, относительная численность функциональных категорий генов (functional categories of genes, COG – Clusters of Orthologous Groups) и метаболических путей (KEGG – Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) у тех же индивидуумов практически не различается [56]. Поэтому, по всей видимости, при таксономическом дисбиозе микробиота долгое время может оставаться функционально стабильной, т.е. способной осуществлять основные, жизненно важные биохимические реакции: ферментацию полисахаридов с образованием КЖК (ацетат, пропионат и бутират), метаболизм желчных кислот, холина и ксенобиотиков (например, гетероциклических аминов) и др. Метаболические функции одних («утраченных») видов микроорганизмов при этом принимают на себя другие виды, филогенетически не обязательно связанные с первыми. В подобных ситуациях терапевтической коррекции дисбиоза, возможно, и не потребуется.

Таким образом, можно выделить несколько основных причин, почему наряду с таксономическими характеристиками микробиоты необходимо оценивать и ее функциональные возможности [29, 57]:

• метаболический дисбиоз не обязательно (не всегда) сопровождается значимыми изменениями качественного и/или количественного состава микробиоты на таксономическом уровне, и наоборот;
• нарушения микробного метаболизма могут оказывать гораздо большее влияние на развитие, течение и прогноз заболевания, чем изменение состава и структуры (дисбаланс) микробиоты;
• более выраженная межиндивидуальная вариабельность и временна́я изменчивость (волатильность) таксономических изменений микробиоты по сравнению с метаболическими (функциональными), часто не позволяющая выявлять общие закономерности дисбиотических изменений и их связь с заболеванием;
• возможность выбора наиболее адекватного и эффективного способа диетической и фармакотерапевтической коррекции дисбиоза и его профилактики по результатам оценки метаболической способности микробиома.

Возможности коррекции дисбиоза кишечника

Необходимость коррекции дисбиотических нарушений, значимо влияющих на клинические проявления заболевания, активность воспалительного процесса и прогноз, требуют принципиально иных подходов [39]. Эти подходы могут включать применение про-, пребиотиков/пищевых волокон, метабиотиков (диета, биологически активные добавки к пище, лекарственные препараты), а также трансплантацию фекальной микробиоты в дополнение к основной терапии этих заболеваний [58–60]. Несмотря на определенные достижения в этой области, эффективные схемы коррекции дисбиоза кишечника у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона до настоящего времени не разработаны.

Пробиотики

В настоящее время при дисбиозах кишечника используется значительное количество пробиотических препаратов, как моно-, так и поликомпонентных. Как правило, для создания подобных препаратов используются различные штаммы бифидо- и лактобактерий (Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Lactobacillus acidophilus, Lactoсcocus lactis sрp. lactis, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus delbrueckii sрp. bulgaricus, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus fermentum), а также Saccharomyces boulardii. Некоторые из них доказали свою эффективность при вирусно-бактериальных диареях, функциональных нарушениях желудочно-кишечного тракта.

Научно обоснованы методы модификации микробиоты при СРК [61–63]. Показано, что пероральное введение B. infantis 35624 ослабляет действие интерферона-γ, фактора некроза опухоли-α и ответную реакцию ИЛ-6, после стимуляции митогеном повышает уровни триптофана и кинуреновой кислоты в сыворотке и, что наиболее поразительно, уменьшает концентрацию 5-гидроксииндолуксусной и дигидроксифенилуксусной кислот в лобной доле коры и миндалевидном теле [64]. В эксперименте на животных показаны нормализация иммунных реакций, нивелирование поведенческих нарушений и восстановление концентрации норадреналина в стволе головного мозга при депрессии [65]. Эти наблюдения могли бы объяснить некоторые патофизиологические механизмы развития симптомов при СРК, а именно: активацию иммунной системы и нарушения в оси «мозг–кишечник». Другие исследования показывают, что тот же штамм (B. infantis 35624) может модифицировать такие периферические механизмы, связанные с СРК, как висцеральная гиперчувствительность [66]. При аномалиях кишечника, выявленных при СРК, частично корригируется повышенная проницаемость стенки тонкой кишки с помощью пробиотического коктейля [67]. Установлено, что Lactobacillus acidophilus оказывает висцеральное анальгетическое действие посредством индукции μ-опиоидных и каннабиноидных рецепторов [68].

В опытах на животных показано также, что Lactobacillus paracasei ослабляет повышенный тонус гладкой мускулатуры кишечника при постинфекционных СРК [69]. Однако этот эффект был штамм-зависимым и, как представляется, опосредованным через модуляцию иммунного ответа на первичную инфекцию, в частности, через непосредственное воздействие на микроорганизм или его метаболиты на гладкой мускулатуре кишечника. В других экспериментах тот же микроорганизм был способен ослаблять индуцированную антибиотиками висцеральную гиперчувствительность у мышей [70].

В эксперименте на животных показано, что Lactobacillus reuteri ингибирует висцеральную боль, вызванную колоректальным растяжением [71]. Что касается клинической значимости, то тот же пробиотический микроорганизм, как было показано, легко колонизирует и индуцирует иммунный ответ в тонком кишечнике человека [72].

Например, при язвенном колите доказали клиническую эффективность: 1) мультиштаммового препарата, содержащего помимо 4 штаммов лактобацилл 3 штамма бифидобактерий и 1 штамм Streptococcus salivarius subspр. thermophilus (Streptococcus thermophilus) (VSL#3) [73–75], 2) препарата на основе пробиотического штамма кишечной палочки Escherichia coli Nissle 1917 [76] и 3) одноштаммового пробиотика на основе Lactobacillus rhamnosus GG [77]. Эффективность пробиотиков при болезни Крона на сегодняшний день не доказана [45, 46], тем не менее предпринимаются попытки разработки пробиотиков на основе нетрадиционных штаммов, например Bacteroides thetaiotaomicron (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02704728). Кроме того, разрабатываются пробиотики на основе Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia hominis, Butyricicoccus pullicaecorum и др. [46]. Нельзя также игнорировать работы отечественных ученых, показавших в экспериментах на лабораторных животных, что использование традиционных пробиотических препаратов на основе живых микроорганизмов – не самый эффективный и безопасный путь коррекции микроэкологических нарушений. Результаты исследований, проведенных с участием добровольцев, свидетельствуют о том, что меченые пробиотические микроорганизмы L. plantarum 8Р-А3 (Rifr), поступившие перорально в организм, живут самостоятельной жизнью, находясь в антагонистических отношениях с индигенной микробиотой в условиях как нормобиоценоза, так и дисбиоза, испытывая эффект бионесовместимости, т.е. «хозяин против пробиотика» [78, 79].

Пребиотики и пищевые волокна

Пребиотики и пищевые волокна достаточно широко применяются при коррекции микроэкологических нарушений. Однако их применение рядом пациентов не всегда эффективно и зачастую может приводить к усугублению клинической симптоматики из-за усиления бактериальной ферментации и развития СРК-подобных симптомов [80]. Особо можно отметить пищевое волокно с пребиотическим эффектом – псиллиум (оболочка/шелуха семян подорожника овального, Plantago ovata Forssk., seminis tegumentum) [81]. Показана потенциальная связь между низким потреблением пищевых волокон, способностью микробиоты продуцировать бутират и воспалительными процессами в кишечнике. Поэтому обоснованно применение бутирогенных пребиотиков и пищевых волокон [45].

Метабиотики

Поскольку инициация патологических процессов, контролируемых микробиомом, как правило, происходит на уровне метаболома (т.е. низкомолекулярных соединений), перспективным направлением представляется использование для коррекции дисбиоза кишечника препаратов на основе метаболитов бактериального происхождения или их синтетических аналогов – метабиотиков [82–85]. Метабиотики на основе масляной кислоты и других КЖК, индолпропионовой и молочной кислот, аминокислот и других метаболитов, играющих важную роль в поддержании кишечного барьера и ингибировании ключевых механизмов воспаления, могут обладать существенными преимуществами перед другими группами препаратов, обусловленными как прямым действием метаболитов (сигнальных молекул, лигандов рецепторов) на терапевтические мишени, так и высоким профилем безопасности [86–88]. Механизм, по которому масляная кислота стимулирует рост бутиратпродуцирующих бактерий, пока не вполне ясен. Одна из возможных гипотез, предлагаемых нами для объяснения данного эффекта, связана с иммуномодулирующим и противовоспалительным действиями бутирата как ингибитора гистондеацетилаз. Результатом иммуномодуляции служит уменьшение липополисахарид-индуцированной продукции макрофагами кишечника провоспалительных ИЛ-6 и ИЛ-12, а также оксида азота, что обеспечивает пониженную чувствительность макрофагов к симбиотическим бактериям кишечника, лежащую в основе иммунологической толерантности к нормальной микробиоте. При этом макрофаги сохраняют способность к полноценному иммунному ответу на патогенные микроорганизмы и патобионты, включая фагоцитоз и бактерицидное действие [89, 90]. Кроме того, бутират повышает эпителиальную PPAR-γ-сигнализацию и нормализует баланс Th17/Treg, уменьшая активность воспаления, восстанавливая нарушенный процесс β-окисления масляной кислоты и тем самым снижая оксигенацию эпителия толстой кишки [88]. Результатом такого комплексного механизма действия служит восстановление численности облигатных анаэробов и подавление роста факультативных анаэробов (энтеробактерий), обеспечивающие ребиоз.

К особой группе пребиотических препаратов на основе экстрактов жизнедеятельности бактерий относятся метаболические пребиотики – метабиотики, в состав которых входят экстракты продуктов обмена веществ позитивной флоры, которые, подобно олигосахаридным пребиотикам, стимулируют рост микробиоты. Одним из представителей метабиотиков является препарат Хилак форте, состоящий из метаболитов микрофлоры, способствующих выживанию позитивных микроорганизмов и в то же время тормозящих рост патогенной микрофлоры. Препарат представляет собой экстракт продуктов метаболизма таких представителей микробиоты, как E. coli DSM, E. faecalis DSM, L. acidophilus DSM, L. helveticus DSM. Он содержит КЖК, значительные количества фосфорной, лимонной и молочной кислот, которые способствуют нормализации рН и росту позитивной микрофлоры кишечника, быстрому восстановлению дисбаланса микробиоты во время или после применения антибиотиков, облучения. Препарат показан также при диарее и гастроэнтерите (в т.ч. острых кишечных инфекциях), запоре, метеоризме, диспепсии, аллергиеческих кожных заболеваниях (крапивнице, эндогенно обусловленной хронической экземе). [45, 46]. В состав Хилак форте включены продукты жизнедеятельности типичных E. coli, имеющих механизмы реагирования на N-ацилгомосерин лактоны (включая специальный транспортный белок), в то время как, например, патогенные Clostridium difficile, Staphylococcus aureus, Candida albicans не имеют таких механизмов. Более того, определенные N-ацилгомосерин лактоны не только способствуют выживанию типичных E. coli, но и тормозят рост патогенной флоры. Например, 3-оксо-12-гомосерин лактон уменьшает вирулентность S. aureus посредством снижения секреции экзотоксина и экспрессии вирулентных генов sarA и agr [91]. Определенные гомосерин лактоны также тормозят развитие грибов Candida [92].

Препарат не влияет на моторно-кинетическую функцию толстой кишки, что позволяет использовать его пациентами с функциональными запорами [46, 82, 83, 86]. Показано, что метабиотик Хилак форте приводит к значительному снижению фекального выделения сальмонелл по сравнению с контрольной группой у младенцев [93]. Установлено, что его применение пациентами с острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта приводит к более быстрому исчезновению диспепсических явлений, нормализации стула и микробиоценоза, репарации слизистой оболочки толстой кишки по сравнению с аналогичными показателями больных, получавших пробиотики и только базисную терапию. Побочных эффектов на Хилак форте отмечено не было [82, 83, 94].

Клинические исследования показали способность препарата запускать положительные биохимические и бактериологические процессы в кишечной микробиоте, оказывая отчетливое восстанавливающее влияние на метаболом «микробного органа» [29, 38, 82, 83].

Заключение

Микробиота человека – одна из самых важных экосистем организма. Ее нарушения могут приводить к различным заболеваниям, нередко плохо поддающимся терапии. Поэтому относиться к этой экосистеме нужно очень бережно.

Для эффективного восстановления нарушенного микробного и эндогенного метаболизма могут быть использованы самые различные средства – от про- и метабиотиков, содержащих бактериальные метаболиты, до трансплантации фекальной микрофлоры [45, 46]. Исследования в этом направлении должны стать основой разработки и внедрения в клиническую практику инновационных подходов к ведению пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника [95].

Перспективным направлением коррекции дисбаланса кишечной микробиоты представляется использование экстрактов продуктов жизнедеятельности микроорганизмов в качестве пребиотических препаратов, которые поддерживают восстановление и рост позитивной микрофлоры и по возможности тормозят рост патогенной. Данные экстракты отличаются высокой сложностью количественного и качественного состава и содержат сотни молекул-метаболитов, производимых и потребляемых бактериями позитивной микрофлоры. Среди них присутствуют такие важнейшие сигнальные молекулы, как аутоиндукторы 1-го и 2-го типов (посредством которых контролируется образование бактериальных пленок позитивной микрофлоры), метаболиты, необходимые для синтеза и переработки витаминов (витамины В6, В2, K, каротиноиды), пребиотические сахара (например, мелибиоза) и КЖК. Эти молекулы являются действующим началом метабиотика Хилак форте. Они способствуют выживанию «нативной», генетически совместимой с организмом хозяина микробиоты, используются микробиотой для усвоения организмом хозяина эссенциальных микронутриентов, деконъюгации желчных кислот.