Дисбиоз толстого кишечника: опыт метабиотической терапии


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.1.28-37

А.И. Хавкин, Г.В. Волынец

Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия
Научный и клинический интерес к изучению кишечной микробиоты обусловлен тем, что существуют самые тесные связи между нарушением микробиоценоза кишечника и патологией не только желудочно-кишечного тракта, но и других органов. Уже более полувека пробиотики служат основным средством коррекции дисбиоза кишечника. Однако результаты исследований нередко свидетельствуют о том, что пробиотические микроорганизмы, являясь чужеродными, могут взаимодействовать по принципу «хозяин против пробиотика». В статье приведены современные представления о дисбиозе толстого кишечника, способах коррекции микроэкологических нарушений, включающих про-, пре- и метабиотики.
Ключевые слова: кишечная микробиота, кишечный микробиом, дисбиоз, микробиоценоз, пробиотик, пребиотик, метабиотик, феномен «хозяин против пробиотика»

Литература


1. Putignani L., Del Chierico F., Vernocchi P., et al., Dysbiotrack Study Group. Gut Microbiota Dysbiosis as Risk and Premorbid Factors of IBD and IBS Along the Childhood-Adulthood Transition. Inflamm Bowel Dis. 2016;22(2):487–504. Doi: 10.1097/MIB.0000000000000602.

2. Gilbert J.A., Blaser M.J., Caporaso J.G., et al. Current understanding of the human microbiome. Nat Med. 2018;24(4):392–400. Doi: 10.1038/nm.4517.

3. Вахитов Т.Я., Ситкин С.И. Концепция суперорганизма в биологии и медицине. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014;7(107):72–85.

4. Хавкин А.И., Комарова О.Н. Пробиотический штамм bifidobacterium animalis subsp. lactis (вв-12)-опыт и перспективы применения в клинической практике. Вопросы практической педиатрии. 2017;12(5):25–34.

5. Bäckhed F., Ley R.E., Sonnenburg J.L., et al. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science. 2005;307(5717):1915–20. Doi: 10.1126/science.1104816.

6. Clarke G., Grenham S., Scully P., et al. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner. Mol Psychiatry. 2013;18(6):666–73. Doi: 10.1038/mp.2012.77.

7. Carbonero F. Human epigenetics and microbiome: the potential for a revolution in both research areas by integrative studies. Future Sci. OA. 2017;3(3):FSO207. Doi: 10.4155/fsoa-2017-0046.

8. Nagao-Kitamoto H., Kitamoto S., Kuffa P.,Kamada N. Pathogenic role of the gut microbiota in gastrointestinal diseases. Intest Res. 2016;14(2):127–38. Doi: 10.5217/ir.2016.14.2.127.

9. Ситкин С.И., Вахитов Т.Я., Ткаченко Е.И. и др. Микробиота кишечника при язвенном колите и целиакии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017;1(137):8–30.

10. Lopetuso L.R., Petito V., Graziani C., et al. Gut Microbiota in Health, Diverticular Disease, Irritable Bowel Syndrome, and Inflammatory Bowel Diseases: Time for Microbial Marker of Gastrointestinal Disorders. Dig. Dis. 2018;36(1):56–65. Doi: 10.1159/000477205.

11. Селиверстов П.В., Ситкин С.И., Радченко В.Г. и др. Saccharomyces boulardii модулируют состав микробиоты кишечника у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, препятствуя прогрессированию заболевания. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;2(150):4–18.

12. Opazo M.C., Ortega-Rocha E.M., Coronado-Arrázola I., et al. Intestinal Microbiota Influences Non-intestinal Related Autoimmune Diseases. Front Microbiol. 2018;9:432. Doi: 10.3389/fmicb.2018.00432.

13. Neurath M.F. Cytokines in inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol. 2014;14(5):329–42. Doi: 10.1038/nri3661.

14. Miner-Williams W.M., Moughan P.J. Intestinal barrier dysfunction: implications for chronic inflammatory conditions of the bowel. Nutr Res Rev. 2016;29(1):40–59. Doi: 10.1017/S0954422416000019.

15. Chen S.J., Liu X.W., Liu J.P., et al. Ulcerative colitis as a polymicrobial infection characterized by sustained broken mucus barrier. World J Gastroenterol. 2014;20(28):9468–9475. Doi: 10.3748/wjg.v20.i28.9468.

16. Sartor R.B., Wu G.D. Roles for Intestinal Bacteria, Viruses, and Fungi in Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases and Therapeutic Approaches. Gastroenterology. 2017;152(2):327–39.e4. Doi: 10.1053/j.gastro.2016.10.012.

17. Waldschmitt N., Metwaly A., Fischer S., Haller D.Microbial Signatures as a Predictive Tool in IBD-Pearls and Pitfalls. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(6):1123–32. Doi: 10.1093/ibd/izy059.

18. Ситкин С.И., Вахитов Т.Я., Ткаченко Е.И. и др. Дисбиоз кишечника при язвенном колите и целиакии и его терапевтическая коррекция с помощью масляной кислоты в комбинации с инулином. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017;6(142):77–98.

19. Hodzic Z., Schill E.M., Bolock A.M., Good M. IL-33 and the intestine: The good, the bad, and the inflammatory. Cytokine. 2017;100:1–10. Doi: 10.1016/j.cyto.2017.06.017.

20. Griesenauer B., Paczesny S. The ST2/IL-33 Axis in Immune Cells during Inflammatory Diseases. Front Immunol. 2017;8:475. Doi: 10.3389/fimmu.2017.00475.

21. Ni J., Wu G.D., Albenberg L., Tomov V.T. Gut microbiota and IBD: causation or correlation? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14(10):573–84. Doi: 10.1038/nrgastro.2017.88.

22. Lee Y.K., Mazmanian S.K. Has the microbiota played a critical role in the evolution of the adaptive immune system? Science. 2010;330(6012):1768–73. Doi: 10.1126/science.1195568.

23. de Zoete M.R., Flavell R.A. Interactions between Nod-Like Receptors and Intestinal Bacteria. Front. Immunol. 2013;4:462. Doi: 10.3389/fimmu.2013.00462.

24. Lamas B., Richard M.L., Leducq V., et al. CARD9 impacts colitis by altering gut microbiota metabolism of tryptophan into aryl hydrocarbon receptor ligands. Nat Med. 2016;22(6):598–605. Doi: 10.1038/nm.4102.

25. Holzapfel W.H., Haberer P., Snel J., et al. Overview of gut flora and probiotics. Int J Food Microbiol. 1998;41(2):85–101. Doi: 10.1016/S0168-1605(98)00044-0.

26. Levy M., Kolodziejczyk A.A., Thaiss C.A., Elinav E.Dysbiosis and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017;17(4):219–32. Doi: 10.1038/nri.2017.7.

27. Petersen C., Round J.L. Defining dysbiosis and its influence on host immunity and disease. Cell Microbiol. 2014;16(7):1024–33. Doi: 10.1111/cmi.12308.

28. Vangay P., Ward T., Gerber J.S., Knights D. Antibiotics, pediatric dysbiosis, and disease. Cell Host Microb. 2015;17(5):553–64. Doi: 10.1016/j.chom.2015.04.006.

29. Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Метаболический дисбиоз кишечника и его биомаркеры. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;12(124):6–29.

30. Frank D.N., St Amand A.L., Feldman R.A., et al. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(34):13780–85. Doi: 10.1073/pnas.0706625104.

31. Sartor R.B. Gut microbiota: Diet promotes dysbiosis and colitis in susceptible hosts. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012;9(10):561–62. Doi: 10.1038/nrgastro.2012.157.

32. Lozupone C.A., Stombaugh J., Gonzalez A., et al. Meta-analyses of studies of the human microbiota. Genome Res. 2013;23(10):1704–14. Doi: 10.1101/gr.151803.112.

33. Kriss M., Hazleton K.Z., Nusbacher N.M., et al. Low diversity gut microbiota dysbiosis: drivers, functional implications and recovery. Curr Opin Microbiol. 2018;44:34–40. Doi: 10.1016/j.mib.2018.07.003.

34. Walujkar S.A., Dhotre D.P., Marathe N.P., et al. Characterization of bacterial community shift in human Ulcerative Colitis patients revealed by Illumina based 16S rRNA gene amplicon sequencing. Gut Pathog. 2014;6:22. Doi: 10.1186/1757-4749-6-22.

35. Byndloss M.X., Olsan E.E., Rivera-Chávez F., et al. Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion. Science. 2017;357(6351):570–75. Doi: 10.1126/science.aam9949.

36. Zeng M.Y., Inohara N., Nuñez G. Mechanisms of inflammation-driven bacterial dysbiosis in the gut. Mucosal. Immunol. 2017;10(1):18–26. Doi: 10.1038/mi.2016.75.

37. Lozupone C.A., Stombaugh J.I., Gordon J.I., et al. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature. 2012;489(7415):220–30. Doi: 10.1038/nature11550.

38. Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника. Альманах клинической медицины. 2015;40:12–34. Doi: 10.18786/2072-0505-2015-40-12-34.

39. Salonen A., Salojärvi J., Lahti L., de Vos W.M. The adult intestinal core microbiota is determined by analysis depth and health status. Clin Microbiol Infect. 2012;18(Suppl. 4):16–20. Doi: 10.1111/j.1469-0691.2012.03855.x.

40. David L.A., Materna A.C., Friedman J., et al. Host lifestyle affects human microbiota on daily timescales. Genome Biol. 2014;15(7):R89. Doi: 10.1186/gb-2014-15-7-r89.

41. Sommer F., Anderson J.M., Bharti R., et al. The resilience of the intestinal microbiota influences health and disease. Nat Rev Microbiol. 2017;15(10):630–38. Doi: 10.1038/nrmicro.2017.58.

42. Donskey C.J., Hujer A.M., Das S.M., et al. Use of denaturing gradient gel electrophoresis for analysis of the stool microbiota of hospitalized patients. J Microbiol Methods. 2003;54(2):249–56. Doi: 10.1016/S0167-7012(03)00059-9.

43. Jakobsson H.E., Jernberg C., Andersson A.F., et al. Short-term antibiotic treatment has differing long-term impacts on the human throat and gut microbiome. PLoS One. 2010;5(3):e9836. Doi: 10.1371/journal.pone.0009836.

44. David L.A., Materna A.C., Friedman J., et al. Host lifestyle affects human microbiota on daily timescales. Genome Biol. 2014;15(7):R89. Doi: 10.1186/gb-2014-15-7-r89.

45. Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Метаболический дисбиоз кишечника и его биомаркеры. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;12(124):6–29.

46. Бельмер С.В., Разумовский А.Ю., Хавкин А.И. Болезни кишечника у детей. Т. 1. М., 2018.

47. Larsen P.E., Dai Y. Metabolome of human gut microbiome is predictive of host dysbiosis. Gigascience. 2015;4:42. Doi: 10.1186/s13742-015-0084-3.

48. Marchesi J.R., Holmes E., Khan F., et al. Rapid and noninvasive metabonomic characterization of inflammatory bowel disease. J Proteome Res. 2007;6(2):546–51. Doi: 10.1021/pr060470d.

49. Huda-Faujan N., Abdulamir A.S., Fatimah A.B., et al. The impact of the level of the intestinal short chain fatty acids in inflammatory bowel disease patients versus healthy subjects. Open Biochem. J. 2010;4:53–8. Doi: 10.2174/1874091X01004010053.

50. Venkatesh M., Mukherjee S., Wang H., et al. Symbiotic Bacterial Metabolites Regulate Gastrointestinal Barrier Function via the Xenobiotic Sensor PXR and Toll-like Receptor 4. Immunity. 2014;41(2):296–310. Doi: 10.1016/j.immuni.2014.06.014.

51. Agus A., Planchais J., Sokol H. Gut Microbiota Regulation of Tryptophan Metabolism in Health and Disease. Cell Host Microbe. 2018;23(6):716–24. Doi: 10.1016/j.chom.2018.05.003.

52. Ley R.E., Peterson D.A., Gordon J.I. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell. 2006;124(4):837–48. Doi: 10.1016/j.cell.2006.02.017.

53. Dethlefsen L., McFall-Ngai M., Relman D.A. An ecological and evolutionary perspective on human-microbe mutualism and disease. Nature. 2007;449(7164):811–18. Doi: 10.1038/nature06245.

54. Turnbaugh P.J., Hamady M., Yatsunenko T., et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature. 2009;457(7228):480–84. Doi: 10.1038/nature07540.

55. Moya A., Ferrer M. Functional Redundancy-Induced Stability of Gut Microbiota Subjected to Disturbance. Trends Microbiol. 2016;24(5):40213. Doi: 10.1016/j.tim.2016.02.002.

56. Huttenhower C. The Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012;486(7402):207–14. Doi: 10.1038/nature11234.

57. Moya A., Ferrer M. Functional Redundancy-Induced Stability of Gut Microbiota Subjected to Disturbance. Trends Microbiol. 2016;24(5):402–13. Doi: 10.1016/j.tim.2016.02.002.

58. de Sousa Moraes L.F., Grzeskowiak L.M., de Sales Teixeira T.F., Gouveia Peluzio Mdo C. Intestinal microbiota and probiotics in celiac disease. Clin Microbiol Rev. 2014;27(3):482–9. Doi: 10.1128/CMR.00106-13.

59. Costello S.P., Soo W., Bryant R.V., et al. Systematic review with meta-analysis: faecal microbiota transplantation for the induction of remission for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(3):213–24. Doi: 10.1111/apt.14173.

60. Derwa Y., Gracie D.J., Hamlin P.J., Ford A.C. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of probiotics in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(4):389–400. Doi: 10.1111/apt.14203.

61. Barbara G., Stanghellini V., Brandi G., et al. Interactions between commensal gut flora and gut sensorimotor function in health and disease. Am J Gastroenterol. 2005;100(11):2560–68. Doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.00230.x.

62. Quigley E.M., Flourie B. Probiotics in irritable bowel syndrome: a rationale for their use and an assessment of the evidence to date. Neurogastroenterol Motil. 2007;19(3):166–72.

63. Quigley E.M. Bacteria: a new player in gastrointestinal motility disorders – infections, bacterial overgrowth, and probiotics. Gastroenterol Clin North Am. 2007;36(3):735–48.

64. Desbonnet L., Garrett L., Clarke G., et al. The probiotic Bifidobacterium infantis: an assessment of potential antidepressant properties in the rat. J Psychiatr Res. 2008;43(2):164–74.

65. Desbonnet L., Garrett L., Clarke G., et al. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience. 2010;170(4):1179–88.

66. McKernan D.P., Fitzgerald P., Dinan T.G., Cryan J.F.The probiotic Bifidobacte-rium infantis 35624 displays visceral antinociceptive effects in the rat. Neurogastro-enterol Motil 2010;22(9):1029–15.

67. Zeng J., Li Y.-Q., Zuo X.-L., et al. Clinical trial: effect of active lactic acid bacteria on mucosal barrier function in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28(8):994–1002.

68. Rousseaux C., Thuru X., Gelot A., et al. Lactobacillus acidophilus modulates intestinal pain and induces opioid and cannabinoid receptors. Nat Med. 2007;13(1):35–7. Doi: 10.1038/nm1521.

69. Verdú E.F., Bercík P., Bergonzelli G.E., et al. Lactobacillus paracasei normalizes muscle hypercontractility in a murine model of postinfective gut dysfunction. Gastroenterology. 2004;127(3):826–37.

70. Verdú E.F., Bercik P., Verma-Gandhu M., et al. Specific probiotic therapy attenuates antibiotic induced visceral hypersensitivity in mice. Gut. 2006;55(2):182–90. Doi: 10.1136/gut.2005.066100.

71. Kamiya T., Wang L., Forsythe P., et al. Inhibitory effects of Lactobacillus reuteri on visceral pain induced by colorectal distension in Sprague-Dawley rats. Gut. 2006;55(2):191–96. Doi: 10.1136/gut.2005.070987.

72. Valeur N., Engel P., Carbajal N., et al. Colonization and immunomodulation by Lactobacillus reuteri ATCC 55730 in the human gastrointestinal tract. Appl Environ Microbiol. 2004;70(2):1176–81.

73. de Sousa Moraes L.F., Grzeskowiak L.M., de Sales Teixeira T.F., Gouveia Peluzio Mdo C. Intestinal microbiota and probiotics in celiac disease. Clin Microbiol Rev. 2014;27(3):482–89. Doi: 10.1128/CMR.00106-13.

74. Costello S.P., Soo W., Bryant R.V., et al. Systematic review with meta-analysis: faecal microbiota transplantation for the induction of remission for active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(3):213–24. Doi: 10.1111/apt.14173.

75. Derwa Y., Gracie D.J., Hamlin P.J., Ford A.C. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of probiotics in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(4):389–400. Doi: 10.1111/apt.14203.

76. Jacobi C.A., Malfertheiner P. Escherichia coli Nissle 1917 (Mutaflor): new insights into an old probiotic bacterium. Dig Dis. 2011;29(6):600–7. Doi: 10.1159/000333307.

77. Zocco M.A., dal Verme L.Z., Cremonini F., et al. Efficacy of Lactobacillus GG in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23(11):1567–74. Doi: 10.1111/j.1365-2036.2006.02927.x.

78. Дармов И.В., Чичерин И.Ю., Погорельский И.П. и др. Выживаемость микроорганизмов пробиотиков в желудочно-кишечном тракте экспериментальных животных. Журнал инфектологии. 2012;4(1):68–74.

79. Чичерин И.Ю., Погорельский И.П., Лундов-ских И.А. и др. Аутопробиотикотерапия. Журнал инфектологии. 2013;5(4):43–54.

80. Laurell A., Sjöberg K. Prebiotics and synbiotics in ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol. 2017;52(4):477–85. Doi: 10.1080/00365521.2016.1263680.

81. Fernández-Bañares F., Hinojosa J., Sánchez-Lombraña J.L., et al. Randomized clinical trial of Plantago ovata seeds (dietary fiber) as compared with mesalamine in maintaining remission in ulcerative colitis. Spanish Group for the Study of Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis (GETECCU). Am J Gastroenterol. 1999;94(2):427–33. Doi: 10.1111/j.1572-0241.1999.872_a.x.

82. Гурова М.М., Хавкин А.И. Место метабиотиков в коррекции дисбиоза кишечника. Вопросы практической педиатрии. 2018;13(2):70–6. Doi: 10.20953/1817-7646-2018-2-70-76.

83. Волынец Г.В., Хавкин А.И. Современное представление о способах коррекции кишечной микробиоты при дисбиозе. Вопросы практической педиатрии. 2018;13(3):41–51. Doi: 10.20953/1817-7646-2018-3-41-51.

84. Sagar N.M., Cree I.A., Covington J.A., Arasaradnam R.P. The interplay of the gut microbiome, bile acids, and volatile organic compounds. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:398585. Doi: 10.1155/2015/398585.

85. Vakhitov T.Y., Chalisova N.I., Sitkin S.I., et al. Low-molecular-weight components of the metabolome control the proliferative activity in cellular and bacterial cultures. Dokl Biol Sci. 2017;472(1):8–10. Doi: 10.1134/S0012496617010069.

86. Vernia P., Monteleone G., Grandinetti G., et al. Combined oral sodium butyrate and mesalazine treatment compared to oral mesalazine alone in ulcerative colitis: randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Dig Dis Sci. 2000;45(5):976–81. Doi: 10.1023/A:1005537411244.

87. Assisi R.F.; GISDI Study Group. Combined butyric acid/mesalazine treatment in ulcerative colitis with mild-moderate activity. Results of a multicentre pilot study. Minerva Gastroenterol Dietol. 2008;54(3):231–38.

88. Sitkin S., Tkachenko E., Vakhitov T., et al. P399. Oral butyrate plus inulin improve serum metabolomic profile and gut microbiota composition in ulcerative colitis and celiac disease. J. Crohns. Colitis. 2014;8(Suppl. 1):S232. Doi: 10.1016/S1873-9946(14)60519-5.

89. Chang P.V., Hao L., Offermanns S., Medzhitov R.The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc. Natl Acad Sci USA. 2014;111(6):2247–52. Doi: 10.1073/pnas.1322269111.

90. Хавкин А.И., Шрайнер Е.В., Денисов М.Ю. и др. Трансплантация фекальной микрофлоры при воспалительных заболеваниях кишечника у детей: опыт и перспективы. Вопросы практической педиатрии. 2018;13(3):20–8. Doi: 10.20953/1817-7646-2018-3-20-28.

91. Qazi S., Middleton B., Muharram S.H., et al. N-acylhomoserine lactones antagonize virulence gene expression and quorum sensing in Staphylococcus aureus. Infect Immun. 2006;74(2):910–19.

92. Hall R.A., Turner K.J., Chaloupka J., et al. The quorum-sensing molecules farnesol/homoserine lactone and dodecanol operate via distinct modes of action in Candida albicans. Eukaryot Cell. 2011;10(8):1034–42.

93. Rudkowski Z., Bromirska J. Reduction of the duration of salmonella excretion in infants with Hylak forte. Padiatr Padol. 1991;26(2):111–14.

94. Грачева Н.М., Партин О.С., Леонтьева Н.И. и др. Применение современного пребиотика хилак форте в комплексной терапии больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза кишечника. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003;5:32.

95. Abraham B.P., Quigley E.M.M. A Probiotic for Ulcerative Colitis: The Culture Wars Continue. Dig Dis Sci. 2018;63(7):1678–80. Doi: 10.1007/s10620-018-5097-1.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: А.И. Хавкин, д.м.н., проф., рук. отдела гастроэнтерологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; тел. +7 (495) 483-41-92, e-mail: gastropedclin@gmail.ru
Адрес: 125412, Россия, Москва, Талдомская ул., 2


Бионика Медиа