Эволокумаб – новое гиполипидемическое средство для снижения сердечно-сосудистого риска


М.В. Ежов

НИИ клинической кардиологии им А.Л. Мясникова, ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ, Москва
Сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза вносят существенный вклад в заболеваемость и смертность в Российской Федерации. Гиперхолестеринемия – ведущий фактор риска развития ишемической болезни сердца. Метаболизм липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) зависит от активности белка-фермента – пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). Новый класс препаратов – моноклональные антитела, ингибируют PCSK9 и приводят к выраженному снижению уровня холестерина ЛПНП. Обширная доказательная база характеризует эволокумаб как безопасный и эффективный гиполипидемический препарат, способствующий снижению высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Обоснованно применение эволокумаба пациентами с клинически значимым атеросклерозом и недостижением целевого уровня холестерина ЛПНП, несмотря на максимально переносимую терапию статинами с или без эзетимиба, при семейной гетерозиготной и гомозиготной гиперхолестеринемии, при непереносимости статинов.

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза вносят существенный вклад в заболеваемость и смертность в Российской Федерации (РФ). К ведущим факторам риска атеросклероза относятся гиперлипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение. Высокий уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) приводит в ускоренному поражению артериального русла, при этом в подавляющем большинстве случаев патологический процесс развивается бессимптомно, а первые проявления ишемической болезни сердца (ИБС) нередко становятся фатальными, обеспечивая значительные потери среди трудоспособного населения России. По данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, около 60% мужчин и женщин в российской популяции имеют гиперхолестеринемию (уровень ЛПНП более 3 ммоль/л или общего холестерина более 5 ммоль/л) [1]. В соответствии с данными многочисленных крупных рандомизированных исследований, обобщенными в мета-анализах, имеются доказательства пользы снижения уровня ЛПНП как в первичной, так и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений с помощью статинов как основного класса гиполипидемических препаратов [2]. Эпидемиологическое исследование DYSIS (DYSlipidemia International Study) проведено в нескольких европейских странах, включая Россию, и было посвящено оценке эффективности контроля гиперлипидемии у 1586 амбулаторных пациентов, получавших статины. Частота достижения целевого уровня ЛПНП (<1,8 ммоль/л) у пациентов очень высокого риска составила 12%, высокого (<2,5 ммоль/л) – 30% [3]. В рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза (ESC/EAS) 2016 г. по ведению дислипидемии целевые уровни ЛПНП для различных категорий больных остались преж-ними [4].

Первым исследованием, продемонстрировавшим возможность дополнительного снижения сердечно-сосудистого риска с помощью нестатинового липотропного препарата, стало IMPROVE-IT с участием 19 144 больных острым коронарным синдромом. Эзетимиб в сочетании с симвастатином не только позволил добиться более низких значений уровня ЛПНП по сравнению с монотерапией симвастатином, но и привел с снижению частоты основных сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, реваскуляризация коронарных артерий, ишемический инсульт) за 7 лет наблюдения на 6,5% (относительный риск [ОР]=0,936, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,887–0,988; р=0,016) [5]. Это позволило предположить, что использование еще более сильного гиполипидемического средства приведет к дальнейшему существенному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений.

Клиническое значение PCSK9

Фермент пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) был открыт в 2003 г. [6]. Показано, что PCSK9 синтезируется в гепатоцитах, выходит на их поверхность, где связывается с рецепторами к ЛПНП. Рецепторы захватывают ЛПНП, образуя комплекс, который погружается в гепатоцит, оставляя там ЛПНП, и возвращается на поверхность для осуществления нового цикла. Однако рецептор, связанный с PCSK9, на поверхность клеток не выходит, а попадает в лизосому, где разрушается. Количество рецепторов ЛПНП уменьшается, и, следовательно, количество частиц ЛПНП увеличивается, что приводит к развитию и прогрессированию атеросклероза. Описаны аллели (мутации) гена PCSK9 с усилением функции белка («gain-of-function»), при которых резко возрастает уровень ЛПНП в крови и развиваются аутосомно-доминантная семейная гиперхолестеринемия (СГХС) и ИБС в молодом возрасте. Также были описаны мутации с потерей функции PCSK9 «loss-of-function», при которых, напротив, отмечены крайне низкие значения уровня ЛПНП и отсутствие атеросклеротических изменений, а также снижение риска развития ИБС на 47–88% [7]. Детально с физиологией участия PCSK9 в обмене холестерина можно ознакомиться в недавно опубликованном обзоре [8].

В результате последующих исследований разработаны моноклональные антитела к PCSK9. Ингибиторы PCSK9 относятся к новому классу современных гиполипидемических средств. В настоящий момент в США, Европе и России зарегистрировано два препарата этой группы: эволокумаб и алирокумаб.

Клинические исследования эволокумаба

Эволокумаб стал первым ингибитором PCSK9, одобренным к клиническому применению как в мире, так и в России. В программе клинических исследований эволокумаба приняли участие более 35 тыс. пациентов.

Высокая гиполипидемическая активность и безопасность препарата показаны самому широкому кругу пациентов: умеренного, высокого и очень высокого сердечно-сосудистого рисков с непереносимостью статинов, а также с СГХС, включая ее гомозиготную форму.

Для эволокумаба была разработана научная программа PROFICIO, состоявшая из ключевых исследований, выполненных в различных клинических ситуациях или в отношении различных категорий больных: LAPLACE (коррекция гиперхолестеринемии эволокумабом в сочетании со статинами), MENDEL (монотерапия эволокумабом), GAUSS (использование эволокумаба при непереносимости статинов), RUTHERFORD (лечение пациентов с гетерозиготной СГХС), TESLA и TAUSSIG (лечение пациентов с гомозиготной СГХС), DESCARTES (коррекция гиперлипидемии эволокумабом в сочетании со статинами и эзетимибом), OSLER (открытое продленное исследование эволокумаба), FOURIER (вторичная профилактика), EBBINGHAUS (влияние на нейрокогнитивную функцию), GLAGOV (влияние на объем атеросклеротической бляшки коронарной артерии). Так, в исследовании RUTHERFORD-2 показано, что терапия эволокумабом подкожно в дозе 140–420 мг 1–2 раза в месяц 331 пациента с гетерозиготной СГХС приводит к снижению уровней ЛПНП на 56–61% [9], триглицеридов – на 12–20%, апобелка В – на 46–49%, липопротеина (а) – на 28–32%. Аналогичные результаты были получены в исследовании GAUSS-2 лиц с непереносимостью статинов [10]. В исследовании LAPLACE-2 эволокумаб обеспечивал значимое дополнительное снижение уровня ЛПНП вне зависимости от типа и дозы статинов, на фоне которых он применялся [11]. При использовании эволокумаба в комбинации со статинами целевых значений ЛПНП удалось достигнуть 94% пациентов. При продлении наблюдения за больными, получавшими эволокумаб или плацебо во 2-й и 3-й фазах клинических исследований в рамках протокола OSLER, включивших 4465 больных, продемонстрирована возможность снижения риска сердечно-сосудистых осложнений на 53% в течение года применения эволокумаба: число осложнений составило 2,18% в группе стандартной терапии и 0,95% в группе эволокумаба (ОР=0,47, 95% ДИ – 0,28–0,78; р=0,003) [12]. Необходимо подчеркнуть, что эволокумаб хорошо переносился во всех исследуемых популяциях, в т.ч. пациентами с СГХС и непереносимостью статинов.

Еще одним уникальным свойством эволокумаба стало доказательство его положительного влияния на выраженность атеросклеротического поражения коронарных артерий. Так, по результатам исследования GLAGOV, включившего 970 пациентов, было продемонстрировано, что присоединение эволокумаба к статинам в течение 78 недель приводит к достоверному снижению объема атеросклеротической бляшки на 1% и ее общего объема на 4,9 мм3 [13].

Следующим важнейшим этапом стало доказательство в исследовании FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk. Дальнейшее изучение сердечно-сосудистых исходов при ингибировании PCSK9 у лиц с повышенным риском) способности эволокумаба снижать на 15% относительный риск развития основных сердечно-сосудистых событий у пациентов очень высокого риска. Исследование было спланировано для изучения клинической эффективности и безопасности эволокумаба при добавлении к терапии статинами пациентов с клинически выраженным атеросклерозом [15]. Это плацебо-контролируемое двойное слепое международное исследование в параллельных группах (n=27 564; 49 стран; 1272 исследовательских центра). Основной гипотезой стало доказательство, что добавление эволокумаба к терапии статином может снижать частоту сердечно-сосудистых осложнений у лиц 40–85 лет с сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза (инфаркт миокарда, инсульт, симптомный периферический атеросклероз). Помимо этого для включения в исследование пациент должен был иметь не менее 1 фактора риска атеросклероза, а также уровень ЛПНП≥1,8 ммоль/л на фоне терапии аторвастатином в дозе ≥20 мг (или эквивалентной дозе другого статина).

Первичная комбинированная конечная точка включала смертельные исходы от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда, инсульта, госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и реваскуляризации миокарда, тогда как ключевая вторичная конечная точка включала лишь сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт.

Средний возраст участников, среди которых было 75% мужчин, составил 62 года. Артериальную гипертензию, сахарный диабет и курение имели 80%, 34 и 28% участников соответственно. Важно, что в исследование вошли пациенты с атеросклеротическим поражением различных сосудистых бассейнов: у 22 040 (81%) пациентов в прошлом был инфаркт миокарда (т.ч. у 5500 в сроки от 4 недель до года перед включением в исследование), у 5330 (19%) – негеморрагический инсульт и у 3640 (13%) – периферический атеросклероз. Пациенты находились на вполне адекватной гиполипидемической терапии: 69,2% получали высокоинтенсивную и 30,4% умеренно интенсивную терапию статинами, а 5,1% пациентов дополнительно к статинам принимали эзетимиб.

Участники, рандомизированные в группу активного лечения, получали эволокумаб подкожно в дозе 140 мг 1 раз 2 недели или 420 мг/мес (на выбор пациента), в группу контроля – плацебо к препарату. Медиана наблюдения в исследовании составила 2,2 года. Была подтверждена высокая гиполипидемическая эффективность эволокумаба: уровень ЛПНП снизился на 59% от исходных значений – с 2,40 до 0,78 ммоль/л. Впервые было продемонстрировано положительное влияние терапии эволокумабом на сердечно-сосудистые исходы. Так, относительный риск развития первичной конечной точки в группе эвлокумаба был ниже, чем в группе плацебо, на 15%, вторичной – на 20%, причем эффективность препарата возрастала в ходе наблюдения. Так, в отношении первичной конечной точки в течение первого года наблюдения снижение риска составило 12%, в течение второго года – дополнительно 19% относительно значения, достигнутого за первый год. Для вторичной конечной точки эти показатели составили 16 и 25% соответственно. Важно подчеркнуть, что эффективность применения эволокумаба для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений не зависела от исходных клинико-демографических характеристик пациентов, включая исходный уровень ЛПНП.

В ходе исследования была подтверждена высокая безопасность эволокумаба. Профиль побочных эффектов был сбалансирован между группами эволокумаба и плацебо за исключением реакций в месте инъекции, редких, но все же чаще возникавших на эволокумабе (2,1 по сравнению с 1,6% на плацебо). При этом только 0,1% пациентов в каждой группе прекратили прием исследуемой терапии из-за местных реакций [15].

Важная особенность исследования FOURIER: в его рамках проведено специально запланированное подисследование по оценке нейрокогнитивной функции (EBBINGHAUS – Evaluating PCSK9 Binding antiBody Influence oN coGnitive HeAlth in high cardiovascUlar risk Subjects), куда вошли 1972 человека из популяции FOURIER, которым был проведен анализ нейрокогнитивных способностей с помощью валидированного планшетного метода CANTAB [16]. Срок наблюдения составил 20 месяцев. Было показано, что терапия эволокумабом не приводила к ухудшению показателей нейрокогнитивной функции по сравнению с плацебо.

В 2016 г. вышли обновленные рекомендации EAS/ESC по лечению дислипидемий, в которые впервые вошли ингибиторы PCSK9, назначение которых может быть рассмотрено в отношении пациентов очень высокого риска, не достигших цели на максимально переносимой терапии статинами и эзетимибом, или в отношении пациентов с непереносимостью статинов (класс IIb, уровень С) [4].

Важно отметить, что, несмотря на значимое снижение уровня ЛПНП (менее 0,65 ммоль/л), вероятность развития каких-либо побочных эффектов не увеличивается. Опыт непрерывного 4-летнего использования эволокумаба в рамках программы OSLER свидетельствует, что при длительном применении гиполипидемический эффект от эволокумаба не ослабевает и не ассоциируется с увеличением риска развития осложнений [14].

В 2015 г. эволокумаб был разрешен к применению в США и Европе, в 2016 г. – в РФ. Согласно исследованию Национального общества по изучению атеросклероза (НОА) совместно с независимой лабораторией «ИНВИТРО» из 18 тыс. человек, сдавших анализ крови для определения липидного спектра в сентябре 2013 г., уровень общего холестерина ≥7,5 ммоль/л был выявлен у 1505 (8%) человек. При выраженной гиперхолестеринемии, в т.ч. при ЛПНП≥4,9 ммоль/л, необходимо заподозрить и исключить СГХС, генетически детерминированное нарушение метаболизма липопротеидов, обусловленное мутациями генов, кодирующих рецептор ЛПНП – LDLR, апобелок В100 – APOB и пропротеин конвертазу субтилизин/кексин типа 9 – PCSK9. Изменения в этих генах носят доминантный тип наследования и клинически проявляются как гетеро- и гомозиготные формы СГХС. В 2014 г. НОА инициировало наблюдательное исследование «Российская научно-исследовательская программа по свое-временной диагностике и лечению больных семейной гиперхолестеринемией: Российский регистр по семейной гиперхолестеринемии (РоСГХС)», регистрация на ClinicalTrials.gov, NCT02208869. На основании данных программы были выпущены Национальные рекомендации по диагностике и лечению СГХС [17] и Методические рекомендации по организации медицинской помощи больным с наследственными атерогенными нарушениями липидного обмена [18].

Принимая во внимание высокую эффективность и потребность в применении эволокумаба категорией больных очень высокого риска, НОА при поддержке компании «Амджен» инициировало первое в РФ открытое исследование эволокумаба на лицах с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Всего в исследование после консилиума лечащих врачей были включены 16 пациентов с гомо- и гетерозиготной СГХС с прогрессирующей ИБС и высоким уровнем липопротеина (а), а также с непереносимостью статинов. В зависимости от характера заболевания прием препарата был одобрен в течение 4–6 месяцев по схеме 140 мг подкожно 1 раз в 2 недели или 420 мг подкожно 1 раз в месяц. Все больные удовлетворительно переносили подкожные инъекции эволокумаба без каких-либо побочных эффектов. В соответствии с накопленными ранее данными отмечено снижение уровня ЛПНП на 60–65% у лиц с гетерозиготной СГХС, на 20–30% – при гомозиготной форме СГХС. При этом у всех больных исходно была комбинированная терапия аторвастатином 40–80 мг или розувастатином 20–40 мг и эзетимибом 10 мг. Монотерапия эволокумабом 2 пациентов с непереносимостью статинов также привела к снижению уровня ЛПНП на 55–60%.

Согласно мнению экспертов, к основным категориям больных, имеющих показания к применению моноклональных антител к PCSK9, относятся больные СГХС, лица с непереносимостью статинов, прогрессированием атеросклероза и/или ИБС с сохранением нецелевых уровней ЛПНП и/или высоким содержанием липопротеина (а), несмотря на проводимую липидснижающую терапию.

Работа над проектом сети липидных центров завершена, и сейчас главная задача – внедрить его по всей стране. Предполагается, что будет два типа липидных центров – региональные и федеральные. В идеале в структуру каждого центра должны входить такие медицинские специалисты, как кардиолог, педиатр, генетик, диетолог, а также лаборатория молекулярной диагностики, лаборатория аферезных методов лечения (очистки крови). Кроме того, при центрах необходимо создание биобанков, чтобы была возможность провести пациенту генетический анализ, чтобы посмотреть тот или иной параметр. Это важно прежде всего для детей. Эти центры должны работать в тесном контакте с клиниками, куда попадают пациенты при первичных обращениях, и быть в аванграде при проведении клинических исследований новых лекарственных препаратов для лечения атеросклероза.

Заключение

Одним из важнейших достижений последнего десятилетия стало открытие фермента PCSK9 – модулятора функции рецепторов к ЛПНП в печени. Определенный тип мутаций гена PCSK9, связанный с усилением активности фермента, приводит к выраженному повышению концентрации ЛПНП в крови и фенотипическим проявлениям СГХС. Действие нового класса гиполипидемических препаратов – моноклональных антител к PCSK9 – ассоциируется с драматическим снижением уровня ЛПНП, и первый представитель данного класса препаратов продемонстрировал снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на 15–20% у пациентов с тяжелыми проявлениями атеросклероза и невозможностью достижения целевого уровня ЛПНП на фоне максимально переносимой гиполипидемической терапии. Таким образом, в настоящий момент эволокумаб – единственный препарат класса ингибиторов PCSK9, продемонстрировавший не только выраженный гиполипидемический эффект, но и положительное влияние на регресс атеросклероза и риск возникновения основных сердечно-сосудистых событий.


Литература


1. Метельская В.А., Шальнова С.А., Деев А.Д., Перова Н.В., Гомыранова Н.В., Литинская О.А., Евстифеева С.Е., Артамонова Г.В., Гатагонова Т.М., Гринштейн Ю.И., Дупляков Д.В., Ефанов А.Ю., Жернакова Ю.В., Ильин В.А., Либис Р.А., Минаков А.В., Невзорова В.А., Недогода С.В., Романчук С.А., Ротарь О.П., Трубачева И.А., Шляхто Е.В., Бойцов С.А. Анализ распространенности показателей, характеризующих атерогенность спектра липопротеинов, у жителей Российской Федерации (по данным исследования ЭССЕ-РФ). Проф. медицина. 2016;19(1):15–23.

2. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lance. 2010;376:1670–81.

3. Оганов Р Г., Кухарчук В.В., Арутюнов Г.П. и др. от имени исследователей DYSIS. Сохраняющиеся нарушения показателей липидного спектра у пациентов с дислипидемией, получающих статины, в реальной клинической практике в российской федерации (российская часть исследования DYSIS). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012;11(4):70–8.

4. Catapano A.L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman M.J., Drexel H., Hoes A.W., Jennings C.S., Landmesser U., Pedersen T.R., Reiner Ž., Riccardi G., Taskinen M.R., Tokgozoglu L., Verschuren W.M., Vlachopoulos C., Wood D.A., Zamorano J.L. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur. Heart J. 2016;37(39):2999–3058.

5. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P., McCagg A., White J.A., Theroux P., Darius H., Lewis B.S., Ophuis T.O., Jukema J.W., De Ferrari G.M., Ruzyllo W., De Lucca P., Im K., Bohula E.A., Reist C., Wiviott S.D., Tershakovec A.M., Musliner T.A., Braunwald E., Califf R.M.; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N. Engl. J. Med. 2015;372(25):2387–97.

6. Abifadel M., Varret M., Rabès J.P., et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat. Genet. 2003;34(2):154–56.

7. Cohen J.C., Boerwinkle E., Mosley T.H.Jr., Hobbs H.H. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 2006;354(12):1264–72.

8. Астракова К.С., Рагино Ю.И., Шахтшнейдер Е.В., Воевода М.И. Пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) – новые возможности гиполипидемической терапии. Кардиология. 2016;56(9):84–91.

9. Raal F.J., Stein E.A., Dufour R., Turner T., Civeira F., Burgess L., Langslet G., Scott R., Olsson A.G., Sullivan D., Hovingh G.K., Cariou B., Gouni-Berthold I., Somaratne R., Bridges I., Scott R., Wasserman S.M., Gaudet D.; RUTHERFORD-2 Investigators. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;385(9965):331–40.

10. Nissen S.E., Stroes E., Dent-Acosta R.E., Rosenson R.S., Lehman S.J., Sattar N., Preiss D., Bruckert E., Ceška R., Lepor N., Ballantyne C.M., Gouni-Berthold I., Elliott M., Brennan D.M., Wasserman S.M., Somaratne R., Scott R., Stein E.A.; GAUSS-3 Investigators. Efficacy and Tolerability of Evolocumab vs Ezetimibe in Patients With Muscle-Related Statin Intolerance: The GAUSS-3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;315(15):1580–90.

11. Robinson J.G., Nedergaard B.S., Rogers W.J., Fialkow J., Neutel J.M., Ramstad D., Somaratne R., Legg J.C., Nelson P., Scott R., Wasserman S.M., Weiss R.; LAPLACE-2 Investigators. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA. 2014;311(18):1870–82.

12. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Wiviott S.D., Raal F.J., Blom D.J., Robinson J., Ballantyne C.M., Somaratne R., Legg J., Wasserman S.M., Scott R., Koren M.J., Stein E.A.; Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol (OSLER) Investigators. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N. Engl. J. Med. 2015;372(16):1500–509.

13. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316 (22): 2373–84.

14. Koren M.J., Sabatine M.S., Giugliano R.P., et al. Long-term Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Lowering Efficacy, Persistence, and Safety of Evolocumab in Treatment of Hypercholesterolemia: Results Up to 4 Years From the Open-Label OSLER-1 Extension Study. JAMA. Cardiol. 2017;2(6):598–607.

15. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N. Engl. J. Med. 2017;376(18):1713–22.

16. Giugliano R.P., Mach F., Zavitz K., Kurtz C., Schneider J., Wang H., Keech A., Pedersen T.R., Sabatine M.S., Sever P.S., Honarpour N., Wasserman S.M., Ott B.R.; EBBINGHAUS Investigators. Design and rationale of the EBBINGHAUS trial: A phase 3, double-blind, placebo-controlled, multicenter study to assess the effect of evolocumab on cognitive function in patients with clinically evident cardiovascular disease and receiving statin background lipid-lowering therapy-A cognitive study of patients enrolled in the FOURIER trial. Clin. Cardiol. 2017;40(2):59–65.

17. Ежов М.В., Сергиенко, И.В., Рожкова Т.В., Кухарчук В.В., Коновалов Г.А., Бажан С.С., Мешков А.Н., Ершова А.И., Гуревич В.С., Константинов В.О., Соколов А.А., Щербакова М.Ю. Леонтьева И.В., Воевода М.И., Шапошник И.И. Российские рекомендации по диагностике и лечению семейной гиперхолестеринемии. Атеросклероз и дислипидемии. 2016;4(25):21–9.

18. Соколов А.А., Александрова О.Ю., Кашталап В.В. и др. Методические рекомендации по организации медицинской помощи больным с наследственными атерогенными нарушениями липидного обмена в субъектах РФ. Атеросклероз и дислипидемии. 2016;4(25):14–20.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: М.В. Ежов – д.м.н., ведущий науч. сотр. отдела проблем атеросклероза НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, ФГБУ РКНПК МЗ РФ, Москва; e-mail: Marat_Ezhov@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа