Дифференцированный подход к выбору препаратов витамина D при лечении остеопороза


И.С. Дыдыкина (1), П.С. Коваленко (1), А.А. Коваленко (2)

1) ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва; 2) ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва
В статье обсуждается необходимость дифференцированного подхода к выбору препаратов витамина D для лечения остео-
пороза (ОП). Представлены сведения о физиологической роли витамина D и основных причинах дефицитных состояний. Описаны особенности метаболизма нативной и активной форм витамина D, в т.ч. зависимости от возраста. Отмечено, что альфакальцидол вследствие отсутствия почечного метаболизма демонстрирует бóльшую клиническую эффективность по сравнению с нативным витамином D в лечении различных типов ОП при схожем профиле безопасности. Альфакальцидол в виде монотерапии входит в клинические рекомендации по лечению ОП в отличие от нативного витамина D, т.к. продемонстрировал более выраженный эффект в отношении повышения минеральной плотности кости, снижения риска падений, уменьшения переломов и значимое снижение болевого синдрома. Широкие возможности подбора индивидуальных доз препарата альфакальцидол (Альфа Д3®-Тева) позволяют подобрать подходящую дозировку для каждого пациента с остеопорозом с учетом эффективности и переносимости, что вместе с предупреждением возникновения новых переломов, устранением болевого синдрома и снижением риска падений способствует повышению качества жизни пациентов всех возрастов.

Со времен Гиппократа выбор лечения определяет знание не только о болезни, но и о больном. Традицией русской медицинской школы также является тщательный сбор жалоб, изучение истории болезни и жизни больного. Особенность современной медицины – огромный арсенал лекарственных средств, разработка и внедрение все новых и новых технологий и многообразие подходов к лечению. В связи с этим в ΧΧӀ в. возникла настоятельная необходимость оценки эффективности терапии с позиций доказательной медицины и дифференцированного подхода к выбору методов диагностики, профилактики и лечения заболеваний.

За последние 20 лет достигнут прогресс в лечении ряда болезней, в т.ч. ранее считавшихся неизлечимыми. Отмечено увеличение продолжительности жизни населения, рост потребности в улучшении качества жизни, которое определяется многими параметрами, в т.ч. возможностью самообслуживания без посторонней помощи, состоянием опорно-двигательного аппарата.

Остеопороз (ОП) – наиболее часто встречающееся заболевание костной ткани, которое характеризуется уменьшением костной массы и нарушением микроархитектоники кости, снижением ее прочности и повышением риска возникновения переломов. Именно переломы, связанные с ОП, представляют огромную социальную и экономическую проблему, служат причиной низкого качества жизни больных, инвалидизации и преждевременной смерти. В ходе эпидемиологических исследований, проведенных в нашей стране в 1990-х гг., было установлено, что 30% женщин и 24% мужчин в возрасте 50 лет и старше страдают ОП [1]. Всемирная организация здравоохранения рассматривает ОП как заболевание, которое можно не только своевременно распознать, но и предотвратить. Для этого необходимо учитывать факторы риска ОП и переломов, особенности и вклад различных звеньев патогенеза в прогрессирование заболевания, использование в рутинной клинической практике методов первичной и вторичной профилактики ОП, алгоритма оказания помощи при ОП; совершенствование способов лечения с использованием различных групп лекарственных препаратов, среди которых особое место отводится препаратам витамина D.

Термин «витамин D» объединяет группу сходных по химическому строению форм «нативного» витамина: D2 и D3, обладающих мощным регулирующим влиянием на кальций-фосфорный обмен и другими важными биологическими функциями [1].

Витамин D2 (эргокальциферол) поступает в организм с пищей и содержится преимущественно в рыбьем жире, жирных сортах рыбы (сельдь, скумбрия, лосось), сливочном масле, молоке, злаковых растениях, яичном желтке.

Витамин D3 (холекальциферол) синтезируется в коже под воздействием ультрафиолетового излучения β-диапазона и тепла, практически не зависит от поступления извне. На его синтез влияют такие факторы, как пигментация кожи человека, широта расположения региона проживания, продолжительность дня, время года, погодные условия и площадь кожного покрова, не прикрытого одеждой. Известно, что примерно 80% витамина D в организме образуются эндогенно и только около 20% поступают из экзогенных источников (питание и биологически активные добавки). Зимой в странах, расположенных в северных широтах, большая часть ультрафиолетового излучения поглощается атмосферой, а в период с октября по март синтез витамина D практически отсутствует. В этих широтах много людей с дефицитом витамина D [1–4]. Также установлено, что с возрастом способность кожи производить витамин D3 уменьшается, а после 65 лет она может снижаться более чем в 4 раза [5, 6], что также вызывает дефицитные состояния.

После синтеза в толще кожи витамин D гидроксилируется в печени до неактивного метаболита – 25-гидроксивитамина D [25(ОН)D]. Уровень этого вещества отражает как образование витамина D в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем может использоваться в лабораторной диагностике как маркер содержания витамина D. Для проявления физиологической активности 25(ОН)D метаболизируется (гидроксилируется) в почках до активной формы 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(ОН)2D], называемой также D-гормоном, или кальцитриолом. Регуляция синтеза 1,25(ОН)2D в почках является непосредственной функцией циркулирующего в крови паратиреоидного гормона (ПТГ), на концентрацию которого в свою очередь по механизму обратной связи оказывает влияние как уровень самого D-гормона, так и концентрация кальция в плазме крови. Образование 1,25(ОН)2D увеличивается под действием ПТГ, кальция и фосфата сыворотки крови. Измерение в плазме крови 1,25(OH)2D не может являться индикатором запасов витамина D, поскольку вещество имеет короткий период полужизни (менее 4 часов) и жестко регулируется уровнями ПТГ в зависимости от содержания кальция и фосфора [7]. К тому же концентрация 1,25(OH)2D в сыворотке крови обычно не снижается, пока дефицит витамина D не достигнет критических значений [2, 3, 6, 7].

По мнению диетологов, физиологическая потребность в витамине D для детей и взрослых составляет 10 мкг/сут, а для лиц старше 60 лет – 15 мкг/сут. Однако среднее «потребление» в разных странах колеблется от 2,5 до 11,2 мкг/сут и не обеспечивает суточной потребности в витамине, создавая его дефицит [8]. Дефицит витамина D определяется по уровню 25(OH)D в сыворотке крови при значениях менее 20 нг/мл; уровень 25(OH)D более 20 нг/мл, но менее 30 нг/мл расценивается как «недостаточность» витамина D, а уровень более 30 нг/мл – как оптимальный уровень витамина D [3].

В кишечнике витамин D3 регулирует активное всасывание поступающего с пищей кальция – процесс, почти полностью зависящий от действия этого гормона, а в почках он наряду с другими кальциемическими гормонами регулирует реабсорбцию кальция. D-гормон повышает активность остеобластов и способствует минерализации костного матрикса, способствует формированию микромозолей в костях и заживлению микропереломов, что повышает прочность и плотность костной ткани.

Недостаточное образование витамина D может приводить к снижению уровня 1,25(ОН)2D, что вызывает нарушение всасывания кальция. Снижение уровня кальция в плазме крови и уменьшение содержания 1,25(ОН)2D в свою очередь могут вызывать пролиферацию клеток паращитовидной железы и увеличение секреции ПТГ. Возникший вторичный гиперпаратиреоз вызывает остеокластическую резорбцию кости, нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани, снижение ее плотности и изменение костной архитектуры, что в свою очередь приводит к ОП и повышению риска развития переломов.

Уменьшение содержания D-гормона ведет к нарушению функции нервно-мышечного аппарата, т.к. проведение импульсов с двигательных нервов на поперечно-полосатую мускулатуру и сократимость последней считаются кальций-зависимыми процессами. Рецепторы к 1,25(ОН)2D присутствуют в мембране мышечных клеток, где и регулируют транспорт кальция и фосфата, а также в ядре клеток, где участвуют в производстве энергии для сокращения мышцы. Мышечные клетки обладают способностью локально превращать 25(ОН)D в 1,25(ОН)2D. Таким образом, недостаточность D-гормона вносит свой «вклад» в нарушение двигательной активности, координации движений и как следствие – повышает риск падений, прежде всего пожилых пациентов. Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований показал значительное снижение риска падений пациентов при приеме препаратов витамина D по сравнению с пациентами группы контроля [12].

По мнению некоторых ученых, дефицит витамина D ассоциируется с нарушением не только кальций-фосфорного обмена и нервно-мышечной проводимости, но и функции иммунной системы с прогрессированием системного воспаления и онкологических заболеваний, с повышением смертности. Многие клетки имеют рецепторы к витамину D, а в некоторых тканях присутствует собственная 1-альфа-гидроксилаза для образования активной формы D-гормона, и они могут локально генерировать высокие внутриклеточные концентрации 1,25(OH)2D для собственных целей. Экспрессия множества генов, кодирующих белки, которые участвуют в пролиферации, дифференцировке и апоптозе клеток, регулируется также витамином D [3].

Таким образом, проживание в северных широтах, дефицит потребления продуктов, содержащих витамин D, возраст старше 65 лет, нарушение функции почек, ожирение и другие коморбидные состояния служат причиной гиповитаминоза D, который рассматривается как фактор развития ОП, повышения риска падений и переломов. С позиций доказательной медицины для лечения ОП могут использоваться только те препараты, клиническая эффективность которых доказана в отношении снижения риска возникновения переломов. Лечение должно проводиться в рекомендованном режиме не менее 3–5 лет, поэтому очень важно добиться понимания со стороны пациентов роли и значимости длительной терапии и приверженности лечению ОП. Стабилизация или увеличение минеральной плотности костной ткани рассматривается как хороший эффект терапии. Снижение минеральной плотности костной ткани или возникновение нового перелома может свидетельствовать о плохой приверженности пациента рекомендованному лечению.

При медикаментозной терапии ОП препараты кальция и витамина D должны быть обязательным компонентом любой схемы лечения. Суточное поступление кальция (с учетом продуктов питания) должно быть в количестве 1000–1500 мг (безопасная доза). Суточное потребление витамина D колеблется от 800 до 2000 МЕ в зависимости от тяжести ОП, сопутствующих заболеваний и ожирения. При этом людям старше 65 лет при снижении клиренса креатинина ниже 60 мл/мин вместо нативного витамина D рекомендуются активные метаболиты или аналоги витамина D [1, 2].

Для лечения ОП и дефицитных состояний витамина D широко используется как нативный витамин D, так и химически синтезированные лекарства, являющиеся аналогами витамина D. Эта группа препаратов относится к числу наиболее безопасных и хорошо переносимых средств для лечения состояний, связанных с нарушением кальций-фосфорного обмена и заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как первичный и вторичный ОП, рахит, остеомаляция. При индивидуальном подборе доз препаратов витамина D на основе оценки уровня кальция в плазме крови риск развития побочных эффектов минимален. Тем не менее при применении активных метаболитов витамина D примерно у 2–4% пациентов возможно развитие побочных эффектов, например гиперкальциемии, что связано с одним из основных механизмов их действия – усилением кишечной абсорбции кальция и фосфора. При индивидуально подобранной дозе указанные эффекты наблюдаются редко [13, 15, 17]. Тем не менее при назначении активных метаболитов пациентам, страдающим хронической почечной недостаточностью, необходимо регулярно контролировать содержание кальция и фосфатов в плазме крови (сначала 1 раз в неделю, затем 1 раз в 3–5 недель), а также активность щелочной фосфатазы [14, 15]. При возникновении побочных эффектов или увеличении уровня кальция выше 2,75 ммоль/л рекомендуется отменить лечение на 7–10 дней, затем возобновить его с использованием уменьшенной на 50% дозы препарата, контролируя общее состояние пациента и уровень кальция в крови [16].

Одним из значимых отличий активных метаболитов витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) от его нативной формы является отсутствие второго этапа активации витамина D3 – 1α-гидроксилирования в почках. Известно, что после 40 лет скорость клубочковой фильтрации снижается на 1% ежегодно, следовательно, отсутствие почечного метаболизма особенно важно для терапии пациентов старше 45 лет, а также для тех, кто страдает различными хроническими заболеваниями почек [16].

Активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) широко используются как в моно-, так и в комбинированной терапии ОП в сочетании с другими антирезорбтивными препаратами, поскольку не только тормозят потерю костной массы, но и снижают интенсивность боли в костях, риск развития переломов. Помимо этого показанием к назначению активных метаболитов витамина D являются выраженная гипокальциемия, псевдо- и гипопаратиреоз, хроническая почечная недостаточность, в т.ч. ее терминальная форма, а также хроническая болезнь почек со скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин, высокий риск падений пожилых пациентов [2, 3, 17]. Следует отметить, что в ряде исследований активные метаболиты витамина D продемонстрировали лучшую эффективность по сравнению с нативным витамином D для снижения риска падений пациентов с остеопорозом, особенно при сниженной скорости клубочковой фильтрации [18], при компенсации дефицита 25(ОН)D у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [19] и диабетической нефропатией [20].

Назначая препараты нативного витамина D в возрасте 45 лет и старше, а также на фоне коморбидных состояний или сопутствующей терапии лекарственными средствами, влияющими на эффективность витамина D, следует учитывать, что возможны нарушения всасывания витамина D в кишечнике, его метаболизма в печени или почках. При этом активные метаболиты витамина D, такие как альфакальцидол (Альфа Д3®-Тева), имеют преимущества по сравнению с нативными формами, т.к. для превращения в активную форму (D-гормон) нуждаются только в одном этапе гидроксилирования в печени и не зависят от снижения скорости клубочковой фильтрации [16, 21]. Кальцитриол, хоть и является эффективным даже при тяжелых поражениях печени, из-за особенностей фармакокинетики должен применяться 2–3 раза в сутки для поддержания терапевтической концентрации, кроме того, он имеет достаточно узкое терапевтическое окно и нередко вызывает побочные эффекты [22]. Альфакальцидол же – это пролекарство, с чем связывают меньшее число побочных эффектов в виде гиперкальциемии и гиперкальциурии. В отличие от кальцитриола после поступления в организм он не оказывает немедленного эффекта на всасывание кальция в кишечнике: его действие осуществляется после этапа гидроксилирования в печени. Средняя терапевтическая доза альфакальцидола для пациентов с нормальными показателями фосфорно-кальциевого обмена составляет 0,5–1,0 мкг/сут, препарат может быть назначен однократно.

Таким образом, дифференцированный подход к выбору препаратов витамина D для лечения ОП предполагает учитывать возраст пациента, анализ сопутствующих заболеваний, прежде всего ожирения, и проводимого лечения, а также функцию печени и почек. Препараты активных метаболитов витамина D оказывают лечебный эффект при разных типах и формах ОП, снижают риск падений, могут применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими антиостеопоротическими средствами (например, с бисфосфонатами, средствами заместительной гормональной терапии) и солями кальция. Благодаря активной форме, отсутствию гидроксилирования в почках альфакальцидол демонстрирует бóльшую клиническую эффективность по сравнению с нативным витамином D при лечении ОП при схожем профиле безопасности. Альфакальцидол в виде монотерапии входит в клинические рекомендации по лечению ОП [23], в то время как препараты нативного витамина D рассматриваются прежде всего как средство профилактики и лечения дефицитных состояний, а в комбинации с препаратами кальция – как обязательный компонент любой схемы лечения ОП для восполнения суточной потребности организма в этих веществах. Широкие возможности подбора индивидуальных доз препарата Альфа Д3®-Тева (альфакальцидол) позволяют подобрать подходящую дозировку для каждого пациента с остеопорозом c учетом эффективности и переносимости, тем самым, что вместе с предупреждением возникновения новых переломов [24], устранением болевого синдрома [25] и снижением риска падений [26], способствует повышению качества жизни пациентов всех возрастов.


Литература


1. Беневоленская Л.И., Лесняк О.М. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клинические рекомендации. М., 2005. С. 146–63.

2. Беневоленская Л.И., Лесняк О.М. Остеопороз. 2-е изд., перераб. и доп. М., 2009.

3. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., Дзеранова Л.К., Каронова Т.Л., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых. Проблемы эндокринологии. 2016;62(4):60–84.

4. Бахтиярова С.А., Лесняк О.М. Дефицит витамина D среди пожилых людей. Общая врачебная практика. 2004;1:26–32.

5. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gordon C.M., Hanley D.A., Heaney R.P., Murad M.H., Weaver C.M.; Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011;96(7):1911–30.

6. Henderson L., Irving K., Gregori J., et al. The National Diet and Nutrition Survey: Adults aged 19–64 years. Volume 3: Vitamin and mineral intake and urinary analysis. The Stationery Office. London, 2003.

7. Jones G. Pharmacokinetics of vitamin D toxicity. Am. J. Clin. Nutr. 2008;88:582–86.

8. Спиричев В.Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества: Справочник. М., 2004. 240 с.

9. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Метод. Рекомендации. МР 2.3.1.2432–38.

10. Dawson-Hughes B., Mithal A., Bonjour J.P., Boonen S., Burckhardt P., Fuleihan G.E., Josse R.G., Lips P., Morales-Torres J., Yoshimura N. IOF position statement: vitamin D recommendations for older adults. Osteoporos. Int. 2010;21(7):1151–54.

11. Gómez de Tejada Romero M.J., Sosa Henríquez M., Del Pino Montes J., Jódar Gimeno E., Quesada Gómez J.M., Cancelo Hidalgo M.J., Díaz Curiel М., Mesa Ramos M., Muñoz Torres M., Carpintero Benítez P., Navarro Ceballos C., Valdés y Llorca C., Giner Ruíz V., Blázquez Cabrera J.A., García Vadillo J.A., Martínez Rodríguez M.E., Peña Arrebola A., Palacios Gil-Antuñano S. Position document on the requirements and optimum levels of vitamin D. Rev. Osteoporos. Metab. Miner. 2011;3(1):53–64.

12. Bischoff-Ferrari H.A., Dawson-Hughes B., Staehelin H.B., Orav J.E., Stuck A.E., Theiler R., Wong J.B., Egli A., Kiel D.P., Henschkowski J. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009;339:b3692.

13. Инструкция по медицинскому применению препарата Альфа Д-3® Тева, ЛСР-007813/10.

14. Bischoff-Ferrari H.A., Shao A., Dawson-Hughes B., Hathcock J., Giovannucci E., Willett W.C: Benefit-risk assessment of vitamin D supplementation. Osteoporos Int. 2010;21(7):1121–32.

15. Лесняк О.М. Эффективность и безопасность альфакальцидола в лечении остеопороза и предупреждении переломов: обзор современных данных Эффективная фармакотерапия. Ревматология, травматология и ортопедия. 2014;1(10).

16. Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция. РМЖ. 2009;17(7):477–86.

17. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Витамин D в терапии остеопороза: его роль в комбинации с препаратами для лечения остеопороза, внескелетные эффекты. Эффективная фармакотерапия. 2013;2:14–29.

18. Richy F., Dukas L., Schacht E. Differential effects of D-Hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta-analysis. Calcific Tissue International. 2008;82:102–7.

19. Del Valle E., Negri A.L., Fradinger E., Canalis M., Bevione P., Curcelegui M., Bravo M., Puddu M., Marini A., Ryba J., Peri P., Rosa Diez G., Sintado L., Gottlieb E. Weekly high-dose ergocalciferol to correct vitamin D deficiency/insufficiency in hemodialysis patients: A pilot trial. Hemodial. Int. 2014 Sep 17.

20. Mager D.R., Jackson S.T., Hoffmann M.R., Jindal K., Senior P.A. Vitamin D supplementation and bone health in adults with diabetic nephropathy: the protocol for a randomized controlled trial. BMC. Endocr. Disord. 2014;14:66.

21. Bischoff-Ferrari H.A., Dawson-Hughes B., Staehelin H.B., Orav J.E., Stuck A.E., Theiler R., Wong J.B., Egli A., Kiel D.P., Henschkowski J. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009;339:b3692.

22. Ершова О.Б., Белова К.Ю. Остеопороз. Возможности профилактики системного остеопороза. Consilium medicum. 2005;07(8).

23. Лесняк О.М., Баранова И.А., Торопцова Н.В. Клинические рекомендации «Диагностика, профилактика и лечение глюкокортикоидного остеопороза у мужчин и женщин 18 лет и старше». Ярославль, 2013, 48 с.

24. Richy F., Schacht E., Bruyere O., Ethgen O., Gourlay M., Reginster J.Y. Vitamin D analogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis–related fractures– a comparative meta–analysis. Calcif Tissue Int. 2005;76:176–86.

25. Ringe D., Dorst A., Faber H., Schlacht E., et al. Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheumatol. Int. 2004;24(2):63–70.

26. Richy F., Dukas L., Schacht E. Differential effects of D-hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta-analysis. Calcif Tissue Int. 2008;82(2):102–7.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: И.С. Дыдыкина – к.м.н., ведущий науч. сотр. лаборатории по изучению безопасности антиревматических препаратов ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», Москва; e-mail: dydykina_is@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа