Новые европейские рекомендации по фармакотерапии хронической сердечной недостаточности и данные доказательной медицины


В.Н. Ларина, М.В. Леонова, И.И. Чукаева

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава РФ, Москва
Обзор посвящен клиническим рекомендациям 2016 г. специалистов Европейского общества кардиологов и Ассоциации по сердечной недостаточности по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности. Акцентируется внимание на фармакотерапии сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса левого желудочка. Обсуждаются данные ряда мета-анализов, рандомизированных клинических исследований и показания к применению нового препарата, сакубитрил/вальсартан, сочетающего блокатор неприлизина (нейтральной эндопептидазы) и рецепторов ангиотензина II (тип I).

Высокая распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН), ее прогрессирующее течение с нередким развитием жизнеугрожающих осложнений стимулируют как совершенствование своевременной диагностики, так и поиск рационального, научно обоснованного лечения больных с этим состоянием.

В мае 2016 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов (ESС – European Society of Cardiology) по сердечной недостаточности (СН) во Флоренции были представлены новые клинические рекомендации специалистов ESС и Ассоциации по СН (Heart Failure Association) по диагностике и лечению острой и хронической СН – ХСН [1]. Обновленная версия рекомендаций, как и предыдущая (2012), содержит обобщенные за последние годы данные по этиологии, классификации, диагностике, лечению, а также ведению отдельных групп больных СН с учетом влияния на прогноз жизни.

В клинические рекомендации внесены некоторые изменения и дополнения:

  1. Предложены диагностические критерии СН в зависимости от фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ): менее 40%; 40–49% (HFmrEF – Heart Failure with mid-range ejection fraction); 50% и выше.
  2. Представлен алгоритм диагностики ХСН.
  3. Разработан комбинированный алгоритм диагностики и лечения острой СН, основанный на наличии/отсутствии застоя/гипоперфузии.
  4. Впервые в клинические рекомендации включен препарат ингибитор неприлизина, ингибитор рецепторов ангиотензина II (тип 1).
  5. Изменены показания к проведению кардиоресинхронизирующей терапии.
  6. Предложено раннее проведение адекватной терапии острой СН одновременно с ее диагностикой (концепция «time to therapy»).

Сердечная недостаточность – это клинический синдром, характеризующийся типичными симптомами (одышка, отеки лодыжек, усталость), которые могут сопровождаться признаками (повышение давления в яремных венах, хрипы в легких, периферические отеки и др.) в результате структурных и/или функциональных изменений со стороны сердца, приводящих к снижению его работы и/или повышению внутрисердечного давления в покое или при нагрузке.

Эксперты акцентируют внимание докторов на выявлении бессимптомных структурных или функциональных изменений сердца (систолическая или диастолическая дисфункция ЛЖ), которые рассматриваются в качестве «предшественников» СН и ассоциируются не только с неблагоприятным прогнозом, но и со снижением летальности при своевременно начатой рациональной терапии больных бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ.

Рекомендовано применять термин ХСН в том случае, когда у пациента имеются симптомы и/или признаки СН на протяжении некоторого периода времени. При сниженной ФВ ЛЖ и отсутствии симптомов или признаков СН, в т.ч. и в анамнезе, пациент рассматривается как имеющий «бессимптомную систолическую дисфункцию ЛЖ». Если в результате лечения состояние пациента остается стабильным на протяжении минимум одного месяца, пациент рассматривается как имеющий «стабильную СН». «Декомпенсацию». СН предложено рассматривать при обострении ХСН, которая может возникать внезапно и постепенно, нередко приводя к госпитализациям больных. Впервые возникшая (de novo) СН может манифестировать остро или постепенно. Термин «застойная» СН предложено использовать для описания острой или ХСН с признаками объемной перегрузки. Вышеуказанные состояния в большинстве случаев могут встречаться у одного и того же пациента в разные периоды времени в зависимости от течения СН.

Одним из существенных изменений последних рекомендаций является выделение в отдельную группу пациентов с ФВ ЛЖ 40–49%, на долю которых приходится от 10 до 20% больных СН (табл. 1).

Раздел 7 рекомендаций посвящен фармакотерапии СН со сниженной ФВ ЛЖ. Цель лечения СН направлена на улучшение клинического и функционального состояния, качества жизни, предупреждение госпитализаций и уменьшение смертности. Все препараты разделены на две группы – рекомендованные и не рекомендованные к применению больными СН.

Препараты, рекомендованные к применению при клинически выраженной СН со сниженной ФВ ЛЖ, разделены на три группы (рис. 1):

  1. Препараты, рекомендованные всем пациентам.
  2. Другие препараты, рекомендованные некоторым пациентам.
  3. Другие препараты с меньшей пользой от их применения.

Препараты, не рекомендованные к применению при клинически выраженной СН со сниженной ФВ ЛЖ, также разделены на три группы (рис. 1):

  1. Препараты, нерекомендованные (не доказанная польза).
  2. Препараты, не рекомендованные (вероятно, причиняют вред).
  3. Препараты, которые могут навредить больным с симптомами СН (III–IV ФК по NYHA – New York Heart Association).

Нейрогормональные антагонисты (ИАПФ, АМКР и БАБ) из-за доказанного благоприятного влияния на выживаемость больных ХСН остаются рекомендованными к назначению всем больным клинически выраженной СН и сниженной ФВ ЛЖ (класс рекомендаций I, уровень доказательства A), за исключением их непереносимости или противопоказаний к применению (табл. 2).

ИАПФ следует титровать до максимально переносимой дозы для адекватного снижения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, поскольку существуют доказательства, что в клинической практике большинство больных принимают субоптимальные дозы ИАПФ [2].

ИАПФ также рекомендованы больным бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ с целью снижения риска прогрессирования СН, госпитализаций и смерти.

Совместное применение ИАПФ и БАБ обеспечивает взаимодополняющий эффект в начале лечения больных СН и сниженной ФВ ЛЖ (класс рекомендаций I, уровень доказательства А). Существуют весомые доказательства благоприятного влияния БАБ на заболеваемость и смертность пациентов со сниженной ФВ ЛЖ независимо от применения ИАПФ и в большинстве случаев – от диуретиков [3, 4].

БАБ рекомендованы к применению во всех случаях стабильного течения СН, начиная с минимальных доз с последующим постепенным повышением их до максимально переносимых с целью улучшения клинической симптоматики, уменьшения числа госпитализаций по поводу СН и повышения выживаемости. У пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и у пациентов с бессимптомной дисфункцией ЛЖ БАБ также являются препаратом выбора с целью снижения риска смерти.

Недавний мета-анализ всех крупных исследований по изучению БАБ при ХСН и сниженной ФВ ЛЖ (n=18 254, из них 13 946/76% больных имели синусовый ритм, 3066/17% – фибрилляцию предсердий – ФП) не выявил преимуществ влияния БАБ на частоту госпитализаций и снижение всех случаев смерти в подгруппе больных со сниженной ФВ ЛЖ и ФП [5]. Поскольку это был ретроспективный анализ данных и БАБ не увеличивали риск смерти, Комитет экспертов по созданию текущих рекомендаций решил не разделять показания в зависимости от ритма сердца. БАБ являются средством выбора для контроля ритма у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ и ФП, включая и тех, у кого высокая частота сердечных сокращений (ЧСС).

АМКР (спиронолактон и эплеренон) назначают всем пациентам с сохраняющимися клиническими симптомами СН и ФВ ЛЖ≤35%, несмотря на лечение ИАПФ и БАБ, с целью уменьшения госпитализаций по поводу СН и смертности [6, 7].

Результаты первого крупного международного клинического исследования RALES [6] по применению cпиронолактона больными СН в небольших дозах (25–50 мг/сут) в течение 24 месяцев на фоне ИАПФ показали снижение cмертности на 30% как от прогрессирования СН, так и от внезапной cердечной смерти.

В отличие от спиронолактона cелективный антагонист альдостерона эплеренон имеет бóльшую тропность к альдостероновым рецепторам, а его аффинность к прогестероновым и андрогеновым рецепторам в 100 и 1000 раз соответственно ниже, чем у спиронолактона, в связи с чем побочные эффекты при применении этого препарата регистрируются значительно реже. В двойном слепом рандомизированном исследовании EMPHASIS-HF [8] приняли участие 2737 больных в возрасте 55 лет и старше с ХСН II ФК по NYHA и ФВ ЛЖ не более 35%. Эплеренон рекомендовали в начальной дозе 25 мг/сут (1-я группа) с титрацией до 50 мг/сут через 4 недели на фоне комплексной терапии ИАПФ, АРА и БАБ в максимально переносимой дозе. Группу контроля составили больные, получавшие плацебо. Промежуточный анализ через 21 месяц от начала исследования показал значимое снижение летальности от сердечно-сосудистых причин и снижение числа госпитализаций больных, что послужило основанием для преждевременного прекращения исследования (табл. 3).

Показано, что клинический эффект эплеренона объясняется не только благоприятными электролитными изменениями, но и уменьшением интерстициального фиброза миокарда, оксидативного стресса, улучшением эндотелиальной функции, снижением агрегации тромбоцитов, активности металлопротеиназ и симпато-адреналовой системы. Важен тот факт, что альдостерон связывается не только со своими специфическими рецепторами в миокарде, макрофагах, но и с фибробластами. В результате этого взаимодействия усиливается синтез и накопление коллагена III типа, что способствует повышению жесткости миокарда, развитию периваскулярного и интерстициального фиброза, ремоделированию миокарда и артериального русла. Ухудшение вазомоторного резерва коронарных сосудов, крово-снабжения миокарда приводит к гибели кардиомиоцитов, ускоряя процесс фиброза, диастолической и систолической дисфункции.

Благоприятным эффектом АМКР является и снижение риска фатальных желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма, ФП. Возможно, что этот эффект обусловлен как предотвращением гипокалиемии, так и антифибротическим действием АМКР [9].

Гиперкалиемия является наиболее частым побочным эффектом терапии АМКР, однако тяжелых клинических осложнений гиперкалиемии возможно избежать при соблюдении осторожности в отношении пациентов со сниженной функцией почек и уровнем калия в сыворотке крови более 5,0 ммоль/л.

В зависимости от клинического состояния необходим контроль уровня калия и функции почек. Следует отметить немаловажный факт, согласно которому повышение уровня калия более 6,0 ммоль/л наблюдалось в 0,6% случаев среди пациентов, принимавших эплеренон, и не достигало статистически выраженной разницы по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (р>0,05). В трех крупных исследованиях по изучению АМКР (RALES, EPHESUS, EMPHASUS-HF) не было зарегистрировано летальных исходов в результате гиперкалиемии.

Ряд препаратов (в частности, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин) может увеличивать концентрацию эплеренона в крови из-за подавления активности ферментов CYP3А4, что также следует учитывать при назначении данного препарата.

Диуретики показаны больным при отечном синдроме для уменьшения выраженности клинических симптомов и признаков СН (класс I, уровень В); выбор препарата и его дозы определяет лечащий врач (табл. 4).

Целью диуретической терапии является достижение и поддержание эуволемического статуса с применением наименьшей эффективной дозы в зависимости от состояния пациента. У пациентов со сниженной ФВ ЛЖ при наличии признаков застоя диуретики рекомендованы к назначению с ИАПФ (или АРА), БАБ и АМКР. У некоторых пациентов без клинических симптомов с эуволемией/гиповолемией диуретическая терапия временно может прекращаться. Пациенты могут самостоятельно корректировать дозу диуретиков в зависимости от клинической картины (симптомы/признаки застоя и ежедневное измерение массы тела).

В клинические рекомендации 2016 г. включен новый препарат, сакубитрил/вальсартан, сочетающий блокатор неприлизина (нейтральной эндопептидазы – НЭП) и АТ1-рецепторов. Неприлизин – фермент, вырабатываемый эндотелием сосудов и участвующий в деградации НУП и брадикинина. Кардиоваскулярные и ренальные эффекты НУП заключаются в снижении артериального давления (АД) через влияние на сосудистый тонус и водно-электролитный баланс, а также антипролиферативном и антифибротическом действиях на органы-мишени. К настоящему времени стало известно, что развитие сердечно-сосудистых заболеваний ассоциируется с дисрегуляцией системы НУП. Так, при ХСН на фоне дефицита наблюдается аномалия функционирования гормонов этой системы. Поэтому для потенцирования системы НУП с целью достижения дополнительного гипотензивного и протективных кардиоренальных эффектов возможно применение ингибиторов НЭП [10, 11]. Ингибирование неприлизина приводит к усилению натрийуретического, диуретического и вазодилатирующего эффектов эндогенного НУП и в результате – к снижению АД. Однако НЭП участвует в деградации и других вазоактивных пептидов, в частности АТI, АТII и эндотелина-1. Поэтому баланс эффектов воздействия на сосудистый тонус ингибиторов НЭП вариабельный и зависит от преобладания констрикторных и дилатирующих влияний. В связи с этим сочетание эффектов ИАПФ/АРА и ингибиторов НЭП может существенно потенцировать гемодинамические и антипролиферативные эффекты в результате комплементарного механизма действия.

Эффективность и безопасность сакубитрила/вальсартана были изучены в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 8442 пациентов с ХСН (медиана наблюдения – 27 месяцев) PARADIGM-HF (Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortailty and morbidity in Heart Failure trial) [12]. В исследование включены больные в возрасте 18 лет и старше с СН II–IV ФК NYHA, ФВ ЛЖ≤40% (в соответствии с поправками к протоколу от декабря 2010 г. для включения в исследования ФВ ЛЖ должна была быть 35%), уровнем BNP не менее 150 пкг/мл (или NT-proBNP не менее 600 пкг/мл), но при госпитализации по поводу СН в течение предшествовавшего года BNP должен был быть не менее 100 пкг/мл (или NT-proBNP не менее 400 пкг/мл). Больные получали терапию ИАПФ или АРА, но в течение не менее 4 недель до первого обследования необходимо было принимать БАБ и ИАПФ (или АРА) в стабильной дозе, эквивалентной не менее 10 мг эналаприла. Применение сакубитрила/вальсартана оказалось более эффективным, чем эналаприл, для снижения как госпитализаций по поводу декомпенсации СН, так и риска летального исхода (отношение риска [ОР]=0,80; р<0,001). В группе сакубитрила/вальсартана и эналаприла были госпитализированы 12,8 и 15,6% больных соответственно (ОР=0,79; p<0,001), общая смертность достигла 17 и 19,8% соответственно (ОР=0,84; p<0,001).

Результаты исследования PARADIGM-HF позволили рассматривать сакубитрил/валсартан в качестве альтернативы ИАПФ при сохранении клинических симптомов СН и ФВ ЛЖ≤35% у амбулаторных больных, принимавших в оптимальной дозе ИАПФ/АРАII+БАБ+АМКР, с целью снижения риска госпитализаций в связи с декомпенсацией СН и летального исхода (класс I, уровень B).

АРА II рекомендованы к применению при СН в качестве альтернативы ИАПФ при их непереносимости для снижения риска госпитализаций в связи с СН и сердечно-сосудистой смерти (класс I, уровень В) [13, 14]. Следует избегать комбинации ИАПФ/АРА, за исключением случаев клинически выраженной СН со сниженной ФВ ЛЖ при приеме БАБ и непереносимости АМКР.

Сохранение ивабрадина в текущих рекомендациях в качестве препарата выбора при СН с ФВ ЛЖ≤35%, синусовым ритмом с ЧСС≥70 уд/мин и госпитализацией в течение предшествовавшего года по поводу прогрессирования СН для снижения риска смерти и госпитализаций по поводу СН (класс IIa, уровень В) вполне закономерно. Результаты исследования SHIFT (Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial), в котором приняли участие 6558 пациентов с клинически выраженной СН, ФВ ЛЖ≤35% и ЧСС≥70 уд/мин, показали снижение сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций в связи с декомпенсацией СН в группе больных, получавших ивабрадин, по сравнению с группой плацебо на фоне лечения в соответствии с принятыми рекомендациями (ОР=0,82; р<0,0001), что соответствует целям лечения больных СН [15].

Комбинация гидралазина и изосорбида динитрата может быть рекомендована пациентам с клинически выраженной СН и сниженной ФВ ЛЖ при непереносимости (противопоказании) ИАПФ/АРА для снижения риска смерти (класс II b, уровень В). Но следует помнить, что эти рекомендации базируются на данных исследования Veterans Administration Cooperative Study, в котором участвовали пациенты, принимавшие только дигоксин и диуретики [16].

Сердечные гликозиды (дигоксин) показаны при сохранении клинически выраженной СН на фоне синусового ритма, несмотря на лечение ИАПФ/АРА, БАБ и АМКР, для снижения риска как общей, так и по поводу СН госпитализаций (класс II b, уровень В). В крупном клиническом исследовании DIG trial был показан нейтральный эффект влияния дигоксина на смертность и частоту госпитализаций пациентов с ХСН. Вместе с тем применение дигоксина на фоне ФП и ХСН способствует повышению смертности, что показано в ряде мета-анализов [17–22] (табл. 5).

Дигоксин рекомендован больным СН и сниженной ФВ ЛЖ, сочетающейся с ФП, для урежения ритма желудочков при невозможности применять другие методы лечения, что подтверждается в недавнем мета-анализе, построенном на результатах разных по дизайну клинических исследований. В него было включено 7 рандомизированных клинических исследования (n=8406), мета-анализ которых не показал негативного влияния дигоксина на смертность больных ФП и СН, большинство из которых имели сниженную ФВ ЛЖ (ОР=0,99) [23].

Препараты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот могут быть рекомендованы пациентам при клинически выраженной СН в дополнение к основным средствам лечения для снижения риска госпитализации и смерти от сердечно-сосудистых причин (класс II b, уровень В). Эти показания базируются на результатах крупного клинического исследования GISSI-HF, в котором наблюдалось снижение сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций при добавлении препаратов омега-3 полиненасыщенных жирных кислот к основному лечению СН [24].

Эксперты обращают внимание докторов на нецелесообразность начала лечения статинами большинство больных СН, поскольку не показано положительного влияния этих препаратов на прогноз жизни больных СН и сниженной ФВ ЛЖ, за исключением тех случаев, когда пациент принимает статины в связи с ИБС и/или гиперлипидемией.

В рекомендациях дан перечень не рекомендованных к применению при ХСН препаратов, краткое резюме по которому представлено ниже.

Прямой ингибитор ренина алискирен не рекомендован к применению больными СН как замена ИАПФ/АРА II.

Пероральные антикоагулянты не рекомендованы к применению больными СН и синусовым ритмом из-за отсутствия доказательств их влияния на заболеваемость/смертность. При ФП или высоком риске венозного тромбоза больным СН целесообразно продолжение приема этих препаратов.

Антитромбоцитарные препараты, включая ацетилсалициловую кислоту, пациентам с СН без сопутствующей ИБС не рекомендованы к применению из-за отсутствия существенных доказательств положительного влияния на прогноз жизни.

Тиазолидины (класс III, уровень A), нестероидные противовоспалительные средства (класс III, уровень В), дилтиазем и верапамил (класс III, уровень С), не рекомендованы к применению при СН со сниженной ФВ ЛЖ из-за увеличения риска прогрессирования СН и госпитализаций. Терапевтический алгоритм больных клинически выраженной СН и сниженной ФВ ЛЖ представлен на рис. 2.

При выборе тактики лечения больных СН и сохраненной ФВ ЛЖ большое значение придается своевременному скринингу и лечению сопутствующей патологии как сердечно-сосудистого, так и другого происхождения (класс I, уровень С). Это обусловлено тем, что на сегодняшний день окончательно не определена медикаментозная терапия, способная влиять как на заболеваемость, так и на смертность при этом виде СН. Основной целью лечения таких пациентов является улучшение клинического состояния и качества жизни, поскольку в большинстве случаев это лица старшего возраста.

Таким образом, стратегия лечебных мероприятий при СН комплексная и предполагает индивидуализированный подход к пациенту в зависимости от клинической ситуации. Широкий спектр медикаментозных препаратов и алгоритм лечения, предложенные в обновленных клинических рекомендациях, должны помочь врачам в повседневной клинической практике легко ориентироваться в выборе рациональной терапии с целью улучшения качества и прогноза жизни значительной части пациентов с СН.


Литература


1. Ponikowski P., Voors A., Anker S., Bueno H., Cleland J., Coats A., Falk V., Gonza´lez-Juanatey J., Harjola V. Jankowska E., Jessup M., Linde S., Nihoyannopoulos P., Parissis J., Pieske B., Riley J., Rosano G., Ruilope L., Ruschitzka F., Rutten F., van der Meer P. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart. J. 2016.

2. Maggioni A., Anker S., Dahlstrom U., Filippatos G., Ponikowski P., Zannad F., Amir O., Chioncel O., Leiro M., Drozdz J., Erglis A., Fazlibegovic E., Fonseca C., Fruhwald F., Gatzov P., Goncalvesova E., Hassanein M., Hradec J., Kavoliuniene A., Lainscak M., Logeart D., Merkely B., Metra M., Persson H., Seferovic P., Temizhan A., Tousoulis D., Tavazzi L. Are hospitalized or ambulatory patients with heart failure treated in accordance with European Society of Cardiology guidelines? Evidence from 12 440 patients of the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur. J. Heart. Fail. 2013;15:1173–84.

3. Packer M., Coats A., Fowler M., Katus H., Krum H., Mohacsi P., Rouleau J., Tendera M., Castaigne A., Roecker E., Schultz M., DeMets D. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 2001;344:1651–58.

4. Flather M., Shibata M., Coats A., Van Veldhuisen D., Parkhomenko A., Borbola J., Cohen-Solal A., Dumitrascu D., Ferrari R., Lechat P., Soler-Soler J., Tavazzi L., Spinarova L., Toman J., Bohm M., Anker S., Thompson S., Poole-Wilson P., SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur. Heart. J. 2005;26:215–25.

5. Kotecha D., Holmes J., Krum H., Altman D., Manzano L., Cleland J., Lip G., Coats A., Andersson B., Kirchhof P., von Lueder T., Wedel H., Rosano G., Shibata M., Rigby A., Flather M. Efficacy of β-blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet. 2014;384:2235–43.

6. Pitt B., Zannad F., Remme W., Cody R., Castaigne A., Perez A., Palensky J., Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N. Engl. J. Med. 1999;341:709–17.

7. Zannad F., McMurray J., Krum H., Van Veldhuisen D., Swedberg K., Shi H., Vincent J., Pocock S., Pitt B. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N. Engl. J. Med. 2011;364:11–21.

8. Collier T., Pocock S., McMurray J., Zannad F., Krum H., Veldhuisen D., Swedberg K., Shi H., Vincent J., Pitt B. The impact of eplerenone at different levels of risk in patients with systolic heart failure and mild symptoms: insight from a novel risk score for prognosis derived from the EMPHASIS-HF trial. Eur. Heart. J. 2013;34:2823–29.

9. Danjuma M.I., Mukherjee I., Makaronidis J., Osula S. Converging indications of aldosterone antagonists (spironolactone and eplerenone): a narrative review of safety profiles. Curr. Hypertens. Rep. 2014;16: 414.

10. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I., Cataliotti A., Burnett J. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system: an evolving strategy in cardiovascular therapeutics. Eur. Heart. J. 2012.

11. Леонова М.В. Новые и перспективные лекарственные препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. РМЖ. 2013;21(17):886–90.

12. McMurray J., Packer M., Desai A., Gong J., Lefkowitz M., Rizkala A., Rouleau J., Shi V., Solomon S., Swedberg K., Zile M. for the PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N. Engl. J. Med. 2014;371:993–1004.

13. Granger C., McMurray J., Yusuf S., Held P., Michelson E., Olofsson B., Ostergren J., Pfeffer M., Swedberg K. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet. 2003;362:772–76.

14. Cohn J., Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 2001;345:1667–75.

15. Swedberg K., Komajda M., Bohm M., Borer J., Ford I., Dubost-Brama A., Lerebours G., Tavazzi L. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT) a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010;376:875–85.

16. Cohn J., Archibald D., Ziesche S., Franciosa J., Harston W., Tristani F., Dunkman W., Jacobs W., Francis G., Flohr K., Goldman S., Cobb F., Shah P., Saunders R., Fletcher R., Loeb H., Hughes V., Baker B. Effect of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 1986;314:1547–52.

17. Vamos M., Erath J., Hohnloser S. Digoxin-associated mortality: a systematic review and meta-analysis of the literature. Eur. Heart. J. 2015;36(28):183–88.

18. Chen Y., Cai X., Huang W., Wu Y., Huang Y., Hu Y. Increased All-Cause Mortality Associated With Digoxin Therapy in Patients With Atrial Fibrillation: An Updated Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2015;94(52):e2409.

19. Qureshi W., O’Neal W.T., Soliman E.Z., Al-Mallah M.H. Systematic review and meta-analysis of mortality and digoxin use in atrial fibrillation. Cardiol. J. 2016;23(3):333–43.

20. Wang Z., Zhang R., Chen M., Wang Q., Zhang Y., Huang X., Wang J., Yan J., Li Y. Digoxin Is Associated With Increased All-cause Mortality in Patients With Atrial Fibrillation Regardless of Concomitant Heart Failure: A Meta-analysis. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2015;66(3):270–75.

21. Shah M., Tsadok A., Jackevicius C., Essebag V., Behlouli H., Pilote L. Relation of digoxin use in atrial fibrillation and the risk of all-cause mortality in patients ≥65 years of age with versus without heart failure. Am. J. Cardiol. 2014;114(3):401–6.

22. Chamaria S., Desai A., Reddy P., Olshansky B., Dominic P. Digoxin Use to Control Ventricular Rate in Patients with Atrial Fibrillation and Heart Failure Is Not Associated with Increased Mortality. Cardiol. Res. Pract. 2015;2015:314041.

23. Ziff O., Lane D., Samra M., Griffith M., Kirchhof P., Lip G., Steeds R., Townend J., Kotecha D. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data. BMJ. 2015;351:h4451.

24. Tavazzi L., Maggioni A., Marchioli R., Barlera S., Franzosi M., Latini R., Lucci D., Nicolosi G., Porcu M., Tognoni G. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372:1223–30.


Об авторах / Для корреспонденции


М.В. Леонова – д.м.н., проф., зав. кафедрой клинической фармакологии лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва; e-mail: anti23@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа