Введение

Болезни печени остаются серьезной проблемой здравоохранения в России и за рубежом. Цирроз печени (ЦП) и его осложнения являются одними из наиболее распространенных причин смертности в развитых странах [1]. Средний риск прогрессирования и появления декомпенсации ЦП составляет от 5 до 9% в год [3]. Основой для предотвращения прогрессирования заболевания у больных ЦП является эффективная этиотропная и патогенетическая терапия. Так, при вирусных гепатитах единственный способ этиотропного лечения – это противовирусная терапия, длительность которой зависит от генотипа вируса, схемы лечения и динамики снижения концентрации вируса. Основой лечения алкогольной болезни печени (АБП) является полный отказ от употребления напитков, содержащих алкоголь. Основные факторы в нормализации функции печени при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) – это прежде всего увеличение двигательной активности и коррекция синдрома инсулинорезистентности. При всех этиологических формах ЦП патогенетическая и симптоматическая терапия включает коррекцию водно-электролитных нарушений с применением диуретиков, коррекцию проявлений энцефалопатии, коррекцию холестатического синдрома с использованием препаратов урсодезоксихолевой кислоты, ликвидацию избыточного бактериального роста в тонкой кишке для профилактики развития спонтанного бактериального перитонита, применение неселективных β-адреноблокаторов для коррекции проявлений портальной гипертензии, антисекреторные средства для уменьшения вероятности повреждения целостности слизистой оболочки пищевода и варикозно расширенных вен и т.д. [4–10]. Как видно из перечисленного, спектр применяющихся для лечения ЦП групп средств достаточно велик. Оценка эффективности их использования обычно производится при помощи динамического контроля клинических и лабораторных данных. При этом бóльшая часть из предложенных алгоритмов (например, такие широко использующиеся методы, как оценка по шкале Child–Pughи MELD) направлена на оценку риска смертности больных ЦП, нежели на прогноз заболевания как таковой [11–14]. Одним из методов, широко используемых в настоящее время для оценки наличия и стадии фиброза печени, является ультразвуковая эластография печени – УЭП [10–12]. Метод УЭП применим не только для однократного определения выраженности фиброза, но и для оценки динамики заболевания. С учетом хорошей воспроизводимости метода [15, 16] можно оценить, насколько меняется плотность ткани с течением времени и, соответственно, насколько быстро прогрессирует стадия фиброза. В то же время существуют лишь единичные работы, в которых оценивалась динамика значений УЭП у больных хроническими заболеваниями печени на фоне проводимой терапии [17].

Цель исследования: определение возможности использования результатов УЭП для оценки эффективности лечения больных ЦП различной этиологии.

Материал и методы

Материалом исследования явились данные обследования 194 больных ЦП различной этиологии. Наличие ЦП устанавлено на основании результатов клинического обследования и лабораторного и инструментального обследований. Этиология ЦП определена на основании анамнеза (наличие злоупотребления алкоголем диагностировалось на основании превышения «ответственных» или «низких» уровней потребления алкоголя в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения, которые для мужчин составляют 3 порции в день при максимуме в 21 порцию в неделю с распределением по всей неделе, включая 2 дня без алкоголя в неделю, в то время как для женщин – до 2 порций в день и 14 порций в неделю с соответствием «дозы» 8 г этанола) [18], выявления лабораторных маркеров вирусных гепатитов, в частности антител к вирусу гепатита С (анти-HCV – hepatitis C virus), с сопутствующим выявлением РНК вируса гепатита С, поверхностного антигена гепатита В (HBs) с сопутствующим выявлением ДНК вируса гепатита В, наличия антител к вирусу гепатита D (anti-HDV) с выявлением РНК вируса гепатита D. Наличие ЦП вследствие прогрессирования НАЖБП устанавливалось на основании данных анамнеза об отсутствии злоупотребления алкоголем (при помощи вопросников CAGE и AUDIT – Alcohol Use Disorders Identification Test), а также лабораторных и инструментальных признаков жировой болезни печени (инсулинорезистентность, ультразвуковые признаки жирового гепатоза в анамнезе) [19, 20].

Анализировались данные эндоскопического обследования на наличие варикозно расширенных вен пищевода (любой степени), указание пациентом или зафиксированное в первичной медицинской документации наличие в анамнезе кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, наличие признаков печеночной энцефалопатии по данным теста на цифровую последовательность, наличие в анамнезе или по данным физикального или инструментального обследования асцита, а также признаки декомпенсации ЦП (стадия по Child–Pugh B или С).

В ходе данной работы проводилась попытка анализа влияния терапии на скорость прогрессирования заболевания по данным эластографии, а также на вероятность наступления того или иного неблагоприятного события, оценивавшегося в работе. Учитывался факт наличия или отсутствия лечения. Нами не проводился анализ влияния каждого отдельного препарата или группы средств, использовавшихся для лечения больных, на прогрессирование фиброза печени. Статистическая обработка результатов произведена с использованием стандартных прикладных программ: «Statistica 10» StatSoftInc., USA, 1984–2011; «SPSS 13.0 forWindows», SPSSInc., 1989–2004; а также MSExcel 2007, MicrosoftInc, 2007 [21].

Результаты исследования

Обследование в контрольные сроки было проведено 82 больным ЦП различной этиологии, в т.ч. 23 больным ЦП алкогольной этиологии, 21 – в группе НАЖБП, 21 – в группе хронического вирусного гепатита С (ХВГС), 10 – хронического вирусного гепатита В (ХВГВ), 7– хронического вирусного гепатита Д (ХВГD). Демографические характеристики прошедших контрольное обследование групп пациентов представлены в таблице.

Анализ данных эластографии печени. В динамике отмечено увеличение показателей УЭП: исходные данные в группе больных, пришедших на контрольное обследование, составили 25,75±11,01 кПа (килоПаскаль), тогда как в ходе повторного измерения – 28,96±13,89 кПа (n=82, p=0,000001; рис. 1).

Анализ проведения терапии. Соблюдение условий проведения терапии наблюдалось у 42 (51,2%) из 82 больных, пришедших на контрольное обследование. Распределение относительного числа больных, которым была назначена и проводилась терапия в подгруппах в зависимости от этиологии заболевания, представлено на рис. 2.

Уменьшение показателей эластографии печени по сравнению с исходными данными или прежние результаты были выявлены у 23 больных. При этом в среднем уменьшение показателей УЭП при повторном обследовании составило 2,16±2,4 кПа. Из них у тех, кто получал терапию (17 человек), медиана уменьшения показателей УЭП составила 2,16±2,6, в то время как у тех, кто не получал (n=6), – 1,5±1,6 кПа (p=0,45).

Увеличение показателей эластографии печени при повторном обследовании было выявлено в 59 случаях. Средний прирост значений УЭП составил 5,26±6,8 кПа. Среди тех, кто получал терапию (n=26), прирост показателей был достоверно меньше и составил 4,73±7,9кПа, в то время как среди не получавших лечения (n=33) – 5,7±5,8 кПа (p=0,063 – U-критерий Манна–Уитни).

Для того чтобы разобраться в факторах, определяющих наличие динамики плотности печени у обследуемых больных, был проведен корреляционный анализ. Было выявлено, что между фактом наличия терапии и наличием изменений по данным эластографии печени (которые оценивались как разница между показателями, полученными в контрольные сроки, и исходными данными), имеется достоверная обратная корреляционная связь средней силы: R (по Спирмену)=-0,2783 (p<0,05). То есть факт наличия терапии пациента ассоциировался как минимум с меньшим ростом плотности печени, по данным эластографии печени, с течением времени. Характерно, что нами не было выявлено корреляции между изменением данных эластографии печени (M±m 1,95±6,72 кПа) и динамикой индекса массы тела пациентов (M±m0,6±3,1 кПа): R=0,12 (p>0,05). Также не было выявлено зависимости динамики показателей УЭП с возрастом включенных в исследование больных (R=0,056; p>0,05), их половой принадлежностью (R=0,013; р>0,05), этиологией заболевания (R=0,11; p>0,05) и длительностью его течения (R=0,062; p>0,05). Таким образом, наличие терапии являлось единственным из вышеперечисленных факторов, который оказывал влияние на динамику показателей плотности печени.

Обсуждение

УЭП в настоящее время является рутинным методом, использующимся для обследования больных хроническими заболеваниями печени различной этиологии для уточнения стадии фиброза печени [22–27]. Данный метод обладает достаточно высокой точностью и хорошей воспроизводимостью результатов, при этом нет необходимости в проведении инвазивных вмешательств, отсутствуют значительные временные затраты на проведение исследования [28, 29]. До недавнего времени вопрос о возможности использования этого метода для динамической оценки в процессе проведения терапии оставался откры-тым. Немногочисленные исследования были посвящены изучению динамики фиброза печени, оцененной при помощи УЭП, в частности при гепатите С [17]. В то же время наличие ЦП считалось необратимым состоянием и динамика значений УЭП у больных, достигших устойчивого противовирусного ответа, соотносилась с уменьшением воспалительной инфильтрации ткани печени или же выраженности стеатоза. В настоящем исследовании показана возможность уменьшения плотности печени у больных ЦП различной этиологии, а также то, что эта динамика в первую очередь обусловлена фактом проведения терапии.

Наше исследование не лишено недостатков, в частности включение больных ЦП с различной этиологией заболевания. Это не позволило сделать сравнительный анализ влияния различных видов терапии на показатели УЭП. В то же время данный подход позволил проанализировать явление в целом и показал, что ни индекс массы тела, ни демографические данные, ни давность анамнеза заболевания не определяют динамику показателей УЭП.

Другим недостатком оказалась невозможность достоверной оценки того, что происходило с пациентами в домашних условиях (общая приверженность терапии). Значимое увеличение числа больных, у которых за время наблюдения происходили кровотечения из варикозных вен пищевода, возможно, обусловлено именно тем, что в полном объеме терапия, направленная на уменьшение давления в системе воротной вены печени, не проводилась. С другой стороны, нельзя полностью исключить вероятность наступления осложнений ЦП даже в том случае, когда препараты использовались, но применялись без контроля клинических проявлений наблюдающим врачом [30, 31].

По-видимому, эти аспекты требуют проведения специальных исследований с хорошо спланированным дизайном.

Выводы

1. Выявлена тесная взаимосвязь показателей плотности печени и клинических проявлений заболевания у больных ЦП различной этиологии.
2. Динамика изменений плотности печени в значительной степени обусловлена изменением клинической картины и фактом наличия проводимой терапии.
3. УЭП может быть использована для оценки эффективности терапии больных ЦП различной этиологии.