Дорипенем в лечении нозокомиальной пневмонии


О.В. Фесенко

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
Нозокомиальная пневмония (НП) – одно из наиболее частых инфекционных заболеваний в стационаре и лидирующая патология у больных отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Клинические последствия заболевания весьма значимы, особенно для больных, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). НП, связанная с ИВЛ, в настоящее время является служит причиной смертности больных в ОРИТ, при этом цифры атрибутивной летальности достаточно высоки. Определяющую роль в благоприятном исходе при пневмонии играет адекватная антибактериальная терапия. Карбапенемы рекомендованы в качестве терапии первой линии при поздней НП и/или наличии факторов риска полирезистентной микрофлоры. Дорипенем – новый парентеральный 1-β-метил-карбапенем, который появился на фармацевтическом рынке России в 2008 г. Цель настоящего обзора – обобщить результаты, накопленные к настоящему времени по эффективности дорипенема при лечении НП.

Введение

Проблема нозокомиальных инфекций (НИ) и инфекционного контроля в лечебно-профилактических учреждениях в целом и в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в частности приоритетна в здравоохранении Российской Федерации (РФ). Это обусловлено высокими показателями смертности, вызванными НИ, которые в стационарах выходят на первое место, значительным увеличением стоимости и продолжительности лечения, большим экономическим ущербом, который наносят НИ больному и его семье [1].

Нозокомиальная пневмония (НП) является одной из наиболее часто встречающихся НИ. Это осложнение развивается у 0,5–0,8% госпитализированных больных, а в ОРИТ – в 10–15 раз чаще, оставаясь самой частой инфекционной патологией. Показатели летальности при НП составляют 10–25% вне ОРИТ и 25–70% в ОРИТ [2, 3].

По данным Роспотребнадзора, в России ежегодно переносят НП до 8% пациентов, или 2 млн человек [1]. Эксперты отмечают увеличение удельного веса НП в общей структуре НИ за 8 лет в 4,3 раза (с 3,6% в 2006 г. до 18,5% в 2014 г.) [4]. Так, по данным российского многоцентрового исследования ЭРГИНИ (Экспертная Рабочая Группа по Изучению Нозокомиальных Инфекций), проведенного в 2013 г. в 32 стационарах 18 городов РФ, распространенность НИ в лечебно-профилактических учреждениях составила в среднем 7,61% (95% доверительный интервал [ДИ] – 6,81–8,50%). При этом наиболее частой локализацией (39,6%) были нижние дыхательные пути. В ОРИТ распространенность НИ была наибольшей и составила 27,6%, причем половина случаев обусловлена патологией нижних дыхательных путей [5].

Клинические и экономические последствия НП особенно значимы для больных, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Развитие НП-ИВЛ значимо ухудшает исходы лечения. В многочисленных исследованиях показано достоверное увеличение летальности при НП-ИВЛ, которая достигает 70% [2, 6, 7].

Возбудители НП и НП-ИВЛ могут быть эндогенного происхождения (главным образом кишечная микрофлора человека), а также экзогенного в результате переноса от других пациентов, с рук медперсонала, из окружающей среды. Нозокомиальные штаммы микроорганизмов в ОРИТ традиционно характеризуются множественной устойчивостью к антибактериальным препаратам (АБП), что затрудняет выбор адекватного режима терапии. Проблему усугубляет широко распространенная практика профилактического назначения антибиотиков пациентам в ОРИТ, находящимся на ИВЛ, что способствует селекции антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов к большинству антибиотиков.

К началу 2000-х гг. стала остро ощущаться потребность в новых карбапенемах в связи с увеличением количества резистентных грамотрицательных [Гр(-)] микроорганизмов – возбудителей НП [8].

Дорипенем – новый парентеральный 1-β-метил-карбапенем. Он появился на фармацевтическом рынке России в 2008 г. Препарат обладает высокой in vitro и in vivo активностью в отношении широкого спектра грамположительных [Гр(+)] и Гр(-) микроорганизмов – возбудителей НП [9].

Антимикробная активность дорипенема in vitro в отношении основных возбудителей НП

Глобальные исследования активности дорипенема in vitro (2003–2007), проведенные на более чем 130 тыс. штаммах микроорганизмов, включая 80 485 Гр(+)-изолятов, продемонстрировали высокую активность препарата в отношении метициллинчувствительных золотистых стафилококков и пневмококков [10]. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) дорипенема для Гр(+)-кокков были в два–четыре раза ниже таковых меропенема. При этом активность дорипенема (так же как и других карбапенемов) не распространяется на метициллинрезистентные стафилококки.

Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacte-riaceae представляет актуальную проблему для лечебных учреждений нашей страны. Результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011–2012 гг. свидетельствуют о крайне высокой (>80%) частоте резистентности к современным цефалоспоринам у всех видов энтеробактерий, прежде всего у K. pneumoniae (>90%), обусловленной в основном распространением β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) [11]. Аналогичные результаты получены в российском многоцентровом исследовании ЭРГИНИ. Частота встречаемости нечувствительных штаммов Klebsiella spp., по данным этой работы, приближается к 100%, а Escherichia coli и других Enterobacteriaceae стабильно превышает 50%. Также высокий уровень устойчивости энтеробактерий отмечен к ципрофлоксацину и ампициллин/сульбактаму. Неприятной тенденцией, по мнению исследователей, служит снижение чувствительности E. coli и Klebsiella spp. к цефоперазон/сульбактаму, который в течение последних лет рассматривался как надежная альтернатива карбапенемам при эмпирической терапии НП [5].

Дорипенем обладает высокой активностью в отношении Гр(-) микроорганизмов, включая E. coli, Klebsiella spp. и другие энтеробактерии. На материале 36 614 штаммов энтеробактерий, выделенных в 60 медицинских центрах в 2000–2007 гг., чувствительность к дорипенему in vitro составила 98,7%, а среди БЛРС-продуцирующих Klebsiella pneumoniae, E. сoli и Proteus mirabilis – 94,3% [12].

Проблемным возбудителем НП в РФ с точки зрения выбора антибактериальной терапии является Pseudomonas aeruginosa. Результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН выявили факт крайне высокой распространенности устойчивости P. aeruginosa к некоторым карбапенемам, которые традиционно рассматривались как препараты выбора для лечения синегнойной инфекции: имипенему (79% резистентых и 9% умеренно-резистентных изолятов) и меропенему (48% резистентых и 18% умеренно-резистентных изолятов). При этом следует отметить, что частота устойчивости к карбапенемам равна или превышает соответствующие показатели для антисинегнойных цефалоспоринов (59–61%) и пиперациллина/тазобактама (67%) [13].

Высокая активность дорипенема в отношении P. aeruginosa подтверждена в многочисленных исследованиях. Так, согласно результатам работы M. Castanheira и соавт., дорипенем в отношении синегнойной палочки был в два раза активнее имипенема: в 77,2% случаев показано воздействие на P. аeruginosa при значениях МИК≤2 мкг/мл [14].

В Бразилии было проведено исследование эффективности карбапенемов in vitro. Его результаты показали высокую частоту резистентности P. аeruginosa к имипенему (53,1%) и меропенему (44,5%). Дорипенем демонстрировал МИК50, равные 16 мкг/мл, в отношении имипенемрезистентных P. аeruginosa и ингибировал большее, чем меропенем (0,0%), число имипенемрезистентных P. аeruginosa (10,5%) при МИК≤4 мкг/мл, т.е. сохранял активность в отношении имипенемрезистентных штаммов P. аeruginosa [15].

В работе S. Mushtaq и соавт. отмечено, что чувствительность имипенем- и меропенемрезистентных штаммов P. aeruginosa (МИК≥8 мкг/мл) к дорипенему при МИК дорипенема ≤4 мкг/мл сохранялась у 32,4 и 48,7% штаммов соответственно [16].

В Японии T. Fujimura и соавт. провели исследование in vitro, в котором продемонстрировали способность дорипенема предотвращать появление резистентных мутантов P. аeruginosa на материале 694 штаммов, выделенных из дыхательных (48,6%) и мочевых (22,5%) путей. Работа проводилась в 23 медицинских учреждениях с 1992 по 2004 г. Частота выделения резистентных штаммов P. аeruginosa в среднем составляла для дорипенема 7,1%, меропенема – 11,7%, имипенема – 19,9%, цефтазидима – 16,7%, цефепима–12,8%, пиперациллина/тазобактама – 13,4%, тобрамицина – 13,8%, амикацина – 5,8% и ципрофлоксацина – 21,2%. При этом частота выделения имипенемрезистентных штаммов P. аeruginosa варьировалась от 8,8 (1992) до 34,4% (2002), меропенемрезистентных штаммов – от 6,9 до 15,6% соответственно. Резистентность P. aeruginosa к дорипенему в течение 12 лет не превышала 10% [17].

Теми же авторами был проведен анализ активности дорипенема в отношении цефтазидимрезистентных (МИК≥32 мкг/мл, n=116) и имипенемрезистентных (МИК≥16 мкг/мл, n=138) штаммов P. aeruginosa. От 44,0 до 50,8% цефтазидимрезистентных штаммов были чувствительны к трем карбапенемам. При этом чувствительность к дорипенему была наибольшей (50,8%). В то же время 44,2–51,4% имипенемрезистентных штаммов были чувствительны к дорипенему, цефтазидиму и цефепиму. К меропенему были чувствительны лишь 25,4% имипенемрезистентных штаммов, что оказалось наихудшим показателем среди протестированных препаратов [17].

Различия в резистентности синегнойной палочки к трем карбапенемам могут быть объяснены пониженной чувствительностью штаммов P. aeruginosa к имипенему и меропенему. К дорипенему штаммы P. aeruginosa могут быть резистентны только при наличии двух факторов: потери порина OprD и нарушении работы эффлюксных помп. Это уменьшает вероятность возникновения резистентности при терапии дорипенемом [16, 18].

Кроме того, есть данные, согласно которым карбапенемы в разной степени способны предотвращать рост карбапенемрезистентных мутантов P. aeruginosa. Так, при добавлении в агар дорипенема в концентрации 1/2 или 1/4 МИК рост мутантных колоний P. aeruginosa был в 10–100 раз ниже, чем при добавлении имипенема и меропенема [18].

За последние десять лет Acinetobacter baumannii стал одним из ведущих возбудителей НП [5, 19]. Результаты исследования оценки чувствительности к АБП 252 изолятов Acinetobacter spp., выделенных в рамках многоцентрового эпидемиологического исследования антибиотикорезистентности возбудителей НИ (МАРАФОН) в 25 стационарах 18 городов России в 2011–2012 гг., свидетельствуют об увеличении роли Acinetobacter spp. в этиологии НИ в РФ и одновременно – о резком нарастании устойчивости изолятов A. baumannii к большинству АБП. Рост устойчивости к препаратам данной группы обусловлен прежде всего быстрым распространением в различных регионах РФ карбапенемазопродуцирующих штаммов A. baumannii, доля которых возросла более чем в 15 раз. Согласно результатам исследования, нечувствительность к карбапенемам (меропенему и имипенему) проявляли соответственно 67,5 и 96,0% изолятов, что на 28,9 и 90,9% выше аналогичных показателей в 2006–2007 гг.

Большинство изолятов были также не чувствительны к фторхинолонам – ципрофлоксацину и левофлоксацину (92,1%), к аминогликозидам – гентамицину (85,3%), амикацину (86,9%) и тобрамицину (64,7%), а также к триметоприму/сульфаметоксазолу (79,4%) [19].

Как и другие карбапенемы, дорипенем обладает лишь умеренной активностью в отношении этого микроорганизма. Так, в исследовании M. Castanheira и соавт. имипенем проявлял более высокую активность по сравнению с меропенемом и дорипенемом (в 64,1% для A. baumannii МИК50 имипенема составлял 1 мкг/мл).

МИК50 для дорипенема и меропенема были эквивалентными и составляли 2 мкг/мл [14]. В то же время в исследовании in vitro, проведенном S.X. Dong и соавт., активность этих трех карбапенемов была одинаковой: чувствительны к дорипенему, имипенему и меропенему были 56, 60 и 60% штаммов соответственно при МИК50 меньше 0,5 мкг/мл [20].

Причиной резистентности к карбапенемам, как правило, является продукция металло-β-лактамаз группы VIM, карбапенемаз групп KPC и OXA [19]. Однако дорипенем может обладать активностью в отношении некоторых полирезистентных штаммов Acinetobacter из-за его относительной стабильности под действием некоторых карбапенемаз.

В частности, в исследовании A.M. Somily и соавт. у полирезистентных штаммов A. baumannii резистентность к дорипенему была наименьшей по сравнению с имипенемом и меропенемом – 77,4 против 90,5 и 90,5% соответственно [21]. А в исследовании S. Marti и соавт. показано, что 19 полирезистентных A. baumannii изолятов, имеющих ген blaOXA-24, были резистентны к этим трем карбапенемам (МИК≥8 мкг/мл), среди 12 изолятов A. baumannii, имеющих ген blaOXA-58 и резистентных к дорипенему, было 33%, а резистентных к имипенему и меропенему – 100% [22].

Клиническая эффективность дорипенема при НП

Эффективность и безопасность дорипенема при НП (включая НП-ИВЛ) были доказаны в крупных многомасштабных рандомизированных исследованиях [23, 24].

A. Rea-Neto и соавт. в открытом проспективном многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы сопоставили эффективность применения дорипенема с пиперациллин/тазобактамом при лечении НП. В исследование были включены 448 взрослых пациентов с диагностированной НП или ранней НП-ИВЛ (развившейся не позднее 5 суток нахождения на ИВЛ). Стратификация пациентов проводилась на основании наличия/отсутствия ИВЛ и тяжести заболевания. Рандомизация предполагала введение дорипенема внутривенно в течение часа в дозе 500 мг каждые 8 часов либо пиперациллина/тазобактама внутривенно в течение 30 минут в дозе 4,5 г каждые 6 часов. В соответствии с протоколом исследования при выделении у больных метициллинрезистентного стафилококка к лечению добавлялся ванкомицин, а при выделении P. аeruginosa – амикацин. По истечении не менее 72 часов терапии парентеральным антибиотиком пациенты могли переводиться на терапию левофлоксацином внутрь в дозе 750 мг/сут. Продолжительность антибактериальной терапии составила от 7 до 14 дней. Критерием эффективности служило клиническое выздоровление, которое оценивалось через 7–14 дней после окончания терапии.

Результаты исследования не выявили статистически значимых различий показателей клинической эффективности в сравниваемых группах, которая составила 81,3% в группе больных, получавших дорипенем, и 79,8% – пиперациллин/тазобактам. Умерли по разным причинам 13,8 и 14,6% больных соответственно.

Частота микробиологического выздоровления в отношении Гр(-) возбудителей была выше в группе дорипенема, однако различия не были статистически значимыми (рис. 1). При этом резистентность возбудителей к дорипенему отмечалась реже, чем к пиперациллину/тазобактаму. Так, у P. aeruginosa она составила 7,7 и 27% соответственно, у K. рneumoniae – 0 и 44 % соответственно. Оба препарата характеризовались хорошей переносимостью.

Частота побочных эффектов составила 16,1% в группе дорипенема и 17,6% в группе пиперациллина/тазобактама.

Ограничениями этого исследования эксперты считают открытый дизайн, низкую частоту монотерапии (частое назначение комбинации препарата исследования с аминогликозидом) и исключение пациентов, находящихся в критическом состоянии, а также пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета [23].

Таким образом, результаты данного исследования доказали клиническую и микробиологическую эффективность дорипенема в лечении НП и ранней ПН-ИВЛ [23, 24].

В другом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы J. Chastre и соавт. провели сравнение эффективности и безопасности дорипенема и имипенема/циластатина в лечении НП-ИВЛ [25]. В исследование был включен 531 пациент, находившийся в ОРИТ с установленным диагнозом НП-ИВЛ. Пациенты были стратифицированы в соответствии с длительностью ИВЛ и тяжестью состояния по шкале APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation). В исследуемой группе пациенты получали дорипенем в дозе 500 мг каждые 8 часов в виде продленной 4-часовой инфузии. В группе сравнения больным назначали имипенем по 500–1000 мг каждые 8 часов в виде 30- или 60-минутной инфузии. Продолжительность лечения составила 7–14 дней. На протяжении исследования не разрешалось использование других АБП.

Показатель клинической эффективности к концу лечения составил 68,3% в группе больных, получавших дорипенем, и 64,2 % – имипенем/циластатин. Частота выздоровления была выше в группе дорипенема у пациентов, находившихся в более тяжелом состоянии, оцененном по шкале APACHE II, а также у более пожилых больных. Важно отметить, что у пациентов с НП, обусловленной P. aeruginosa, показатель клинического выздоровления составил 80% в группе дорипенема и 42,9% – в группе имипенема.

Показатель микробиологического выздоровления (эрадикация возбудителя) составил 65% для дорипенема и 35,7% для имипенема/циластатина (все различия статистически недостоверны). Как и в исследовании A. Rea-Neto и соавт. Резистентность P. aeruginosa к дорипенему отмечалась значительно реже, чем к препарату сравнения. Среди P. aeruginosa были исходно устойчивыми к дорипенему или приобрели резистентность во время лечения (МПК>8 мг) 5 из 28 (18%) штаммов возбудителей. Показатель устойчивости среди P. aeruginosa к имипенему/циластатину составил 64%. Резистентными к препарату были 16 из 25 штаммов (p=0,001). Не было отмечено статистически значимых различий в уровне смертности в обеих группах лечения [25].

Результаты исследования показали, что дорипенем не менее эффективен, чем имипенем, в лечении НП-ИВЛ, при этом резистентность P. аeruginosa статистически значимо ниже к дорипенему.

Таким образом, два крупных рандомизированных клинических исследования госпитальной пневмонии (включая НП-ИВЛ) продемонстрировали эффективность применения дорипенема, не уступающую препарату сравнения.

Позднее было проведено несколько исследований дорипенема, включивших в т.ч. больных НП. Так, в исследовании PROUD (Prospective study on the Usage patterns of Doripenem in the Asia-Pacific region – проспективном исследовании по особенностям применения дорипенема в Азиатско-Тихоокеанском регионе) 216 больных НП, включая НП-ИВЛ, а также осложненные антраабдоминальные инфекции и осложненные инфекции мочеполовых путей, получали дорипенем. У 39 (27,7%) больных исходно была диагностирована бактериемия. Основными возбудителями были A. baumannii (30,5%), E. сoli (21,3%), K. рneumoniae (21,3%), P. аeruginosa (20,6%). У некоторых больных было идентифицировано более одного возбудителя. В 86,6% случаев дорипенем использовался в монотерапии. В 62% случаев дорипенем являлся второй линией лечения. Средняя продолжительность лечения дорипенемом составила 7,9 дня. Клиническое излечение отмечено у 86,7 из 165 оцениваемых больных. Эффект был наилучшим при антраабдоминальных инфекциях (93,9%) и наихудшим – при НП-ИВЛ (79,6%). Смертность от разных причин составила 22,7% [26].

В связи с высокой актуальностью Pseudomonas aeruginosa – патогена, трудно поддающегося терапии пациентов с тяжелыми НИ, S.G. Jenkins и соавт. провели мета-анализ в подгруппе больных, участвовавших в 4 рандомизированных клинических исследованиях дорипенема III фазы. Целью данного анализа являлось уточнение клинической и микробиологической эффективности дорипенема при лечении разнообразных НИ (осложненных интраабдоминальных инфекций, НП, в т.ч. НП-ИВЛ), обусловленных P. aeruginosa [27].

Клиническая эффективность дорипенема при лечении НП, вызванных P. aeruginosa, составила 59,6% (31/52) по сравнению с 32,8% (19/58) у препаратов сравнения (p<0,05). Частота микробиологической эрадикации также была выше при использовании дорипенема, однако различия не достигли статистической значимости. Взвешенные различия в частоте достижения клинического эффекта среди всех больных были в пользу дорипенема и составили 16% (95% ДИ – 3,1–29). Таким образом, показатели частоты клинически успешного лечения осложненных интраабдоминальных инфекций и НП (в т.ч. НП-ИВЛ), обусловленных P. aeruginosa, свидетельствовали в пользу дорипенема.

Число пациентов, у которых в результате лечения развились один и более побочных эффектов или серьезные нежелательные явления, оказалось сопоставимым при терапии дорипенемом и препаратами сравнения.

Результаты данного мета-анализа с высоким уровнем доказательности (I A) свидетельствуют о преимуществах дорипенема при лечении инфекции, обусловленной P. aeruginosa.

В 2015 г. опубликован мета-анализ, обобщивший результаты основных исследований применения дорипенема при НП, осложненных интраабдоминальных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыделительной системы (рис. 2). Целью работы стало сравнение эффективности и безопасности дорипенема при лечении бактериальных инфекций. Анализу подверглись 2542 случая различных инфекционных заболеваний за 2008–2014 гг. [28]. При сравнении с различными АБП (имипенем/циластатин, меропенем, левофлоксацин, пиперациллин/тазобактам) исследователи оценивали клиническую эффективность дорипенема, частоту успешного микробиологического ответа, а также побочные эффекты и смертность от всех причин.

Проведенный мета-анализ выявил следующие закономерности. При сравнении с различными АБП, используемыми при эмпирической терапии НИ, применение дорипенема характеризовалось аналогичной частотой положительного клинического и микробиологического ответа: отношение шансов (ОШ) составило 1,26 (95% ДИ – 0,93–1,69; p=0,13).

Для анализа безопасности лечения было выполнено сравнение частоты побочных эффектов и смертности от всех причин. Дорипенем демонстрировал аналогичную препаратам сравнения частоту побочных эффектов и показатели смертности от всех причин (для частоты побочных эффектов ОШ=1,10, 95% ДИ – 0,90–1,35; p=0,33; для смертности от всех причин ОШ=1,08, 95% ДИ – 0,77–1,51; p=0,67). Дорипенем был не менее эффективен и не менее безопасен по сравнению с другими препаратами при лечении НП и НП-ИВЛ [28].

Заключением мета-анализа, имеющим уровень доказательности IA, является вывод о том, что дорипенем – это эффективный и хорошо переносимый препарат при сравнении с АБП при лечении НП, а также интраабдоминальных инфекций и осложненных инфекций мочевыводящих путей.

Фармакоэкономические преимущества дорипенема при лечении НП

На сегодняшний день выполнено несколько исследований по оценке фармакоэкономической эффективности дорипенема, в т.ч. и при НП.

В исследовании S. Merchant и соавт. [29] изучали затраты на лечение НП-ИВЛ при использовании дорипенема и имипенема/циластатина. Сравнивали длительность стационарного лечения, нахождения в ОРИТ и необходимость проведения ИВЛ. Медиана длительности стационарного лечения была меньше в группе дорипенема (22 дня), чем в группе имипенема/циластатина (27 дней; p=0,010). Медиана длительности ИВЛ было значительно ниже для дорипенема (7 против 10 дней; р=0,034). Медиана нахождения в ОРИТ не различалась между группами (12 против 13 дней). Уровни клинического выздоровления и смертности между группами не различались. Сходные данные получены в исследовании L.J. McGarry [30].

На основании совокупного анализа двух проспективных рандомизированных многоцентровых исследований дорипенема у пациентов с НП-ИВЛ T. Kongnakorn и соавт. разработали фармакоэкономическую модель из расчета на 10 тыс. пациентов. Оценивали ответ на терапию, смертность, длительность стационарного лечения и нахождения в ОРИТ, длительность ИВЛ, частоту развития устойчивости P. aeruginosa. В группе дорипенема затраты были меньше в среднем на 7000 долл. США на пациента по сравнению с имипенемом/циластатином. Эти различия на 95% были обусловлены сокращением длительности стационарного лечения. Кроме того, частота развития устойчивости P. aeruginosa к дорипенему отмечалась на 52% реже. Эти результаты показывают, что применение дорипенема имеет фармакоэкономические преимущества перед имипенемом/циластатином при лечении НП и НП-ИВЛ [31].

В российском фармакоэкономическом исследовании сравнивали дорипенем с имипенемом/циластатином и меропенемом в лечении НП-ИВЛ [32]. Фармакоэкономический анализ был проведен с использованием метода минимизации затрат. Было выявлено, что суммарные затраты на лечение в группе дорипенема были в 1,2–1,4 раза ниже, чем таковые на лечение в группе меропенема. Экономия составляет от 1,7 до 3,5 млн руб. на 100 пролеченных пациентов независимо от стоимости меропенема в регионах.

Заключение

В клинических исследованиях при НП, включая НП-ИВЛ, дорипенем продемонстрировал эффективность и безопасность. Препарат обладает высокой активностью в отношении Гр(+) и большинства Гр(-) возбудителей НП, низким потенциалом селекции резистентных микроорганизмов, хорошей переносимостью. На сегодняшний день доказаны фармакоэкономические преимущества применения дорипенема. На основании полученных данных во многих странах, в т.ч. в РФ, дорипенем включен в национальные руководства по лечению НП, в т.ч. НП-ИВЛ.


Литература


1. Чучалин А.Г., Гельфанд Б.Р. Нозокомиальная пневмония у взрослых: Российские национальные рекомендации. М.,2009. 90 с.

2. Craven D.E., Steger K.A., Epidemiology of nosocomial pneumonia. New perspectives on an old disease. Chest. 1995;108(Suppl. 2):1–16.

3. Papazian L., Bregeon F., Thirion X., Gregoire R., Saux P., Denis J.P., Perin G., Charrel J., Dumon J.F., Affray J.P., Gouin F. Effect of ventilator-associated pneumonia on mortality and morbidity. Am. J. Respir. Crit. Care Med.1996;154 (1):91–7.

4. Орлова О.А. Частота распространения и удельный вес внутрибольничных инфекций дыхательных путей в общей структуре инфекции, связанной с оказанием медицинской помощи в Челябинской области и Российской Федерации. Мед. альманах. 2015;5(40):5–54.

5. Суворова М.П., Яковлев С.В., Басин Е.Е. и др. Современные рекомендации по антибактериальной терапии нозокомиальной пневмонии в ОРИТ на основании многоцентрового мониторинга возбудителей и резистентности в лечебно-профилактических учреждениях России. Фарматека. 2015;14(307):46–50.

6. Kollef M.H., Silver P., Murphy D.M., Trovillion E. The effect of late-onset ventilator-associated pneumonia in determining patient mortality. Chest. 1995;108(6):1655–62.

7. Heyland D.K., Cook D.J., Grifith L., Keenan S.P., Brun-Buisson C. The attributable morbidity and mortality of ventilator-associated pneumonia in the critically ill patient. The Canadian Critical Trials Group. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999;159 (4 Pt. 1):1249–56.

8. Livermore D.M. Doripenem: antimicrobial profile and clinical potential. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2009;63:455–58.

9. Петухова И.Н., Дмитриева Н.В. Роль дорипенема в лечении тяжелых госпитальных инфекций. Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология. 2014;2(37):5–15.

10. Fritsche T.R., Sader H.S., Stillwell M.G., Jones R.N. Antimicrobial activity of doripenem tested against prevalent Gram-positive pathogens: results from a global surveillance study (2003–2007). Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2009;63(4):440–46.

11. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик Н.В., Тимохова А.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacteriaceae в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011–2012 гг. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2014;16(4):254–65.

12. Mendes R.E., Rhomberg P.R., Bell J.M., Turndge J.D., Sader H.S. Doripenem activity tested against a global collection of Enterobacteriaceae, including isolates resistant to other extended-spectrum agents. Diagn. Microbiol. Infect. Dis;2009:63:415–25.

13. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик Н.В., Тимохова А.В., Шек Е.А., Дехнич А.В., Козлов Р.С. Анти-биотикорезистентность нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosa в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011–2012 гг. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2014;16(4):273–79.

14. Сastanheira M., Jones R.N., Livermore D.M. Antimicrobial activities of doripenem and other carbapenems against Pseudomonas aeruginosa, other nonfermentative bacilli, and Aeromonas spp. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2009;63(4):426–33.

15. Gales A.C., Azevedo H.D., Cereda R.F., Girardello R., Xavier D.E. Antimicrobial activity of doripenem against Gram-negative pathogens: results from INVITA-A-DORI Brazilian study. Braz. J. Infect. Dis. 2011;15(6):513–20.

16. Mushtaq S., Ge Y., Livermore D.M. Doripenem versus Pseudomonas aeruginosa in vitro: activity against characterized isolates, mutants, and transconjugants and resistance selection potential. Antimicrob. Agents Chemother. 2004;48(8):3086–92.

17. Fujimura T., Anan N., Sugimori G., Watanabe T., Jinushi Y., Yoshida I., Yamano Y. Susceptibility of Pseudomonas aeruginosa clinical isolates in Japan to doripenem and other antipseudomonal agents. Int. J. Antimicrob. Agents. 2009;34(6):523–28.

18. Sakyo S., Tomita H., Tanimoto K., Fujimoto S., Ike Y. Potency of carbapenems for the prevention of carbapenem-resistant mutants of Pseudomonas aeruginosa: the high potency of a new carbapenem doripenem. J. Antibiot. (Tokyo). 2006;59(4):220–28.

19. Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю., Иванчик Н.В., Тимохова А.В., Шек Е.А., Дехнич А.В., Козлов Р.С. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp. В стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования МАРАФОН в 2011–2012 гг. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2014;16(4):266–72.

20. Dong S.X., Wang J.T., Chang S.C. Activities of doripenem against nosocomial bacteremic drug-resistant Gram-negative bacteria in a medical center in Taiwan. Microbiol. Immunol. Infection. 2012;45:459–64.

21. Somily A.M., Absar M.M., Arshad M.Z., Al Aska A.I., Shakoor Z.A., Fatani A.J., Siddiqui Y.M., Murray T.S. Antimicrobial susceptibility patterns of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii against carbapenems, colistin, and tigecycline. Saudi Med. J. 2012;33(7):750–55.

22. Marti S., Sanchez-Cespedes J., Alba V., Vila J. In vitro activity of doripenem against Acinetobacter baumannii clinical isolates. Int. J. Antimicrob. Agents. 2009;33(2):181–82.

23. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Штейнберг Л.Л. Карбапенемы (имипенем, меропенем, дорипенем) в лечении нозокомиальной пневмонии: современное состояние проблемы. Фарматека. 2011;15(228):16–23.

24. Rea-Neto A., Niederman M., Lobo S.M., Schroeder E., Lee M., Kaniga K., Ketter N., Prokocimer P., Friedland I. Efficacy and safety of doripenem versus piperacillin/ tazobactam in nosocomial pneumonia: a randomized, open-label, multicenter study. Curr. Med. Res. Opin. 2008;24(7):2113–26.

25. Chastre J., Wunderink R., Prokocimer P., Lee M., Kaniga K., Friedland I. Efficacy and safety of intravenous infusion of doripenem versus imipenem in ventilator-associated pneumonia: a multicenter, randomized study. Crit. Care Med. 2008;36(4):1089–96.

26. Mustafa M., Chan W.M., Lee C., Harijanto E., Loo C.M., Van Kinh N., Anh N.D., Garcia J.A PROspective study on the Usage patterns of Doripenem in the Asia-Pacific region (PROUD study). Int. J. Antimicrob. Agents. 2014;43(4):353–60.

27. Jenkins S.G., Fisher A.C., Peterson J.A., Nicholson S.C., Kaniga K. Meta-analysis of doripenem vs comparators in patients with pseudomonas infections enrolled in four phase III efficacy and safety clinical trials. Curr. Med. Res. Opin. 2009;25(12):302–36.

28. Qu X.Y., Hu T.T., Zhou W. A meta-analysis of efficacy and safety of doripenem for treating bacterial infections. Braz. J. Infect. Dis. 2015;19(2):156–62.

29. Merchant S., Gast C., Nathwani D., Lee M., Quintana A., Ketter N., Friedland I., Ingham M. Hospital resource utilization with doripenem versus imipenem in the treatment of ventilator-associated pneumonia. Clin. Ther. 2008;30(4):717–33.

30. McGarry L.J., Merchant S., Nathwani D., Pawar V., DeLong K., Thompson D., Akhras K., Ingham M., Weinstein M.C. Economic assessment of doripenem versus imipenem in the treatment of ventilator-associated pneumonia. J. Med. Econ. 2010;13(1):142.

31. Kongnakorn T., Mwamburi M., Merchant S., Akhras K., Caro J.J., Nathwani D. Economic evaluation of doripenem for the treatment of nosocomial pneumonia in the US: discrete event simulation. Curr. Med. Res. Opin. 2010;26(1):17–24.

32. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Штейнберг Л.Л. Фармакоэкономические аспекты применения различных карбапенемов (имипенем/циластатин, меропенем, дорипенем) в лечении нозокомиальной пневмонии. Земский врач. 2013;1:15–20.


Об авторах / Для корреспонденции


О.В. Фесенко – д.м.н., проф. кафедры пульмонологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России, Москва; e-mail: ofessenko@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа