Современные возможности терапии остеопороза


А.В. Пашенцева, А.Ф. Вербовой, О.В. Косарева, Л.А. Шаронова

Кафедра эндокринологии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Самара
Остеопороз – это хроническое заболевание скелета, приводящее к хрупкости костей и развитию переломов и требующее длительного лечения. В статье рассматриваются современные принципы патогенетической терапии остеопороза, приводятся обобщенные данные об эффективности основных групп препаратов.

Остеопороз (ОП) – заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костной ткани и ухудшением ее качества (микроархитектоники), что приводит к хрупкости костей и развитию переломов. Диагноз заболевания основывается на количественных методах оценки минеральной плотности кости (МПК) – основного фактора прочности кости. По своей значимости данная патология, согласно мнению Всемирной организации здравоохранения, занимает четвертое место среди неинфекционных заболеваний, уступая только сердечно-сосудистым, онкологическим заболеваниям и сахарному диабету [1].

Клиническое значение ОП обусловлено возникновением переломов, которые определяют тяжесть этого заболевания, приводящего к инвалидизации и смертности пациентов. Для ОП характерны переломы позвоночника, бедра, дистального отдела предплечья и проксимального отдела плечевой кости. Обусловленные ОП переломы бедра всегда приводят к длительной госпитализации. Реабилитация происходит медленно, и восстановление бывает неполным. Переломы позвоночника вызывают появление выраженного болевого синдрома, нередко нарушение подвижности и функции внутренних органов (могут возникать трудности при дыхании, появляться боли в нижней части спины и в области сердца из-за сдавления нервов, отходящих от позвоночного столба, нарушается деятельность желудочнокишечного тракта). Переломы позвоночника нередко повторяются, и с увеличением количества переломов повышается инвалидизация пациентов.

По данным масштабных эпидемиологических исследований последних лет, отмечено резкое увеличение частоты переломов, связанных с возрастом, в большинстве регионов мира. Это позволило многим исследователям говорить об эпидемии ОП и его осложнениях – переломах костей. По прогнозам зарубежных специалистов, распространенность этого заболевания может достигать еще более глобальных масштабов с двукратным увеличением частоты переломов бедра за период с 2005 по 2050 г. и увеличением вдвое затрат на их лечение [2].

Проведенные НИИ ревматологии РАМН исследования свидетельствуют о том, что в России каждая третья женщина и каждый четвертый мужчина старше 50 лет страдают ОП, кроме того, более чем у 40% лиц обоего пола выявляются признаки остеопении. Таким образом, по оценочным данным, ОП в России страдают 14 млн человек (10% населения страны), еще у 20 млн есть остеопения. Это означает, что 34 млн жителей страны имеют высокий риск остеопоротических переломов [3]. Наиболее тяжелые медико-социальные последствия обусловлены переломами проксимального отдела бедренной кости. По данным Л.В. Меньшиковой и соавт. (2002), смертность в течение первого года после перелома в различных городах России колебалась от 30,8 до 35,1%, причем из выживших 78,0% спустя год и 65,5% после двух лет нуждались в постоянном уходе [4]. Согласно эпидемиологическим исследованиям, частота переломов проксимального отдела бедренной кости среди населения в возрасте 50 лет и старше в России составляет в среднем 105,9 на 100 тыс. населения того же возраста (78,8 у мужчин и 122,5 среди женщин). Распространенность переломов позвоночника колеблется у мужчин от 7,2 до 12%,уженщин–от7до16%.

Основной задачей лечения ОП служит нормализация процесса костного ремоделирования. Она предполагает в первую очередь подавление увеличенной костной резорбции и стимуляцию сниженного костеобразования, что приводит к увеличению МПК или по крайней мере к ее стабилизации, улучшению качества кости и снижению частоты переломов. Клинически это проявляется снижением болевого синдрома, расширением двигательной активности, улучшением качества жизни. Немедикаментозное лечение направлено как на снятие боли в спине, так и на профилактику новых переломов. К нему относятся образовательные программы, ходьба и физические упражнения, коррекция питания (потребление продуктов, богатых кальцием), отказ от курения и злоупотребления алкоголем. В профилактике падений для лиц пожилого возраста эффективны многокомпонентные программы, включающие коррекцию зрения, отмену психотропных препаратов, учет и лечение сопутствующих заболеваний, оценку и изменение домашней обстановки, обучение стереотипу движений, а также индивидуальные программы физических упражнений с постепенным увеличением мышечной силы, тренировкой равновесия и ходьбой.

Патогенетическая терапия ОП включает препараты, преимущественно снижающие костную резорбцию (эстрогены, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов – СМЭР, кальцитонин, бисфосфонаты, деносумаб), медикаменты, преимущественно усиливающие костеобразование (паратиреоидный гормон, фториды, анаболические стероиды, андрогены, соматотропный гормон), препараты, оказывающие многостороннее действие на костную ткань (витамин D и его активные метаболиты, стронция ранелат) [5].

Кальций и его соединения играют ключевую роль в процессах минерализации и формирования скелета. Кроме того, кальций усиливает антирезорбтивный эффект эстрогенов на кости. Эпидемиологическими исследованиями доказана связь дефицита кальция с частотой развития ОП. Нехватка кальция ведет к нарушению процессов минерализации кости и снижению МПК. При этом за счет прямой стимуляции паращитовидных желез усиливается костная резорбция, в результате которой необходимый уровень кальция в плазме крови восстанавливается, но в ущерб плотности костей и зубов. Особенно выражены эти нарушения у женщин перименопаузального и старческого возраста. Прием кальция в адекватном количестве приводит к стабилизации МПК у лиц пожилого и старческого возраста, в частности у женщин в постменопаузе, снижению уровня биохимических маркеров, которые характеризуют резорбцию костной ткани, коррекции индуцируемого паратиреоидным гормоном увеличения костного обмена [6].

Витамин D3 способствует активному усвоению кальция из кишечника и правильному его распределению в организме, что очень важно для развития костной ткани, работы центральной нервной системы, других органов. В постменопаузальном периоде только у 3% женщин сохраняются нормальные уровни витамина D3. Прогрессивное снижение содержания витамина D3 наблюдается у женщин пожилого возраста: у 43% из них выявляется умеренный, а у 22% – тяжелый дефицит витамина D3. У пожилых лиц, перенесших перелом шейки бедра, дефицит витамина D3 выявляется в 92% случаев.

C 2010 по 2013 г. в России при поддержке Российской ассоциации по остеопорозу проводилась программа «Остеоскрининг», включившая анкетирование лиц в возрасте 50 лет и старше, и исследование у них МПК костей предплечья. Исследования показали, что среднее потребление кальция женщинами составляет 683, мужчинами – 635 мг в сутки. При этом в большинстве случаев потребление кальция составляло ≤50% суточной потребности, а необходимую по возрасту норму получали лишь 9% женщин и 6% мужчин [7].

Назначение активных метаболитов витамина D3 сопровождается нормализацией гомеостаза кальция и фосфора, процессов костеобразования и резорбции, оптимизацией минерализации костей, улучшением нервномышечной передачи и функционирования мышц.

Мета-анализ S. Boonen и соавт. (2007), включивший 9 рандомизированных клинических исследований с общим числом пациентов 53 260 человек, показал, что монотерапия витамином D без добавок кальция не оказывает существенного эффекта на риск переломов, в частности на вероятность развития перелома шейки бедра. В той же работе убедительно продемонстрировано, что комбинированное применение кальция и витамина D снижает риск перелома шейки бедра на 25% и риск всех периферических переломов – на 23% по сравнению с монотерапией витамином D [8].

Большинство исследований современных препаратов для лечения ОП проводилось с применением препаратов кальция и витамина D3 как в основной, так и в контрольной группах. Согласно рекомендациям, данные препараты необходимо применять во всех случаях терапии ОП [9].

Бисфосфонаты (БФ) рассматриваются сегодня в качестве препаратов первой линии в лечении ОП. Механизм действия БФ можно представить следующим образом: физико-химическое связывание с гидроксиапатитом на резорбтивной поверхности; прямое действие на остеокласты, приводящее к нарушению их образования, метаболизма и функциональной активности, индукции их апоптоза и как следствие – к подавлению костной резорбции; стимуляция образования новой кости. В России зарегистрированы следующие препараты: алендронат, ибандронат, золедроновая кислота, ризедронат, которые относятся к азотсодержащим БФ, и ксидифон. Эффективность последнего не доказана.

Алендронат на сегодняшний день считается «золотым» стандартом БФ и лечения ОП. Именно по возможности его применения проведены максимальные по количеству и длительности исследования. В исследование FOSIT (The FOSamax International Trial) были включены 1908 женщин, находившихся в менопаузе более 3 лет, средний возраст которых составил 63 года, показатели МПК поясничного отдела позвоночника по Т-критерию ≤-2 SD, из которых 950 получали 10 мг алендроната ежедневно в течение года, а 958 были включены в группу плацебо. Спустя 12 месяцев отмечено значимое увеличение МПК позвоночника в группе алендроната по сравнению с группой плацебо на 5,0%; МПК шейки бедра – на 2,3%. Повышение МПК на фоне приема алендроната в дозе 10 мг/сут сопровождалось снижением риска внепозвоночных переломов на 47% (p=0,021) [10].

Масштабным рандомизированным клиническим исследованием эффективности применения алендроната при постменопаузальном ОП, в котором оценивалось предотвращение основных остеопоротических переломов, было исследование FIT (Fracture Intervention Trial). В исследование были включены 6459 женщин в возрасте 55–80 лет, которые находились в менопаузе не менее 2 лет. Пациентки были разделены на две группы: женщины, у которых рентгенологически выявили переломы позвоночника, и женщины без переломов. Начальная доза алендроната составила 5 мг/сут в течение 2 лет, затем ее увеличили до 10 мг/сут. Длительность наблюдения составила 3 года в группе пациенток с компрессионными переломами и 4 года в группе без переломов. Обобщенный анализ в обеих группах показал, что на фоне применения алендроната риск вертебральных переломов снижался на 48% (р=0,001) [11].

Исследование FLEX (Fracture Intervention Trial Long-term Extension) стало продолжением исследования FIT и включило 1099 женщин, которые получали в течение полных 3 лет алендронат в дозе 5 или 10 мг/сут. Средний возраст пациенток составил 73 года, 34% имели в анамнезе позвоночные переломы, у 60% были клинические переломы различной локализации после менопаузы. Участницы исследования были разделены на три группы: в первой и второй женщины получали алендронат в дозе 5 и 10 мг/сут соответственно в течение 10 лет, в третьей – в дозе 5 или 10 мг/сут в течение 5 лет, а затем – плацебо. Длительность наблюдения составила в общей сложности 10 лет. У женщин, которым препарат был отменен после 5 лет лечения, в следующие 5 лет наблюдали умеренное снижение МПК и постепенное увеличение уровня маркеров костной резорбции, но повышения риска переломов по сравнению с пациентками, продолжавшими прием алендроната, не наблюдалось [12].

R. Rizzoli и соавт. (2002) включили в исследование 1258 женщин в возрасте от 42 до 95 лет с диагностированным постменопаузальным ОП. Пациентки одной группы получали алендронат в дозе 35 мг 2 раза в неделю, второй – 70 мг 1 раз в неделю, третьей – в дозе 10 мг ежедневно. Через 2 года наблюдения отмечено повышение значений МПК в поясничном отделе позвоночника по сравнению с исходным уровнем на 7,0; 6,8 и 7,4% соответственно. Во всех 3 группах наблюдения определено одинаковое снижение маркеров костного обмена (N-телопептида коллагена 1-го типа и костной щелочной фосфатазы) [13].

В 2008 г. был опубликован систематический обзор Кокрановской библиотеки (Cochrane Database of Systematic Reviews), в котором обобщены результаты 11 клинических исследований (12 068 женщин), опубликованных с 1966 по 2007 г. Оценивался эффект алендроната в дозе 10 мг/сут по сравнению с плацебо на фоне приема кальция и витамина D, наблюдение продолжалось не менее года. У женщин с низкими значениями МПК и компрессионным переломом позвоночника в анамнезе лечение алендронатом достоверно снижало абсолютный риск переломов позвоночника на 6%, периферических переломов на 2%, переломов бедра на 1%, переломов предплечья на 2% [14]. По применению алендроната накоплен наиболее длительный опыт непрерывного лечения и показана эффективность при подавляющем большинстве заболеваний, приводящих к вторичному ОП.

К БФ относится и ибандронат, эффективность ежедневного и прерывистого приема которого для профилактики переломов оценена в исследовании BONE (oral iBandronate Osteoporosis vertebral fracture trial in North america and Europe). Сравнение двух режимов полностью подтвердило возможность более редкого приема препарата. Через 3 года после начала лечения при ежедневном приеме ибандроната значительно снижалась частота новых переломов позвонков по сравнению с плацебо (4,7 против 9,6%; p=0,0003). По сравнению с плацебо риск развития нового перелома позвонков в группе ежедневной терапии уменьшался на 62% (p=0,0006) [15].

В исследование MOBILE (Monthly Oral iBandronate In LadiEs) были включены 1609 женщин в возрасте от 55 до 80 лет с продолжительностью постменопаузы 5 лет и более, имевших диагностированный ОП в поясничном отделе позвоночника. Пациентки были рандомизированы в четыре группы с различными режимами терапии: 2,5 мг ибандроната в сутки внутрь и плацебо раз в месяц; 100 мг ибандроната внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо; по 50 мг ибандроната в сутки 2 дня подряд и ежедневный прием плацебо; 150 мг ибандроната внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо. Через год было отмечено достоверное повышение МПК поясничного отдела позвоночника относительно исходных показателей на 4,3% при приеме 50 мг/50 мг ибандроната, на 4,1% – при приеме 100 мг, на 4,9% – при ежемесячном приеме 150 мг и на 3,9% – при ежедневном приеме 2,5 мг [16].

В сравнительном исследовании MOTION, проведенном в 2008 г., показана сопоставимая эффективность ибандроната в дозе 150 мг раз в месяц и алендроната в дозе 70 мг раз в неделю. Повышение МПК позвоночника составило 5,1 и 5,78%, а в общем показателе бедра – 2,94 и 3,03% для ибандроната и алендроната соответственно. Двухлетнее исследование DIVA показало сопоставимость влияния ибандроната на МПК и костные маркеры при различных способах введения – внутривенном по 2 мг каждые 2 месяца или по 3 мг каждые 3 месяца по сравнению с ежедневным пероральным приемом 2,5 мг [17].

Золедронат – наиболее активный азотсодержащий БФ, обладающий самым высоким сродством к гидроксиапатиту кости. В исследовании HORIZON-PFT были получены доказательства эффективности применения золедроната в терапии постменопаузального ОП. В исследовании участвовали 7736 женщин в возрасте 65–89 лет с установленным диагнозом ОП по данным денситометрии (Т-критерий ≤-2,5 SD). Среди пациенток, рандомизированных в группу лечения золедронатом 5 мг 1 раз в год, у 72,6% Т-критерий шейки бедра был <-2,5 SD. Большинство (62,4%) пациенток имели деформацию позвонков (1 перелом – 28,2%, ≥2 переломов – 34,1%). Через 3 года терапии золедронатом риск переломов бедра по сравнению с принимавшими плацебо снизился на 41%, переломов позвонков, определенных при ретгеноморфометрическом исследовании, – на 70%, периферических переломов – на 25%, клинических переломов позвонков – на 77%, всех клинических переломов – на 33% [18].

В 2012 г. были опубликованы результаты 6-летнего наблюдения за пациентками, участвовавшими в HORIZONPFT. В исследовании оценивали, может ли увеличение длительности терапии золедроновой кислотой 5 мг >3 лет способствовать поддержанию МПК и профилактике переломов. Из 1233 пациенток, на протяжении 3 лет получавших золедронат в исследовании HORIZON-PFT, 616 продолжали прием препарата еще 3 года. У остальных женщин лечение было прекращено, и в течение этих лет они получали плацебо (n=617). В группе, продолжавшей терапию, МПК шейки бедра осталась стабильной. В группе плацебо отмечено некоторое снижение МПК: разница составила 1,04% (р=0,0009). Тем не менее МПК у пациенток, прекративших прием золедроната, была выше, чем до начала лечения [19].

Стронция ранелат обладает двойным действием на костную ткань: стимулирует костеобразование и подавляет костную резорбцию. В настоящее время существует несколько гипотез возможного влияния стронция на состояние костной ткани. Установлено, что стронция ранелат активирует рецепторы, чувствительные к кальцию в клетках, в т.ч. не относящиеся к костной системе. Второй механизм действия реализуется через систему RANK/RANKL/остеопротегерин, что приводит к снижению образования остеокластов. Таким образом, стронция ранелат оказывает антирезорбтивный эффект, т.к. уменьшает дифференцировку преостеокластов в остеокласты, повышает формирование костной ткани за счет стимуляции репликации преостеобластов и увеличения количества остеобластов, повышает экспрессию остеопротегерина в остеобластах.

Эффективность стронция ранелата при ОП в отношении снижения риска переломов позвонков и внепозвоночных переломов была показана в двух крупных исследованиях – SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) и TROPOS (Treatment of Peripheral Osteoporosis) – с участием более 6500 женщин с постменопаузальным ОП. В исследование SOTI были включены 1649 женщин в постменопаузальном периоде с установленным диагнозом ОП и как минимум – одним компрессионным переломом позвоночника. Пациентки были распределены в 2 группы, одна из которых получала перорально стронция ранелат (2 г/ сут), другая – плацебо в течение 3 лет на фоне препаратов кальция и витамина D. В конце 1-го года терапии было установлено уменьшение риска вертебральных переломов на 49% в группе, получавшей стронция ранелат, по сравнению с группой плацебо. В течение 3-летнего периода лечения в группе, получавшей стронция ранелат, установлено снижение риска новых вертебральных переломов на 41% по сравнению с группой плацебо.

Международное двойное плацебоконтролируемое исследование TROPOS позволило оценить эффективность стронция ранелата в снижении риска внепозвоночных переломов. В исследовании приняла участие 5091 пациентка в возрасте старше 70 лет с низкой МПК шейки бедренной кости (Т-критерий <-2,5 SD), получавшая либо стронция ранелат 2 г/ сут ежедневно), либо плацебо более 3 лет на фоне приема препаратов кальция и витамина D в обеих группах. Достоверное снижение относительного риска внепозвоночных остепоротических переломов на 16% было выявлено в группе женщин, принимавших стронция ранелат (р=0,04) [20].

В 2012 г. Европейским агентством лекарственных средств (ЕМА – European Medicines Agency) были введены ограничения на применение стронция ранелата, поскольку по объединенным данным рандомизированных клинических исследований было отмечено значимое увеличение частоты инфаркта миокарда по сравнению с группой плацебо (1,7 против 1,1%). Использование стронция ранелата в настоящее время ограничено применением для лечения тяжелого ОП у женщин в период постменопаузы и у мужчин с высоким риском переломов, если лечение другими препаратами невозможно по причине противопоказаний или индивидуальной непереносимости. Стронция ранелат не рекомендован пациентам с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью, заболеваниями периферических артерий, плохо контролируемой артериальной гипертензией, с тромбозами и тромбоэмболиями, в т.ч. в анамнезе, а также пациентам с факторами риска повышенного тромбообразования [21].

Заместительная гормонотерапия (ЗГТ) достоверно подавляет резорбтивную активность костной ткани, предотвращает потери костной массы как у здоровых женщин, сохраняя МПК, так и при остеопении, повышая плотность костной ткани. Эффект ЗГТ коррелирует с длительностью терапии и дозами эстрогенов. В 2002 г. G. Wells и соавт. опубликовали мета-анализ 57 клинических исследований по применению ЗГТ по сравнению с плацебо для терапии ОП длительностью не менее года. Согласно данному метаанализу, ЗГТ демонстрирует тенденцию к снижению риска позвоночных и внепозвоночных переломов. При длительности лечения более 2 лет отмечается увеличение МПК поясничного отдела позвоночника на 6,76% и МПК бедра на 4,53% по сравнению с плацебо [22]. При терапии продолжительностью более 7 лет частота переломов снижается на 50%. Однако даже длительная ЗГТ не уменьшает связанную с возрастом потерю костной массы. Остеопротекторный эффект эстрогенов тем выше, чем раньше после менопаузы начато их применение. Сложнее увеличивать костную массу при ОП, который уже развился, поэтому ЗГТ следует проводить как можно раньше. Кроме того, при уже существующем ОП гормонотерапия только блокирует процессы резорбции кости, но не восстанавливает ее архитектонику.

Протективный эффект эстрогенов на МПК заканчивается в момент прекращения терапии. Показатели, характеризующие костный баланс в период отмены терапии, соответствует таковым в ранней менопаузе. Актуален вопрос о наличии внескелетных эффектов эстрогенов. В исследовании WHI (Women’s Health Initiative), проведенном с 1993 по 1998 г., установлено повышение риска сердечных приступов, инсультов, тромбоэмболии легочной артерии. Применение эстрогенов увеличивает частоту венозных тромбозов в 3 раза, рака молочной железы – на 26%. В то же время анализ данных исследования WHI показал, что по мере увеличения времени, прошедшего с момента рандомизации, постоянно снижался показатель соотношения частоты развития коронарной болезни в группах гормонотерапии и плацебо, т.е. уменьшалось число случаев возникновения заболевания в связи с приемом гормонов (исключение составил 5-й год наблюдений) [23]. В настоящее время ЗГТ рекомендуется пациенткам моложе 60 лет независимо от наличия симптоматики дефицита эстрогенов (климактерического синдрома) при условии низкого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. К наиболее важным факторам, предопределяющим эффект ЗГТ, относятся возраст женщин на момент начала терапии и длительность менопаузы менее 10 лет. Вопрос о назначении ЗГТ решается индивидуально, продолжительность лечения предлагается ограничивать 5 годами. Противопоказания к назначению ЗГТ: опухоли матки и молочных желез, маточные кровотечения неясного генеза, острый тромбофлебит и тромбоэмболическая болезнь, почечная и печеночная недостаточность, меланома, менингиома.

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР) – это химические соединения, обладающие избирательным как эстрогенагонистическим (эндометрий и эпителий молочной железы), так и эстрогенантагонистическим (в костной ткани) воздействием. К настоящему времени из СМЭР пока только ралоксифен одобрен для профилактики и лечения ОП. В исследовании MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) приняли участие 7705 женщин с ОП в возрасте от 31 года до 80 лет с длительностью менопаузы не менее двух лет. В течение 36 месяцев пациентки получали ралоксифен в дозе 60 и 120 мг в сутки или плацебо на фоне приема кальция и витамина D. Было показано, что прием ралоксифена увеличивает МПК и снижает риск переломов позвоночника на 30% у женщин с постменопаузальным ОП с предшествующими переломами и на 50% у лиц без таковых. Однако риска возникновения периферических переломов он достоверно не уменьшал [24].

Внескелетные эффекты ралоксифена связаны со снижением уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. В исследовании MORE показано уменьшение частоты рака молочной железы на 76%, отмечено снижение риска сердечнососудистых событий. Как и эстрогены, ралоксифен в 3 раза увеличивает риск венозных тромбозов.

Ралоксифен особенно показан женщинам в возрасте 60 лет и старше с высоким риском переломов позвоночника. Препарат используют в лечении пациенток, которые по каким-либо причинам не могут или не хотят принимать ЗГТ.

Механизм действия паратиреоидного гормона – стимуляция костеобразования за счет усиления превращения преостеобластов в остеобласты и улучшения функции остеобластов, удлинение продолжительности их жизни. Кроме того, он опосредованно увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию кальция, а также экскрецию фосфатов почками. Для лечения постменопаузального ОП и сенильного ОП в отношении женщин и мужчин применяют фрагменты 1–34, 1–38 или интактную молекулу 1–84 паратиреоидного гормона, а также его аналоги. В настоящее время в России зарегистрирован терипаратид – 1–34 фрагмент паратиреоидного гормона.

В исследовании FPT (Fracture Prevention Trial), посвященном профилактике переломов, 1637 женщин в постменопаузе с вертебральными переломами получали 20 или 40 мкг терипаратида или плацебо в среднем в течение 21 месяца. Прием терипара – 5% по сравнению с плацебо. Относительный риск вертебральных переломов снизился на 65–69%, невертебральных – на 53% [25]. Наблюдение пациентов после завершения участия в исследовании показало, что эффект снижения риска переломов сохраняется в течение 30 месяцев после прекращения инъекций терипаратида.

В России было проведено открытое исследование влияния терипаратида при ежедневном подкожном введении на МПК. В исследование были включены 50 женщин в возрасте 55 лет и старше, не менее 2 лет находившихся в менопаузе, с установленным ОП. Пациентки в течение 12 месяцев ежедневно получали 20 мкг терипаратида, терапевтические дозы кальция и витамина D3. Было отмечено увеличение МПК в поясничном отделе на 12,5% без значимого изменения данного показателя в шейке бедра и всей бедренной кости [26].

Кальцитонин – пептидный гормон, вырабатываемый С-клетками щитовидной железы, является антагонистом паратиреоидного гормона и совместно с ним участвует в регуляции обмена кальция в организме. К основным эффектам кальцитонина относятся снижение активности остеокластов, торможение перехода стволовых клеток в остеокласты и увеличение трансформации их в остеобласты, снижение уровня кальция в крови, снижение резорбции костной ткани. Кальцитонин лосося обладает более высоким сродством к рецепторам (по сравнению с кальцитонинами млекопитающих), его действие в наибольшей степени выражено как по силе, так и по продолжительности. Он характеризуется в 20–40 раз более мощной антирезорбтивной активностью, чем человеческий гормон.

Кальцитонин лосося умеренно, но достоверно снижает уровень маркеров резорбции (на 5–20% по сравнению с плацебо) и повышает МПК в позвоночнике и проксимальном отделе бедренной кости (на 1–8% по сравнению с плацебо). В клиническом исследовании PROOF (Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures) приняли участие 1255 женщин в менопаузе с ОП. Они получали кальцитонин назально в дозе 100, 200 или 400 МЕ ежедневно или плацебо. Все участницы также получали 1000 мг кальция и 400 МЕ витамина D3 в сутки. По результатам наблюдения, в течение 5 лет кальцитонин в дозе 200 МЕ снижал риск развития вертебральных переломов на 33% по сравнению с плацебо. У женщин с предшествовавшими переломами позвонков риск снизился на 36%. Результаты в группах, принимавших 100 и 400 МЕ кальцитонина, не отличались от плацебо [27].

Кальцитонин лосося обладает анальгетической активностью при болях костного происхождения, обусловленной непосредственным воздействием на центральную нервную систему. Механизм его действия остается до конца не ясным. Обсуждается взаимодействие кальцитонина с серотонинергическими и катехоламинергическими системами, действие на специфические рецепторы центральной нервной системы, повышение освобождения β-эндорфинов, подавление синтеза простагландинов и других медиаторов воспаления, модуляция токов иона кальция.

В 2012 г. EMA опубликовало обзор, посвященный соотношению пользы и риска долгосрочного применения препаратов кальцитонина. Были проанализированы результаты двух исследований незарегистрированных пероральных препаратов кальцитонина, а также данные постмаркетинговых исследований безопасности препаратов, находящихся на рынке. Установлена большая частота злокачественных новообразований у пациентов, длительное время получавших кальцитонин, по сравнению с группой плацебо (увеличение риска составило от 0,7% в исследованиях с пероральными формами до 2,4% для назальной формы препарата). Соотношение польза–риск было оценено как положительное только при применении кальцитонина в следующих ситуациях: лечение болезни Педжета у пациентов, которые не могут получать альтернативное лечение, предотвращение массивной потери костной ткани при внезапной иммобилизации в таких случаях, как недавние остеопоротические переломы, а также при лечении гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новобразованиями. Однако комиссия ЕМА по лекарственным средствам рекомендует даже при данных состояниях использовать кальцитонин в течение как можно более краткого времени в минимально эффективных дозах [28].

Деносумаб является принципиально новым антирезорбтивным лекарственным средством, обладающим прямым воздействием на ключевую систему RANK/RANKL/остеопротегерин, регулирующую костную резорбцию. Костная резорбция осуществляется за счет экспрессии стромальными клетками костного мозга и остеобластами, а также мезенхимальными стволовыми клетками, активированными T-лимфоцитами, синовиальными фиброблaстами RANKL под воздействием т.н. прорезорбтивных и кальцитропных факторов. Этот лиганд связывается с рецептором RANK, находящимся на клетках остеокластического ряда, что приводит к созреванию остеокластов и их активному функционированию. По мере созревания остеобласт начинает синтезировать еще один гликопротеин – остеопротегерин, который действует как ловушка для RANKL, в результате чего он не соединяется со своим рецептором, приводя к торможению дифференцировки и созревания остеокластов. Характер ремоделирования костной ткани во многом определяется балансом между продукцией RANKL и остеопротегерином. При наступлении менопаузы снижается экспрессия остеопротегерина, вследствие чего резорбция начинает преобладать над костеобразованием. Деносумаб – это полностью человеческое моноклональное антитело (изотип иммуноглобулина G) к RANKL. Деносумаб, подобно остеопротогерину, оказывает антирезорбтивное действие благодаря снижению дифференцировки, активности и жизнеспособности остеокластов, связывая RANKL и предотвращая его взаимосвязь с RANK. Эффективность и безопасность деносумаба изучались в исследовании AMG 162 Bone Loss Study: 412 женщин с постменопаузальным ОП и низкой МПК (T-критерий от -1,8 до -4,0 в поясничных позвонках и от -1,8 до -3,5 в шейке бедра) получали деносумаб в дозе 6, 14 или 30 мг подкожно каждые 3 месяца или в дозе 14, 60, 100 или 210 мг каждые 6 месяцев, или 70 мг алендроната раз в неделю, или плацебо. Через 12 месяцев в группе пациенток, принимавших деносумаб, МПК в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 3,0–6,7%, в бедренной кости – на 1,9–3,6%. На фоне приема алендроната МПК увеличилась на 4,6 и 2,1%, а в группе плацебо снизилась на 0,8 и 0,6% соответственно [29]. Через 24 месяца приема препарата положительный эффект сохранялся.

В двойное слепое плацебоконтролируемое исследование FREEDOM (The Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) были включены 7868 женщин в возрасте от 60 до 90 лет с установленным ОП (Т-критерий от -2,5 до -4,0). Каждые 6 месяцев 3933 пациентки получали 60 мг деносумаба подкожно, а 3935 были рандомизированы в группу плацебо. Через 36 месяцев снижение относительного риска переломов позвонков на фоне приема препарата составило 68%, периферических переломов – 20%, переломов бедра – 40%. Деносумаб показал выраженное антирезорбтивное действие и повышение МПК в различных участках скелета, в т.ч. и в дистальном отделе предплечья [30]. После завершения основной фазы исследования продолжилось наблюдение его участниц в продленной фазе, в которой оценивалась эффективность и безопасность деносумаба при использовании в течение 10 лет. Показано, что длительное применение деносумаба способствовало дальнейшему повышению МПК, которая через 5 лет увеличилась на 13,7% в поясничном отделе позвоночника и на 7,0% в общем показателе бедра.

Сравнение эффективности деносумаба и алендроната проведено в исследовании DECIDE (The Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab versus Alendronate). Оценивались влияние препаратов на МПК и биохимические маркеры костной резорбции у женщин в постменопаузе с низкой костной массой. В исследовании приняли участие 1189 женщин (рандомизированные в две группы по 594 человека) в постменопаузе с Т-критерием бедра и поясничного отдела позвоночника от -2,0 и ниже. Участницы одной группы получали 60 мг деносумаба каждые 6 месяцев и таблетку плацебо перорально еженедельно, другой группе раз в полгода делали инъекции плацебо и раз в неделю давали 70 мг алендроната. Все женщины ежедневно принимали не менее 500 мг кальция и витамин D. Спустя 12 месяцев после начала исследования в группе пациенток, принимавших деносумаб, отмечено повышение МПК в общем показателе бедра на 3,5%, у принимавших алендронат – на 2,6%. Деносумаб продемонстрировал увеличение МПК шейки бедра на 2,4% (1,8% для алендроната), поясничного отдела – на 5,3% (4,2% для алендроната) [31]. Препарат имеет преимущество перед азотсодержащими БФ по эффективности увеличения МПК и быстрому снижению маркеров костной резорбции, а также удобству применения.

В 2013 г. Российской Ассоциацией по остеопорозу инициировано открытое проспективное наблюдательное исследование с участием пациенток в возрасте 50 лет и старше с постменопаузальным ОП, получавших в обычной практике деносумаб. Общее число женщин, включенных в исследование, составило 51, из них 20 вошли в первую группу наблюдения – лица, которые получали медикаментозную терапию ОП до включения в исследование; вторую группу составила 31 женщина, ранее не получавшая медикаментозную терапию ОП или прекратившая ее прием в течение ≥1 года до начала лечения деносумабом. Первые промежуточные результаты свидетельствуют о выраженном антирезорбтивном действии данного препарата уже через 3 месяца после первого использования при незначительной частоте побочных эффектов, что подтверждает безопасность его применения для женщин с постменопаузальным ОП [32].

По прогнозам, ОП с его дорогостоящими технологиями лечения и реабилитации переломов в ближайшее время будет занимать по финансовым затратам одно из ведущих мест в бюджете здравоохранения. Своевременная профилактика и лечение этого заболевания необходимы и позволят снизить показатели смертности, а также улучшить качество жизни пациентов старших возрастных групп. В настоящее время имеется большой выбор эффективных лекарственных препаратов, влияющих на различные звенья патогенеза ОП, способных уменьшать или купировать клинически выраженные симптомы заболевания, а также предупреждать развитие переломов.


Литература


1. Kanis J.A. Оn behalf of the World Health Organization Scientific Group (2007). Assessment of osteoporosis at the primary health-care level. Technical Report. / World Health Organization Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases, University of Sheffield, UK. 2007: Printed by University of Sheffield.

2. Johnell O., Kanis J.A. An estimate of the worldwide prevalence, mortality and disability associated with hip fracture. Osteoporosis International. 2004;15:897–902.

3. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Остеопороз в Российской федерации: проблемы и перспективы. Научно-практическая ревматология. 2010;5:14–8.

4. Меньшикова Л.В., Храмцова Н.А., Ершова О.Б. и др. Ближайшие и отдаленные исходы переломов проксимального отдела бедра у лиц пожилого возраста и их медикосоциальные последствия (по данным многоцентрового исследования). Остеопороз и остеопатии. 2002;1:8–11.

5. Остеопороз / Под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. 2-е изд., перераб. и доп. М., 2010. 272 с.

6. Devine A., Prince R.L., Dhalival S.S., et al. Results of a 5 Year Double Blinde, Placebo Controlled Trial of Calcium Supplementation (CAIFOS): Bone Density Outcomes. J. Bone Miner. Res. 2004;SA416.

7. Никитинская О.А., Торопцова Н.В. Социальная программа «Остеоскрининг Россия» в действии. Фарматека. 2012;6:90–3.

8. Boonen S., Lips P., Bouillon R., Bischoff-Ferrari H.A., Vanderschueren D., Haentjens P. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin D supplementation: evidence from a comparative metaanalysis of randomized controlled trials. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2007;92 (4):1415–23.

9. Лесняк О.М., Никитинская О.А., Торопцова Н.В. и др. Профилактика, диагностика и лечение дефицита витамина D и кальция у взрослого населения России и пациентов с остеопорозом (по материалам подготовленных клинических рекомендаций). Научно-практическая ревматология. 2015;4:403–8.

10. Pols H.A., Felsenberg D., Hanley D.A, Stepan J., Munoz-Torres M., Wilkin T.J., Qin-sheng G., Galich A.M., Vandormael K., Yates A.J., Stych B. Multinational, placebo-controlled, randomized trial of the effects of alendronate on bone density and fracture risk in postmenopausal women with low bone mass: results of the FOSIT Study. Osteoporos Int. 1999;9(5):461–68.

11.Black D.M., Thompson D.E., Bauer D.C.; FIT Research Group. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: The Fracture Intervention Trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000;85(11):4118–24.

12. BlackD.M.,SchwartzA.V.,EnsrudK.E.,CauleyJ.A., Levis S., Quandt S.A., Satterfield S., Wallace R.B., Bauer D.C., Palermo L., Wehren L.E., Lombardi A., Santora A.C., Cummings SREffects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006;296(24):2927–38.

13. Rizzoli R., Greenspan S.L., Bone G. 3rd, Schnitzer T.J., Watts N.B., Adami S., Foldes A.J., Roux C., Levine M.A., Uebelhart B., Santora A.C. 2nd, Kaur A., Peverly C.A., Orloff J.J. Twoyear results of once-weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J. Bone Miner. Res. 2002;17:1988–96.

14. Wells G.A., Cranney A., Peterson J., Boucher M., Shea B., Robinson V., Coyle D., Tugwell P. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst. Rev. 2008;23(1):CD001155.

15.Chesnut C.H., Skag A., Christiansen C. 3rd, Skag A., Stakkestad J.A., Emkey R., Gilbride J., Schimmer R.C., Christiansen C. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J. Bone Miner. Res. 2004;19:1241–49.

16. Miller P.D., McClung M., Macovei I., Stakkestad J.A., Luckey M., Bonvoisin B., Reginster J.Y., Recker R.R., Hughes C., Lewiecki E.M., Felsenberg D., Delmas P.D., Kendler D.L., Bolognese M.A., Mairon N., Cooper C. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1-year results from the MOBILE study. J. Bone Miner. Res. 2005;20:1315–22.

17. Delmas P.D., Adami S., Strugala C., Stakkestad J.A., Reginster J.Y., Felsenberg D., Christiansen C., Civitelli R., Drezner M.K., Recker R.R., Bolognese M., Hughes C., Masanauskaite D., Ward P., Sambrook P., Reid D.M. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal osteoporosis: 1-year findings from the DIVA Study. Arthritis Rheum. 2006;54:1838–46.

18. Black D.M., Delmas P.D., Eastell R., Reid I.R., Boonen S., Cauley J.A., Cosman F., Lakatos P., Leung P.C., Man Z., Mautalen C., Mesenbrink P., Hu H., Caminis J., Tong K., Rosario-Jansen T., Krasnow J., Hue T.F., Sellmeyer D., Eriksen E.F., Cummings S.R. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2007;356(18):1809–22.

19. Black D., Reid I., Boonen S, Bucci-Rechtweg C., Cauley J.A., Cosman F., Cummings S.R., Hue T.F., Lippuner K., Lakatos P., Leung P.C., Man Z., Martinez R.L., Tan M., Ruzycky M.E., Su G., Eastell R. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: a Randomized Extension to the HORIZONPivotal Fracture Trial (PFT). J. Bone Miner. Res. 2012;27(2):243–54.

20. Reginster J.Y., Seeman E., De Vernejoul M.C., Adami S., Compston J., Phenekos C., Devogelaer J.P., Curiel M.D., Sawicki A., Goemaere S., Sorensen O.H., Felsenberg D., Meunier P.J. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis treatment of peripheral osteoporosis (TROPOS) study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005;90:2816–22.

21. European Medicines Agency (2012) Questions and answers on the review of Protelos and Osseor (strontium ranelate). http://www.ema. europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2012/03/WC500124208.pdf.

22.Wells G., Tugwell P., Shea B., Guyatt G., Peterson J., Zytaruk N., Robinson V., Henry D., O’Connell D., Cranney A. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr. Rew. 2002;23:529–39.

23. Writing Group for the Women’s Health Initiative. Risks and Benefits of Estrogen plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. Principal results from the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA. 2002;288:321–33.

24. Ettinger B., Black D.M., Mitlak B.H. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene. JAMA. 1999;282:637–45.

25. Neer R.M., Arnaud C.D., Zanchetta J.R., Prince R., Gaich GA, Reginster J.Y., Hodsman A.B., Eriksen E.F., Ish-Shalom S., Genant H.K., Wang O., Mitlak B.H. Effect of parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2001;344:1434–41.

26. Рожинская Л.Я., Арапова С.Д., Дзеранова Л.К. и др. Исследование эффективности и безопасности терапии терипаратидом (Форстео) в течение 1 года при постменопаузальном остеопорозе. Остеопороз и остеопатии. 2006;2:6–12.

27. Chesnut C.H., Silverman S., Andriano K., Prince R., Gaich G.A., Reginster J.Y., Hodsman A.B., Eriksen E.F., Ish-Shalom S., Genant H.K., Wang O., Mitlak B.H. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study. Amer. J. Med. 2000;109:267–76.

28. European Medicines Agency (2012) Questions and answers on the review of calcitonin-containing medicine. EMEA, http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_ document/Calcitonin_31/WC500130149.pdf.

29. McClung M.R., Lewiecki E.M., Cohen S.B., Bolognese M.A., Woodson G.C., Moffett A.H., Peacock M., Miller P.D., Lederman S.N., Chesnut C.H., Lain D., Kivitz A.J., Holloway D.L., Zhang C., Peterson M.C., Bekker P.J. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N. Engl. J. Med. 2006;354(8):821–31.

30. Cummings S.R., San Martin J., McClung M.R., Siris E.S., Eastell R., Reid I.R., Delmas P., Zoog H.B., Austin M., Wang A., Kutilek S., Adami S., Zanchetta J., Libanati C., Siddhanti S., Christiansen C. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N. Engl. J. Med. 2009; 361:756–65.

31. Brown J.P., Prince R.L., Deal Chad, Recker R.R., Kiel D.P., de Gregorio L.H., Hadji P., Hofbauer L.C., Alvaro-Gracia J.M., Wang H., Austin M., Wagman R.B., Newmark R., Libanati C., San Martin J., Bone H.G. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomised, blinded, Phase 3 trial. J. Bone Mineral. Res. 2009;24:153–61.

32. Ершова О.Б., Лесняк О.М., Белова К.Ю. и др. Предварительные результаты открытого наблюдательного исследования по оценке эффективности и безопасности применения препарата Пролиа у женщин с постменопаузальным остеопорозом. Тер. архив. 2014;86(10):60–4.


Об авторах / Для корреспонденции


А.Ф. Вербовой – д.м.н., проф., зав. кафедрой эндокринологии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава РФ, Самара; e-mail: andreyy.verbovoyy@rambler.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа