Остеопороз (ОП) – распространенное инвалидизирующее заболевание [1]. Актуальность проблемы ОП на современном этапе вызвана социальными и экономическими последствиями переломов. В связи со старением населения распространенность ОП будет увеличиваться и может приобретать глобальный характер, поскольку данное заболевание развивается преимущественно у лиц старшего возраста.

ОП, по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), – системное заболевание скелета с характерным снижением костной массы и изменениями микроархитектоники костной ткани, приводящими к повышенной хрупкости кости и переломам [2].

Эпидемический характер ОП, длительное бессимптомное течение, а также его последствия (переломы, которые могут приводить к инвалидизации) делают ОП социально значимым заболеванием, требующим ранней диагностики, активного лечения и профилактики.

Эпидемиологические исследования, проведенные в различных странах, свидетельствуют о высокой заболеваемости ОП. Частота ОП увеличивается с возрастом [3]. В России среди лиц в возрасте 50 лет и старше ОП выявляется у 34% женщин и 27% мужчин, а частота остеопении составляет 43 и 44% соответственно.

ОП страдают около 14 млн человек и еще 20 млн имеют остеопению [4]. Исходя из темпов роста населения и увеличения продолжительности жизни, можно ожидать, что к 2025 г. число больных ОП составит 6,3 млн [5].

В зависимости от причин, приводящих к ОП, различают первичный и вторичный ОП. Первичный ОП занимает 95% в структуре ОП у женщин (постменопаузальный ОП) и 80% в структуре ОП у мужчин (в основном у лиц старше 50 лет). К первичному ОП также относятся идиопатический и ювенильный ОП, которые развиваются у женщин до менопаузы, у молодых мужчин и детей. Идиопатические и ювенильные формы ОП встречаются крайне редко.

Состояние костной массы отражает показатель «минеральная плотность кости» (МПК). Низкая МПК в пожилом возрасте может быть следствием как недостаточного набора пика костной массы в юности, так и ускоренной ее потери в более поздние возрастные периоды. С 35–40 лет начинается возрастная физиологическая потеря костной массы. Примерно 70–80% набора пика костной массы генетически обусловлены.

За последние 10–15 лет в мире достигнуты значительные успехи в лечении ОП. Появились новые лекарственные средства, влияющие на различные звенья костного обмена, разработаны новые режимы терапии с целью повышения приверженности больных лечению. В настоящее время существуют эффективные программы профилактики и лечения ОП, включающие сочетание нефармакологических методов с современными противоостеопоротическими препаратами. Ранняя профилактика и лечение ОП позволяют замедлить развитие заболевания, снизить частоту переломов костей и улучшить качество жизни пациента.

Лечение ОП направлено на:

• предотвращение новых переломов;
• замедление или прекращение потери костной массы (в идеале на ее прирост);
• уменьшение болевого синдрома, расширение двигательной активности;
• улучшение качества жизни пациента.

Немедикаментозное лечение

Цель немедикаментозного лечения – профилактика переломов путем предотвращения или замедления потери костной массы, поддержания прочности кости. Немедикаментозное лечение ОП включает регулярные физические нагрузки (силовые на фоне нагрузки спины, тренировка равновесия, но прыжки и бег противопоказаны), сбалансированное питание (употребление продуктов, богатых кальцием), отказ от курения и злоупотребления алкоголем, профилактика падений, поддержка спины (корсеты или ортезы), коррекция возможных вторичных причин ОП, обучающие программы.

К немедикаментозному лечению также относится прием препаратов кальция и витамина D. Указанные препараты используют для профилактики ОП и дополняют базовую терапию. Кальций активно участвует в физиологических процессах, протекающих в костной ткани, таких как минерализация и ремоделированиие. Согласно клиническим рекомендациям, адекватное потребление кальция с пищей способствует поддержанию МПК, замедляет возрастзависимую потерю костной массы, усиливает антирезорбтивный эффект половых стероидов, следовательно, должен являться важной составной частью лечения и профилактики ОП [6].

Витамин D наряду с кальцием необходим для профилактики и лечения ОП, важен для абсорбции кальция в кишечнике и минерализации костной ткани.

В многочисленных исследованиях доказана эффективность кальция при использовании в комбинации с витамином D для профилактики и лечения ОП [7, 8].

Медикаментозное лечение

Выделяют три вида лечебных мероприятий при ОП:

• Этиологическое лечение основного заболевания при вторичном ОП или отмена препаратов, отрицательно влияющих на метаболизм костной ткани.
• Патогенетическая терапия – основа лечения ОП, направленного на изменение костного ремоделирования: подавление повышенной костной резорбции или стимуляцию костеобразования.
• Симптоматическая терапия направлена на купирование болевого синдрома.

Препараты для лечения ОП можно условно разделить на две группы: антирезорбтивные, которые преимущественно подавляют костную резорбцию, действуя на остеокласт, и анаболические, которые преимущественно усиливают костеобразование. Ввиду сопряженности костного обмена, как правило, при уменьшении костного разрушения снижается и костеобразование, а при увеличении костеобразования постепенно увеличивается костная резорбция [9].

На фоне возрастающей озабоченности безопасностью лечения ОП большое внимание уделяется оценке соотношения польза/риск, оценке результатов лечения и его побочных эффектов. Так в 2012, 2013 гг. Европейским медицинским агентством были введены ограничения на применение стронция ранелата. Этот препарат не рекомендован пациентам с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью, патологией периферических артерий, плохо контролируемой гипертензией и должен быть отменен при развитии сердечно-сосудистой патологии [10], что обусловлено повышением риска побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Необходимо отметить, что стронция ранелат противопоказан пациентам с тромбозами и тромбоэмболиями, в т.ч. в анамнезе, а также пациентам с факторами риска тромбообразования [11].

Важно отметить, что препараты кальцитонина лосося, которые применялись ранее, на сегодняшний день не используются для лечения ОП из-за низкой эффективности и повышения риска онкологических заболеваний.

В настоящее время «золотым» стандартом в медикаментозном лечении ОП, как первичного, так и вторичного, являются бисфосфонаты. История их применения насчитывает более десятка лет. Бисфосфонаты разработаны в начале XIX в., однако только в 1960 г. было проведено первое исследование их влияния на метаболизм костной ткани, с 1995 г. они включены в схемы лечения ОП [12–14].

Бисфосфонаты (БФ) – стабильные аналоги пирофосфата человека. Устойчивость к разрушению была достигнута благодаря замене атома кислорода в пирофосфате на атом углерода (P-C-P-связь). Благодаря P-C-P-связи БФ не имеют метаболитов в организме человека. Бисфосфонаты обладают высокой тропностью к костному гидроксиапатиту in vivo и in vitro. Однако в зависимости от строения боковой цепи их антирезорбтивные свойства значительно отличаются, определяя различные дозы и режимы введения. В настоящее время используются аминобисфосфонаты. Последние ингибируют фарнезилпирофосфатсинтазу в мевалонатном пути синтеза холестерина, изменяя модификацию ряда белков, необходимых для нормальной работы цитоскелета остеокласта [9].

При поступлении в организм БФ находятся в сыворотке крови в течение очень короткого периода времени, примерно 50% препарата поступают в гидроксиапатит, остальное выводится почками. Период полужизни в костной ткани может достигать 10 лет. Бисфосфонаты накаливаются в наиболее метаболически активной костной ткани, преимущественно в трабекулярной. При разрушении кости остеокластом бисфосфонат попадает внутрь клетки, значительно сокращая резорбтивную активность остеокласта, его продолжительность жизни, что в дальнейшем может приводить к апоптозу. Бисфосфонаты обладают протективным действием в отношении сосудистой стенки: подавляют захват липопротеидов низкой плотности, участвующих в развитии атеросклероза [15].

На сегодняшний день азотсодержащие БФ (алендронат, ибандронат) признаны одними из самых эффективных препаратов при ОП как у женщин, так и у мужчин [16].

Оценка эффективности лечения

Клиническая эффективность медикаментозной терапии ОП оценивается по снижению числа переломов и косвенно по ряду суррогатных критериев, таких как повышение МПК, определяемое с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA – dual-energy X-ray absorptiometry) через один–три года после начала терапии, но не чаще одного раза в год, а кроме того, анализируются маркеры костного ремоделирования.

Лечение признается эффективным, если МПК увеличилась или осталась на исходном уровне. Продолжающаяся потеря МПК, по результатам DXA, или новый перелом могут свидетельствовать о низкой приверженности пациента лечению.

Ибандронатовая кислота (ибандронат, Бонвива) относится к азотсодержащим БФ третьего поколения для лечения постменопаузального ОП (ПМОП). Препарат принимается перорально в дозе 150 мг один раз в месяц. Препарат выпускается также в виде раствора для внутривенных (в/в) инъекций, который вводится 1 раза в 3 месяца.

Ибандронат – высокоактивный азотсодержащий БФ, ингибитор костной резорбции и активности остеокластов. Не нарушает минерализации костей при применении в дозах, более чем в 5000 раз превышающих дозы для лечения ОП, и не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. Селективное действие ибандроновой кислоты на костную ткань обусловлено ее высоким сродством к гидроксиапатиту, составляющему минеральный матрикс кости.

Ибандронат дозозависимо тормозит костную резорбцию и не оказывает прямого влияния на формирование костной ткани. У женщин в менопаузе снижает увеличенную скорость обновления костной ткани до уровня репродуктивного возраста, что приводит к общему прогрессирующему увеличению костной массы, снижению показателей расщепления костного коллагена в моче и сыворотке крови, частоты переломов и увеличению МПК.

Как и другие БФ, ибандронат не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой. Клиренс ибандроната зависит от функции почек. Часть препарата, связавшаяся с костной тканью, не элиминируется из организма до тех пор, пока в участке кости не завершится процесс ремоделирования. Период полувыведения ибандроната из костей около года.

Клиническая эффективность ибандроната была подтверждена данными ряда многоцентровых исследований по изучению влияния различных доз ибандроновой кислоты на МПК и качество кости, риск развития новых переломов и переносимость препарата.

Так, результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования MOBILE (The Monthly Oral iBandronate In LadiEs) показали, что МПК в поясничном отделе позвоночника у пациенток с ПМОП при введении ибандроната один раз в месяц повышается так же эффективно, как и при ежедневном приеме препарата в дозе 2,5 мг. В исследовании MOBILE участвовали 1609 женщин в возрасте 55–80 лет с ПМОП, рандомизированных в 4 группы: 2,5 мг ибандроната ежедневно, 50/50 мг (по 50 мг/сут 2 дня подряд), 100 мг внутрь 1 раз в месяц или 150 мг внутрь 1 раз в месяц. Через 2 года во всех группах было отмечено повышение МПК в поясничном отделе позвоночника, но наиболее выраженное – в группе лечения в дозе 150 мг/мес [17]. Прием 150 мг ибандроната один раз в месяц сопровождался самым большим и прогрессивным увеличением МПК во всех точках обследования проксимального отдела бедренной кости (через два года, p<0,05). Изучение уровня маркеров костного обмена показало снижение их уже через 3 месяца лечения. Через 2 года отмечено уменьшение уровня маркера костной резорбции С-телопептида коллагена типа 1 в сыворотке крови на 56,1–61,5% у пациентов группы лечения, получавших 150 мг ибандроната 1 раз в месяц. Через 3 года терапии ибандронатом прирост МПК в шейке бедра составил 3,5%, в большом вертеле – 6,2%, в общем показателе бедра – 4,1%, в поясничном отделе позвоночника – 7,6%.

Важно отметить, что эффективность терапии любого хронического заболевания тесно связана с приверженностью пациента лечению. Оценка предпочтений пациенток по поводу режимов лечения БФ (один раз в месяц или в неделю) была проведена в ходе рандомизированного многоцентрового исследования BALTO (iBandronate versus ALendronate Trial in Osteoporosis). Результаты показали, что 66,1% женщин с ПМОП предпочитают ежемесячный прием 150 мг ибандроната еженедельному приему 70 мг алендроновой кислоты [18].

Для лечения ОП БФ применяются с 1995 г. и за это время успели продемонстрировать высокую эффективность в сочетании с безопасностью, а также хорошую переносимость. Важно отметить, что побочные эффекты при приеме БФ минимальны. Таблетизированные формы БФ могут вызывать нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), редко – эзофагит. В ряде случаев побочные эффекты можно объяснить несоблюдением инструкции по приему БФ, сопутствующей патологией ЖКТ или страхом побочных эффектов у пациента [19].

Эффективность ибандроната по предупреждению позвоночных и внепозвоночных переломов подтверждена в исследовании BONE (oral iBandronale Osteoporosis vertebral fracture trial in North america and Europe). Включенные в исследование 2946 женщин с ПМОП были рандомизированы в 3 группы: ежедневный прием ибандроната (2,5 мг/сут), прием ибандроната через день (12 доз по 20 мг/сут каждые 3 месяца) и лечение плацебо.

По данным проведенного исследования BONE показано, что терапия ибандронатом при применении в дозе 2,5 мг/сут снижает риск развития переломов позвонков относительно плацебо на 62% (р=0,0001), а при интермиттирующем приеме по 20 мг – на 50% [20]. Необходимо отметить и другое важное доказательство эффективности ибандроната, которое было получено при ретроспективном анализе результатов исследования BONE, включавшем 375 пациенток с высоким риском внепозвоночных переломов (исходный Т-критерий МПК шейки бедра < -3,0 СО). Установлено, что препарат достоверно снижает риск указанных переломов на 69% [21].

Также представляют интерес результаты ретроспективного исследования VIBE, одной из целей которого было определить риск развития переломов у приверженных лечению пероральными БФ пациентов, получавших либо ибандронат (150 мг/мес), либо любой другой БФ (алендронат в дозах 35 и 70 мг/нед, ризедронат в дозе 35 мг/нед).

По данным исследования VIBE, включившем результаты лечения более 41 тыс. пациенток с ПМОП, частота переломов тел позвонков была значительно ниже среди женщин, получавших ибандронат в дозе 150 мг 1 раз в месяц, по сравнению с пациентками, которые принимали алендронат или ризедронат (относительный риск – 0,40; p=0,031) [22].

Безопасность препарата изучалась в исследовании DIVINE (The Designed for iv Ibandronate reNal safety Evaluation). Данное многоцентровое открытое исследование продемонстрировало высокую безопасность в/в инфузии, 3 мг ибандроната в течение 15–30 секунд по сравнению с 15-минутным введением препарата у женщин с скомпрометированной функцией почек [23]. Исследование показало, что введение ибандроната в дозе 3 мг может проводиться амбулаторно, в т.ч. пациентам с артериальной гипертензией и сахарным диабетом. В то же время исследование DIVINE продемонстрировало, что безопасность и переносимость ибандроната не зависят от возраста пациента [24].

Результаты проведенных исследований показали, что относительно большая доза ибандроната не оказывала существенного влияния на переносимость терапии. Важно отметить, что прием ибандроната не ассоциировался с повышением риска развития побочных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ [25, 26]. Внутривенная форма ибандроната позволяет его назначать пациентам с проблемами верхних отделов ЖКТ.

В литературе описаны случаи остео-некроза челюсти у пациентов, получавших БФ, но их прямая связь с применением БФ не доказана [9]. Одним из преимуществ аминобисфосфонатов является минимальный риск развития некроза челюсти [16].

Таким образом, азотсодержащие бисфосфонаты остаются наиболее изученным препаратом для лечения ПМОП. Длительное применение ибандроната (Бонвива) способствует приросту МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости, а также снижению риска переломов.

Ибандронат (Бонвива) имеет преимущество в связи с более удобным и гибким режимом дозирования препарата и тем самым позволяет повышать приверженность пациенток лечению и добиваться хорошего терапевтического эффекта в повседневной клинической практике.