Среди диабетических микрососудистых ангиопатий (ДМА) пристальный интерес клиницистов привлекали диабетические ретинопатия (ДР) и нефропатия (ДНФ). Внимание, уделенное ДР, обосновывалось ее ролью как основной причины слепоты, а также интенсивным развитием и большей доступностью методов ее диагностики. Что касается ДНФ, то повышается ее вклад в структуру терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) [1]. Кроме того, нарушения функции почек занимают значимое место в ряду факторов риска развития кардиоваскулярных осложнений [2]. Почечная гемодинамика подвержена множеству воздействий НА больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) молодого и среднего возраста даже с еще нормальным диапазоном скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [3].

Несмотря на определенные достижения последних десятилетий, ДР остается ведущей причиной слепоты среди трудоспособного населения развитых стран. По данным National Eye Institute, в США число пациентов с ДР возросло с 2000 до 2010г. на 89% от 4,06 до 7,69 млн и далее практически удвоится к 2050 г. [4].

Результаты многих исследований подтверждают сочетанное повреждение микрососудов при диабете в сетчатке и почках. Анатомические сходства в васкуляризации сетчатки и почек во многом определяют одновременное появление осложнений СД в мелких сосудах обоих органов. В этом плане интересны результаты ретроспективного исследования по оценке тяжести течения ДР с помощью флуоресцентной ангиографии в качестве возможного прогностического фактора прогрессирования хронической болезни почек [5]. Было показано, что таким фактором является ишемическая ДР: риск в 6,64 раза больше, чем у пациентов с неишемической ДР (95% доверительный интервал [ДИ] – 2,73–24,33; р<0,001). Эти данные подчеркивают необходимость общего подхода к лечению ДМА. Поскольку диабетическая дистальная полиневропатия (ДДПН) обусловлена прежде всего поражением микрососудов, питающих нервные волокна, это расстройство также включают в группу ДМА. Складывается впечатление, будто в реальной практике ДДПН нередко рассматривается уже post factum как причина нетравматических ампутаций конечностей в хирургической клинике. Новые аспекты проблемы ДМА изложил в сентябре 2014 г. профессор S. Tesfaye (Sheffield University), отметив, что в Великобритании ретинопатия уже не является ведущей причиной слепоты лиц работоспособного возраста. В то же время число ампутаций выросло по сравнению с прошлым годом вследствие поздней диагностики ДДПН [6].

В данной ситуации очень важен анализ причин подобной смены «лидера». Пристальное внимание привлекают факторы риска. На основании результатов DCCT (Diabetes Control and Complication Study) и UKPDS UK (Prospective Diabetes Study) определяющее значение отведено гипергликемии. Важно, что обеспечение компенсации СД как с его начала, так и на любом этапе заболевания значимо снижает риск развития ДДПН. Результаты исследования EDIC (Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications) подтвердили, что стабильный адекватный гликемический контроль с момента выявления СД и в течение заболевания значительно улучшает отдаленный прогноз, снижая вероятность развития ДДПН и других поздних осложнений СД [7], что подтверждается эффектом «метаболической памяти». Обзор Cochrane (2012) показывает, что жесткий контроль гликемии предупреждает развитие клинической невропатии [8]. Однако, с другой стороны, такой контроль повышает риск тяжелых эпизодов гипогликемии и это следует учитывать при оценке соотношения риск/польза [9].

Какое именно течение СД должно насторожить врачей в отношении верификации и ранней терапии ДДПН? В алгоритмах [10] в качестве факторов риска определены больные СД1 с отсутствием контроля углеводного обмена спустя 3 года от дебюта заболевания, а больные СД2 – с момента диагностики заболевания. Однако недавнее исследование в Германии показало, что у пациентов с преддиабетом (нарушенной гликемией натощак и нарушенной толерантностью к глюкозе – НТГ) выявляли ДДПН чаще, чем у пациентов с недавно диагностированным диабетом [6]. Первоначально эти данные показались необычными, однако дальнейший анализ уточнил, что СД был диагностирован по уровням гипергликемии, которые являлись, по сути, «отрезными» точками (cut-off points) для дебюта ДР. Фактически невропатия предшествует ретинопатии, поэтому авторы заключили, что в патогенезе ДППН значима не только глюкоза, но и другие сосудистые факторы риска.

Ранее было показано, что 30–50% больных «идиопатической сенсорной невропатией» имеют НТГ. При этом невропатия при НТГ чаще возникает у тучных лиц с наследственной отягощенностью по диабету – преимущественно сенсорная, нередко протекает с болью; у 33% пациентов развивается автономная дисфункция, у 40% – эректильная дисфункция [11].

Полученные данные обосновывают необходимость пристального внимания к ДДПН уже при первоначальном диагнозе СД. В противном случае отсутствие ранней диагностики и терапии может приводить к серьезным последствиям, включая нетрудоспособность и ампутацию. Rayaz A. Malik (Manchester University) подчеркивает, что диагноз диабетической полиневропатии без труда устанавливается на поздней стадии ее развития, однако пропускается в начале, когда лечение может быть наиболее успешным. В настоящее время ранние признаки ДДПН диагностируются с помощью тестов с монофиламентами, а также неврологических и электрофизиологических тестов. Однако все эти методы оценивают поражения крупных нервных волокон (лишь около 10% от периферических нервов), тогда как при ДДПН повреждаются в первую очередь мелкие волокна. Именно они, являясь посредником боли, сопровождают микрокапилляры и, следовательно, лежат в основе двух основных итогов диабетической невропатии: болевой невропатии и язв на ногах. Оценка структуры малого волокна (90% от периферических нервных волокон) позволяет количественно оценивать как его дегенерацию, так и регенерацию [12].

«Золотым» стандартом для оценки невропатии малых волокон является биопсия кожи. Но в 1 мм2 кожи содержится лишь 200 нервных окончаний, например болевых рецепторов, а в роговице глаза их свыше 7000. Поэтому альтернативой биопсии кожи в качестве метода ранней диагностики ДДПН является неинвазивный метод – конфокальная микроскопия роговицы (КМР) [12]. Этот метод позволяет проводить исследование состояния роговицы с визуализацией тканей на клеточном и микроструктурном уровнях. Благодаря большой разрешающей способности микроскопа ConfoScan4 «NIDEK», способного делать снимки, метод позволяет визуализировать живые ткани роговицы, измерить толщину каждого из ее слоев и оценить степень морфологических нарушений. В качестве критериев оценки нервных волокон используют такие показатели, как плотность, ширина, извилистость, рефлективность, ориентация, ветвление [13]. С помощью КМР показано, что значительное повреждение нервов происходит примерно у 40% пациентов на фоне НТГ [12].

В докладе исследовательской группы EASD (European Association for the Study of Diabetes) на Neurodiab-2014 были представлены новые данные по ранней диагностике автономной невропатии. Ее сложности обусловлены низкой чувствительностью и специфичностью тестов для оценки вегетативных кардиальных функций. Также результаты тестов могут быть искажены сопутствующей сердечно-сосудистой патологией с приемом медикаментов. В диагностике диабетической вегетативной невропатии с использованием КМР выявлена сильная корреляция параметров нервных волокон роговицы с комплексом вегетативно-функциональных тестов с оценкой сенсомоторных функций, ортостатической пробы, вариабельности сердечного ритма, пробы Вальсальвы [14]. Полученные результаты наряду с данными W.J. Lee и соавт. [5] определяют значимость КМР как в диагностическом, так и в прогностическом аспектах в отношении ДМА. В алгоритмах [10] также подчеркивается, что для ранней диагностики невропатии с поражением немиелинизированных нервных волокон выполняется КМР.

Платформой для разработки направлений терапии, эффективность которых тестируется в клинических исследованиях, служит концепция ведущих факторов риска с их патогенетическим воздействием на инициирование и прогрессирование ДДПН. По данным EURODIAB (European Diabetes), к факторам риска ДДПН кроме гипергликемии отнесены резкие колебания уровня глюкозы крови, артериальная гипертензия, курение, длительность диабета, индекс массы тела и дислипидемия [15]. Позднее были уточнены факторы риска, ассоциированные с наиболее серьезными симптомами: плохой гликемический контроль, возраст, артериальная гипертензия, длительность СД, дислипидемия, курение, злоупотребление алкоголем, HLADR3/4-фенотип и высокий рост [16].

Анализ спектра факторов риска обосновывает необходимость многофакторного вмешательства. Подобная попытка у больных СД2 была предпринята в рамках STENO-2 с главным вопросом: способно ли интенсивное многофакторное вмешательство (пероральные сахароснижающие препараты, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, аспирин по показаниям) остановить или замедлить прогрессирование ДМА [17]? После 7,8 года наблюдения STENO-2 в группе многофакторного лечения было отмечено снижение (p≤0,02) рисков для нефропатии на 61%, ретинопатии на 58% и автономной невропатии на 63% [18], однако в плане ДДПН эффект был сомнителен (относительный риск [ОР]=1,09 [0,54–2,22]; р=0,66). На основании результатов STENO-2 была сформулирована концепция остаточного риска [19], сутью которой является значительный резидуальный риск, несмотря на лечение дислипидемии статинами. Появились доказательства возможности возникновения легкой гипергликемии или незначительного риска развития СД, особенно среди пациентов с метаболическим синдромом, которые принимают высокоэффективные статины. Однако совокупная база клинических исследований обосновывает лидирующую точку зрения, согласно которой польза от терапии статинами существенно превышает некоторый потенциальный риск развития гипергликемии или СД, особенно у пациентов с очень высоким риском ССЗ [20].

Сохранение остаточного риска и сомнительный эффект многофакторного лечения для ДДПН обосновывают анализ патогенеза невропатии с целью определения ключевых направлений терапевтического воздействия. В качестве значимого механизма повреждения сосудистой стенки и нервных волокон при СД особое внимание привлекает концепция глюколипотоксичности. В 1990-е гг. при изучении связи между избытком липидов и массой β-клеток поджелудочной железы на моделях крыс с ожирением и диабетом отметили выраженное снижение секреции инсулина, приводящее к развитию тяжелого диабета вследствие 7-кратного усиления процессов апоптоза β-клеток при сохранности процессов их репликации и неогенеза [21]. Высказано предположение, будто стимуляция процессов апоптоза может происходить в результате большого скопления триглицеридов внутри островковых клеток [22]. Далее сформировалось представление о генерализованном характере феномена липотоксичности со следующим объяснением: в условиях инсулинорезистентности глюкоза перестает быть источником энергии, что сопровождается активацией липолиза с последующим образованием большого количества свободных жирных кислот (СЖК), обладающих потенциалом токсичности и реализующих метаболические нарушения в органах-мишенях – печени, сердце, сосудах, поджелудочной железе, мышцах. Позднее был введен термин «глюколипотоксичность» как более подходящий для описания вредного влияния липидов на функцию β-клеток, поскольку необходимым условием для возникновения липотоксичности является гипергликемия. Также были уточнены механизмы этого феномена. In vitro показано, что длительное воздействие повышенных уровней СЖК на β-клетки приводит к угнетению секреции инсулина, нарушению гена экспрессии инсулина и индукции гибели клеток путем апоптоза [23]. A. Tenenbaum и соавт. (2014) для обозначения этого феномена вводят термин «липоапоптоз» [24]. При этом авторы рассматривают липоапоптоз β-клеток как частный феномен генерализованного процесса, обусловленного повышением уровня СЖК/ триглицеридов. Гипертриглицеридемия (ГТГ) как компонент метаболического синдрома тесно связана с его другими характеристиками: висцеральным ожирением, резистентностью к инсулину, НТГ, гипертензией, низким уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)-связанных с атерогенезом, прокоагулянтными и провоспалительными факторами. Повышенный уровень СЖК не только является независимым фактором риска развития СД2, но и приводит к метаболическим расстройствам в печени (стеатогепатоз с его ролью в развитии инсулинорезистентности), мышцах (инсулинорезистентность) и поджелудочной железе (липоапоптоз). На основании данных о ключевой роли ГТГ в патофизиологии диабета было предложено рассмотреть вопрос о введении нового термина, «Diabetes lipidus» или «lipomellitus» – липодиабет [24].

Глюколипотоксичность также стимулирует образование свободных радикалов в митохондриях и пероксисомах, ингибирует утилизацию глюкозы в митохондриях, меняет спектр продуцируемых цитокинов [25, 26]. Складывается впечатление, будто концепция глюконейротоксичности, суть которой – системное повреждение нейронов и окислительный стресс, индуцированные гипергликемией [27], должна рассматриваться совместно с глюколипотоксичностью.

Порочный круг оксидативного стресса повреждает не только β-клетки [25], но и клеточные белки, липиды, полисахариды и ДНК, участвуя в развитии диабетических осложнений [26]. Показано, что глюколипотоксичность оказывает прямое повреждающее воздействие на нервные волокна. Сравнивали культуры шванновских клеток, выращенных в условиях нормальных и высоких концентраций глюкозы; эффект липотоксичности создавался высокими концентрациями пальмитиновой кислоты [28]. Специальное окрашивание подтвердило гибель клеток в результате апоптоза. Липотоксический эффект был более значимым в шванновских культурах, выращенных в условиях высокого содержания глюкозы. Последующее лечение культур, подвергшихся пальмитиновой липотоксичности, с помощью антиоксидантов значительно снизило липотоксический эффект за счет уменьшения активных радикалов кислорода и значительного повышения жизнеспособности клеток. Был сделан вывод: липотоксичность приводит к дисфункции и смерти шванновских клеток вследствие эндоплазматического стресса, последующей митохондриальной дисфункции и состояния клеточного окислительного стресса. Предшествующая гипергликемия увеличивает дисфункцию и гибель шванновских клеток под воздействием индуцированной липотоксичности. То есть гипергликемия делает нервные волокна уязвимыми для последующих атак жирных кислот.

Повышенная продукция свободных радикалов при СД оказывает прямое повреждающее воздействие на vasa nervorum, ведущее к нервной ишемии. Несмотря на неполное понимание этих процессов, использование антиоксидантной α-липоевой кислоты может несколько уменьшать неврологический дефицит [12]. ДДПН характеризуется миелиновыми нарушениями. Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе такого дефицита, остаются неясными. В модели диабетической невропатии на крысах исследовался миелин седалищного нерва. Было показано, что диабет, изменяя качественный и количественный липидный состав, а также снижая экспрессию основного белка миелина, изменяет текучесть мембран, вызывая миелиновые аномалии седалищного нерва [29]. В унисон этим данным L. Xu и соавт. (2014), изучая влияние высокожировой диеты на формирование невропатии у мышей с индуцированным предиабетом [30], выявили дефицит моторной и сенсорной функций, тепловую гипералгезию, а также снижение средней длины дендритов в коже стоп и седалищном нерве. Высокожировая диета явилась причиной выраженного повреждения крупных миелиновых и мелких сенсорных нервных волокон, приводя к невропатии. Сниженное кровоснабжение нервных волокон и оксидативный стресс, по мнению авторов, могут участвовать в развитии и прогрессировании невропатии.

Представленные экспериментальные данные подтверждают и патогенетически объясняют результаты клинических исследований. Так, в перекрестном исследовании B. Isomaa и соавт. (2001) с участием 548 больных СД2 было показано, что у пациентов с метаболическим синдромом в два раза больше шансов на развитие ДДПН [31]. При этом акцентировалась роль диабетической дислипидемии, основной характеристикой которой является ГТГ. Позднее T.D. Wiggin и соавт. (2009) сообщили, что повышенные уровни триглицеридов связаны с более быстрым течением невропатии у пациентов с СД [32]. Таким образом, обосновано предположение, будто отсутствие значимого эффекта в отношении ДДПН на фоне многофакторного медикаментозного контроля больных СД2 в рамках STENO-2 обусловлено недостаточной коррекцией именно ГТГ с учетом феномена глюколипотоксичности.

В этом плане интересно исследование FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) с использованием фенофибрата. Основной задачей FIELD, включившего 9795 пациентов, была первичная профилактика ангиопатий у больных СД2. Важно отметить, что доля статинов среди гиполипидемических препаратов, назначавшихся дополнительно, составила более 90%. При этом в группе контроля процент лиц, получавших дополнительно гиполипидемические препараты, был выше (в среднем 17 против 8% в течение всего исследования). Эти препараты маскировали некоторые благоприятные эффекты терапии фенофибратом. В общей популяции исследования FIELD был установлен благоприятный эффект фенофибрата на потребность в лазерной терапии сетчатки (одна или более сессий). В группе фенофибрата достоверно меньше пациентов нуждались в лазерной терапии сетчатки, чем в группе плацебо (3,6 против 5,2%; снижение ОР на 30%; p=0,0003). Установлено, что «этот эффект не может быть объяснен изменениями уровня гликозилированного гемоглобина, влиянием сопутствующих препаратов или минимальным снижением артериального давления в группе фенофибрата» [33]. Также отмечено снижение микроальбуминурии на 15%. Результаты FIELD в отношении ДДПН стали известным прорывом в терапии именно этого варианта ДМА. Исследование показало, что фенофибрат в течение 5 лет применения достоверно снижал необходимость первой ампутацииупациентовсСД2на36%ина47%– общее количество ампутаций, связанных с развитием ДДПН. Эффект становился достоверным уже через 1,5 года от начала исследования и затем продолжал нарастать. Безусловно, фенофибрат, агонист PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptors)-рецепторов, относится к гиполипидемическим средствам с большим опытом применения в этом качестве. Его эффект в отношении ДДПН, выявленный в FIELD, соотносится с концепциями глюколипотоксичности и глюконейротоксичности, результирующими, по сути, в «глюколипонейротоксичность». Фенофибрат снижает в плазме уровни триглицеридов (ТГ) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), повышая содержание ЛПВП. Однако протективное воздействие фенофибрата в отношении сетчатки не зависело от показателей липидограммы. Следовательно, положительный эффект, продемонстрированный в ходе исследований, осуществлялся через другие – негиполипидемические – механизмы [34]. Подобное предположение можно также высказать и в отношении ДДПН. Еще более важным результатом исследования FIELD стало доказательство того, что терапия фенофибратом не только уменьшает риски ампутаций, но и вызывает регрессирование ДДПН (на 40% интенсивнее, чем в контрольной группе). Таким образом, длительная терапия фенофибратом снижала прогрессирование ДДПН и увеличивала число случаев обратного развития уже существующей патологии [35]. Подобные результаты обусловлены противовоспалительным, антиоксидантным, эндотелий-опосредованным действиями фенофибрата. В попытке объяснений итогов FIELD особое внимание привлекают механизмы образования новых сосудов (ангиогенеза и васкулогенеза) при СД, изучение которых начато более 3 десятилетий назад. Отправной точкой в изучении роли ангиогенеза в формировании ДР послужила работа B.M. Glaser и соавт. (1980), описавших ангиогенную активность сетчатки в условиях in vitro [36]. Вызываемая ишемией избыточная пролиферация сосудов сетчатки, зрительного нерва, радужки, а также прорастание сосудов в стекловидное тело служт основной причиной драматического снижения зрения у пациентов с СД.

В.И. Коненков и В.В. Климонтов (2012) в обзорной статье обобщили данные о роли нарушений ангиогенеза и васкулогенеза в развитии сосудистых осложнений СД (ретинопатии, нефропатии, ангиопатии нижних конечностей), рассмотрены новые подходы к лечению, основанные на коррекции ангиогенеза и васкулогенеза [37]. Основным стимулом к ангиогенезу при физиологических и патологических состояниях является гипоксия или ишемия, активирующие ангиогены, прежде всего фактор роста эндотелия сосудов (VEGF – Vascular endothelial growth factor) и его рецепторы (VEGFR1 и VRGFR2). Пролиферативная ДР – классический пример патологического процесса, в основе которого лежит неадекватный ангиогенез.

Два десятилетия интенсивных исследований роли VEGF в развитии ДР позволили разработать новый подход к лечению – интраокулярное (интравитреальное) применение блокаторов данного фактора – ингибиторов ангиогенеза (препараты антител к VEGF, в частности ранибизумаб). Анти-VEGF-терапия рассматривается как перспективный метод лечения пролиферативной ДР и неоваскулярной глаукомы. Предполагают, что средства, блокирующие ангиогенез, смогут найти применение в лечении диабетического поражения почек. Однако влияние ингибиторов ангиогенеза на развитие нефропатии у больных СД недостаточно изучено [37].

Недостатками использования антиVEGF являются его кратковременный эффект, возможная отслойка сетчатки в случаях с уже существующим фиброзом сетчатки и в редких случаях развитие эндофтальмита. Анти-VEGF-препараты считаются первой линией в терапии пролиферативной ДР. Однако в настоящее время нет крупных клинических рандомизированных исследований, продемонстрировавших высокий уровень их эффективности при непролиферативной ДР [38]. Несмотря на безусловный успех в области интравитреального введения средств, тормозящих ангиогенез, по-прежнему «золотым» стандартом лечения ДР остается лазерная фотокоагуляция сетчатки. В связи с этим результаты FIELD привлекают особое внимание к возможным эффектам фенофибрата на ангиогенез.

D. Panigrahy и соавт. еще в 2008 г. показали, что фенофибрат, агонист PPARα, мощно подавляет первичный рост опухоли у мышей за счет прямого и косвенного ингибирования ангиогенеза и воспаления в ткани [39]. Необходимо отметить, что ангиогенез и воспаление являются главными процессами, посредством которых микроокружение опухоли влияет на ее рост. Кроме того, фенофибрат подавляет клеточную пролиферацию VEGF, повышает уровень эндостатинов (ингибиторов ангиогенеза), а также ингибирует образование новых сосудов роговицы. Эти результаты показывают потенциальную возможность использования агонистов PPAR не только в качестве гиполипидемических препаратов, но и в противораковой терапии.

Более поздние исследования фенофибрата подтверждают его способность воздействовать на один из важнейших патогенетических механизмов пролиферативной ретинопатии – ангиогенез сетчатки. В исследованиях N.Y. Chen и соавт. (2013), изучавших прямое влияние фенофибрата на сетчатку глаза и ангиогенез, было показано снижение риска возникновения и прогрессирование ДР без интенсивного контроля гликемии, лазерной коагуляции сетчатки или повторных интравитреальных инъекций [40]. Хотя фенофибрат не повлиял на оптические параметры зрения, препарат снизил риск развития тяжелой ДР примерно на треть. Было показано, что фенофибрат предотвращает сосудистую дисфункцию при ДР и это влияние не зависит от системного окисления жирных кислот. Исследователи установили, что фенофибрат оказывает терапевтический эффект в отсутствие ГТГ или дислипидемии и его эффективность не коррелирует с нормализацией липидов крови как при СД1, так и при СД2. Был сделан вывод, согласно которому прямые противовоспалительные эффекты фенофибрата являются ключом сосудистой защиты при ДР.

В последние годы увеличиваются доказательства участия PPARγ в регуляции ангиогенеза, хотя точная роль этих рецепторов дискутируется. Безафибрат, рассматриваемый как пан-PPARагонист вследствие высокого сродства лиганд для всех трех изоформ рецепторов PPAR (PPARα, PPARβ, PPAR γ), также оказывает влияние на ангиогенез. E. Salehi и соавт. (2012) в исследовании на крысах с СД продемонстрировали значительное восстановление плотности капилляров в ишемизированных задних конечностях на фоне терапии безафибратом [41]. Полученные данные позволяют предполагать возможность применения безафибрата для профилактики или лечения заболевания периферических артерий у больных СД, что требует дальнейшего изучения.

Та же группа исследователей изучали роль фенофибрата в восстановлении ангиогенеза у больных СД крыс с ишемией задних конечностей [41]. Экспериментальным животным вводили фенофибрат в дозе 100 мг/кг/сут через желудочный зонд. Через 21 день с помощью иммуногистохимии оценивали капиллярную плотность и ишемию мышцы задней конечности. Под влиянием фенофибрата значительно повысилась концентрация окиси азота в сыворотке крови без существенных изменений показателей VEGF и VEGFR-2. Установлено, что фенофибрат повышает ангиогенез в задней ишемизированной конечности. Возможно, этот эффект также участвует и в снижении числа ампутаций у больных СД2, продемонстрированном в исследовании FIELD.

Также в эксперименте на крысах с СД изучали влияние фенофибрата на коронарный ангиогенез [42]. Было показано усиление ангиогенеза в ишемизированных участках миокарда и восстановление коронарного кровообращения на фоне терапии фенофибратом.

Подавление излишнего ангиогенеза в развитии ДР на фоне терапии фенофибратом и восстановление капиллярной плотности в ишемизированных нижних конечностях при лечении безафибратом и фенофибратом при аналогичном влиянии фенофибрата на коронарный ангиогенез привлекает внимание к «диабетическому парадоксу». Для СД характерно параллельное сосуществование сосудистых ишемических нарушений и избыточного ангиогенеза в различных органах. Ангиогенез можно рассматривать как обоюдоострый меч: с одной стороны, его эффекты в восстановлении тканей, с другой – повреждающее действие на ткани [43]. В настоящее время доказано, что ангиогенез вместе с васкулогенезом участвуют в неоваскулярном развитии. Ангиогенез фактически участвует в патогенезе прогрессирования СД, в частности ДР. «Диабетический парадокс» ставит многие вопросы в плане терапевтического подхода к ангиопатиям. Молекулярные механизмы, создающие данный парадокс в патологии кровеносных сосудов, не ясны и требуют дальнейшего изучения. Представляется интересным дифференцированное влияние фенофибрата на разные варианты ДМА, продемонстрированное в экспериментальных работах в плане ангиогенеза и доказанное в проспективном исследовании FIELD.

В значительной степени спорным вопросом остается связь между повышенным уровнем ТГ и риском сердечнососудистой смертности. Группа исследователей в 2014 г. предприняла попытку ответить на данный вопрос в обзорной статье «Гипертриглицеридемия: несправедливо забытые основные сердечнососудистые факторы риска» [24]. Эпидемиологические данные по средней и тяжелой ГТГ демонстрируют существенное увеличение долгосрочной общей смертности и кардиоваскулярного риска. Наиболее распространенные формы ГТГ связаны с избыточной массой тела и сидячим образом жизни, которые ведут к инсулинорезистентности, типичной для ожирения и СД2. Генетические исследования также убедительно подтверждают, что ГТГ является причинным фактором атерогенеза и высокого риска сердечнососудистых заболеваний и смертности. Первоначально основным лечением ГТГ является изменение образа жизни. Предпочтительными препаратами для снижения уровня ТГ в настоящее время служат фибраты (безафибрат и фенофибрат в качестве монотерапии и в комбинации со статинами; гемфиброзил только для монотерапии). Высокий уровень TГ следует признать в качестве важной цели для терапии. Основной аргументированный вывод цитируемой статьи – ГТГ нужно лечить.

Повышенный риск раннего коронарного и брахиоцефального атеросклероза среди пациентов с СД2 во многом связан со специфическими нарушениями метаболизма, весьма частыми в данной популяции. Эти нарушения включают постпрандиальную ГТГ, как пиковую, так и по продолжительности [44]. «Богатые ТГ постпрандиальные липопротеиды» хорошо захватываются макрофагами и гладкомышечными сосудистыми клетками и определяются как часть пенистых клеток в атероме [45]. То есть атеросклероз при СД2 характеризуется «липид-перегруженными формациями пенистых клеток», содержащими существенное количество холестерина и ТГ [46]. Такие бляшки характеризуются высокой степенью нестабильности, вот почему СД2 называют «болезнью взрывающихся бляшек», что определяет высокие риски тромбозов и внезапной смерти [47].

Постпрандиальная ГТГ повышает прокоагулянтную активность крови у больных СД2 через увеличение плазменных уровней активированного VII фактора свертывания и ингибитора активатора плазминогена [48]. Высокие уровни ТГ у больных СД2 приводят к внутрисердечному накоплению ТГ и их метаболитов, т.н. кардиальной липотоксичности, способствующей гипертрофии миокарда, миокардиальному фиброзу и дегенеративным изменениям [49]. Таким образом, ГТГ у больных СД2 «реализуется» своеобразной патологической триадой: нестабильная бляшка, тромбофилия, ремоделирование сердца, что требует коррекции ГТГ как многогранного патологического фактора при СД2.

Для этих целей используются фибраты. Подчеркивается их роль, в частности фенофибрата как наиболее изученного препарата, в снижении уровня ТГ крови после еды, поскольку постпрандиальная ГТГ как фактор риска встречается практически у всех больных СД2 в отличие от уровня ТГ натощак [50]. Существенное улучшение липидного метаболизма наблюдается при комбинации фенофибрата со статинами или эзетимибом по сравнению с их монотерапией.

В исследовании DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) фенофибрат значительно замедлял ангиографическое прогрессирование коронарного атеросклероза у больных СД2. Хотя в исследовании FIELD не было показано значимого снижения коронарных событий, препарат достоверно уменьшал общее число сердечно-сосудистых событий, в первую очередь через уменьшение риска нефатального инфаркта миокарда, коронарных реваскуляризаций и ампутаций. Субанализ исследования FIELD выявил значительное снижение общего числа сердечно-сосудистых событий и событий, связанных с ишемической болезнью сердца у пациентов без предшествующего сердечно-сосудистого заболевания, что подтверждает потенциальную роль фенофибрата в первичной сердечно-сосудистой профилактике у пациентов СД2 [51, 52].

При детальном анализе групп пациентов защитные эффекты фенофибрата проявлялись у пациентов с исходной дислипидемией и ГТГ [5]. В исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), целью которого была вторичная профилактика сосудистых осложнений СД в отличие от FIELD с его задачами первичной профилактики, выявлена подобная закономерность: положительные эффекты фенофибрата при комбинации со статинами проявлялись только в подгруппе пациентов с исходной ГТГ и низким уровнем ЛПВП [52]. Следует отметить, что эпидемиологическая характеристика исследования ACCORD отличается от того, что мы видим в реальной клинической практике: при СД2 очень высока распространенность атерогенных дислипидемий (высокий уровень ТГ и низкий уровень ЛПВП). Так, анализ данных NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) у взрослых в возрасте 50 лет и старше показал, что примерно 86% пациентов с СД2 имели такие нарушения. Важен следующий вывод исследования ACCORD: фибраты могут приводить к снижению сердечно-сосудистого осложнений у больных атерогенной дислипидемией не только в качестве монотерапии, но и в комбинации со статинами. У больных без дислипидемии этот благоприятный эффект отсутствовал [53].

Таким образом, проведенный анализ свидетельствует о наличии патогенетических особенностей у диабетических сосудистых осложнений различной локализации. Результаты многочисленных исследований доказывают, что фенофибрат оказывает гиполипидемическое, противовоспалительное и антиоксидантное действия через модуляцию активности рецепторов PPARγ. Активация рецепторов PPAR в печени приводит к снижению уровня липидов, участвующих в атерогенезе (ЛПОНП, мелкие плотные ЛПНП), и повышению уровня антиатерогенных ЛПВП. Активация рецепторов PPAR в клетках сосудов позволяет снижать активность маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок, фактор некроза опухоли α, интерлейкин-6, фибриноген и др. Эти преимущества с учетом многогранного спектра влияния фенофибрата в конечном итоге снижают риск развития и прогрессирования микрои макрососудистых осложнений при СД [54].