Введение

На протяжении многих лет весьма актуальным остается выбор средств контрацепции, которые могли бы способствовать сохранению репродуктивного здоровья, предупреждать наступление непланируемой беременности, уменьшать количество абортов и связанных с ними осложнений, быть безопасными для пациентки. В руководстве ВОЗ (2009) подробно описаны вопросы безопасности использования комбинированных оральных контрацептивов (КОК), абсолютные и относительные противопоказания к использованию определенного метода и состояния, которые требуют дополнительных исследований перед назначением или в процессе применения контрацептивного средства. Большой интерес представляет анализ данных о безопасности, переносимости и приемлемости КОК на основе принципов доказательной медицины [12]. По данным многочисленных исследований, применение КОК снижает относительный риск развития нарушений менструального цикла, поли­кистозных яичников, функциональных кист яичников, воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), миомы матки, внематочной беременности, доброкачественной патологии молочных желез, остеопороза, железодефицитной анемии, ревматоидного артрита [7].

Однако из-за существующих мифов о вреде гормональной контрацепции многие молодые женщины, нуждающиеся в надежной контрацепции и не имеющие противопоказаний, не используют ее, опасаясь развития побочных эффектов. Исследования показывают, что ключевым для понимания риска возникновения побочных эффектов являются особенности метаболизма конкретного препарата и генетика пациентки.

Использование контрацептивных гормонов может приводить, с одной стороны, к развитию побочных эффектов, которые обычно носят транзиторный характер и не требуют дополнительного лечения, с другой – к нежелательным явлениям, диктующим необходимость прекращения приема препарата, и разработке персонифицированного подхода к подбору того или иного метода контрацепции.

Под понятием «побочные эффекты» принято считать вредные или нежелательные реакции, которые возникают при применении нормальных (терапевтических) доз лекарственных средств, используемых для профилактики, диагностики и лечения заболеваний или изменения физиологических функций [11]. Побочные эффекты могут быть опасными и неопасными для организма, при этом их возникновение зависит от механизма действия препарата и от индивидуальной переносимости компонентов препарата человеком.

ВОЗ в 2009 г. предложила следующую классификацию побочных эффектов:

• легкие – нет необходимости отмены препарата, исчезают самостоятельно;
• умеренные – требуют отмены препарата и проведения специального лечения;
• тяжелые – существует угроза жизни;
• смертельные.

Кроме того, различают серьезные (угроза жизни и необходимость госпитализации) и несерьезные побочные эффекты. По частоте встречаемости побочные эффекты подразделяют на:

• очень частые (возникают более чем у 10% пациентов);
• частые (1–10%);
• менее частые (0,1–1,0%);
• редкие (0,01–0,10%)
• очень редкие (менее 0,01%).

Побочные эффекты на фоне КОК кодированы с использованием словаря MedDRA (Медицинский словарь регуляторной деятельности, версия 12.1), согласно которому часто встречаются психические расстройства (перепады настроения, депрессия, подавленное настроение, уменьшение или потеря либидо); нарушения со стороны нервной системы (мигрень); ЖКТ (тошнота); репродуктивной системы и молочных желез (боль в молочных железах, нерегулярные маточные кровотечения, кровотечения из половых путей неуточненного генеза). Нечасто встречаются побочные эффекты со стороны сосудов (венозная или артериальная тромбоэмболия) и гипертрофия молочных желез. Редко встречаются выделения из влагалища и молочных желез. Для многоформной эритемы частота встречаемости неизвестна.

Согласно данным литературы, КОК – это высокоэффективные средства обратимого действия для предотвращения наступления беременности, а побочные эффекты, которые могут наблюдаться у пациенток, транзиторны, не требуют дополнительного лечения и отказа от их применения.

Клинические побочные эффекты на фоне применения ГК можно разделить на общие нарушения и нарушения менструального цикла [7]. К общим побочным эффектам в нашем исследовании были отнесены головная боль, тошнота, масталгия, прибавка массы тела, усиление симптомов предменструального синдрома; к нарушениям менструального цикла – межменструальные кровянистые выделения из половых путей.

Возникновение таких побочных эффектов, как обильные менструальноподобные реакции, головокружение, тошнота, отеки, связано с влиянием преимущественно эстрогенного компонента КОК. Увеличение массы тела, повышенную утомляемость, снижение либидо, депрессию, появление акне, раздражительность связывают с их гестагенным компонентом. Воздействие обоих компонентов КОК проявляется такими побочными реакциями, как головная боль, межменструальные кровянистые выделения, нагрубание молочных желез [10].

В зависимости от состава гормональные контрацептивы (ГК) обладают различным влиянием на биохимический, липидный спектры крови и некоторые параметры гемостаза. Микро- и низкодозированные КОК последних поколений не оказывают выраженного влияния на уровни глюкозы, инсулина, холестерина и липопротеидов, практически не изменяют параметры гемостаза.

К факторам риска возникновения побочных эффектов комбинированной гормональной контрацепции относят назначение ЛС без учета индивидуальных особенностей пациентки; наличие сопутствующей патологии; перенесенные ранее нежелательные побочные реакции; генетически обусловленные особенности женщин и повышенную чувствительность к компонентам препарата.

Обмен женских половых гормонов представляет собой тонкий, сложный и весьма уязвимый процесс. Существует масса факторов, способных вызывать достаточно серьезные нарушения в обмене женских половых гормонов, несмотря на их кажущуюся безобидность, поэтому не вызывает сомнений, что выбор метода гормональной контрацепции должен быть дифференцированным и персонифицированным. Для оценки возможного системного воздействия КОК на организм женщины, обеспечения их хорошей переносимости и максимальной безопасности должны учитываться не только дозировка компонентов и способ введения, но и фармакогенетические особенности организма [5].

Фармакогенетика – это один из разделов фармакологии. В отличие от фармакокинетики, изучающей пути поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных веществ из организма человека, и фармакодинамики, изучающей совокупность эффектов лекарственного вещества и механизмов его действия, фармакогенетика – это наука, исследования в которой посвящены изучению генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным средствам. Известно, что отличия в переносимости лекарственных средств зачастую определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т.д.

Фармакодинамике и фармакокинетике посвящено огромное количество статей в научной литературе, а описание фармакологических процессов присутствует в каждом вкладыше к лекарственным препаратам. В последнее время особый интерес представляет изучение особенностей переносимости и безопасности гормональной контрацепции на основании исследования генотипа пациентки, т.к. особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств во многом определяются фармакогенетическими особенностями организма [31].

Система биотрансформации (детоксикации) ксенобиотиков

Попадая в организм, большинство ксенобиотиков подвергаются биотрансформации. Первая фаза биотрансформации представляет собой окислительно-восстановительные реакции, опосредованные цитохромом Р450, в результате чего происходит образование промежуточных токсичных продуктов. Цитохром Р450 (CYP450) – большая семья универсальных ферментов человека, отвечающих за метаболизм большинства лекарств и других чужеродных органических соединений. Наибольшее количество цитохромов обнаружено в гепатоцитах, а также в таких органах, как кишечник, почки, легкие, головной мозг и сердце [6].

Задачей второй фазы биотрансформации служит инактивация промежуточных продуктов и превращение их в водорастворимые соединения, что необходимо для успешного выведения препарата из организма. Несогласованное по скорости протекание реакций первой и второй фаз (разобщение) может приводить к изменению фармакодинамики лекарственных средств, накоплению промежуточных токсичных метаболитов и развитию различных заболеваний.

Одной из причин изменения скорости той или иной фазы биотрансформации служит полиморфизм генов, кодирующих соответствующий фермент. В зависимости от активности ферментов биотрансформации выделяют следующие группы пациентов:

• Экстенсивные метаболизаторы (extensive metabolism, ЕМ) – это пациенты с нормальной скоростью биотрансформации. К таким пациентам применяют стандартные режимы дозирования и средние дозы лекарственных средств [38]. Как правило, эту группу составляет большинство пациентов.
• Медленные метаболизаторы (poor metabolism, РМ) – пациенты со сниженной скоростью биотрансформации. При таком виде биотрансформации происходит синтез «дефектного» фермента со сниженной биологической активностью.
• Промежуточные метаболизаторы (intermedium metabolism, IM). Обычно такие пациенты являются гетерозиготами, несущими две копии гена с разной активностью.
• Сверхактивные, или быстрые, метаболизаторы (ultraextensive metabolism, UM) встречаются при носительстве дупликаций или даже мультипликаций функционально нормальных аллелей.

Очень важно учитывать и особенности самого ксенобиотика [9]:

• Если субстрат изначально является активным соединением, то у медленных метаболизаторов он накапливается в организме в высоких концентрациях. Для этой категории пациентов применение таких препаратов, как бета-адреноблокторы, нейролептики и антидепрессанты в стандартных дозах, характеризуется плохой переносимостью [34]. Поэтому для медленных метаболизаторов нужно тщательно подбирать дозы соответствующих препаратов, которые должны быть меньше, чем для экстенсивных метаболизаторов.
• Если субстрат является пролекарством (т.е. действует не сам препарат, а его активный метаболит), то у медленных метаболизаторов образуется меньше активного метаболита, что может приводить к неэффективности лечения [8].

Особенности биотрансформации экзогенных эстрогенов

В фазе 1 детоксикации при участии ферментов группы цитохрома Р450 происходит гидроксилирование эстрадиола и эстрона в катехолэстрогены. Этот путь – основной в метаболизме эндогенных эстрогенов. Катехолэстрогены легко окисляются в квиноны (высокоактивные молекулы), способные ковалентно связываться с ДНК и повреждать ее структуру. Вследствие окислительного стресса масса активных форм кислорода способствует образованию кинонов. Для удаления этих крайне опасных продуктов и инактивации катехолэстрогенов необходима 2-я фаза детоксикации – реакция метилирования, катализируемая ферментом катехол-О-метилтранс-феразой (СОМТ). Для осуществления такого метилирования требуются S-аденозилметионин (SAM) и магний в качестве кофакторов. СОМТ присутствует в большинстве тканей и преобразует катехолы в соответствующие водорастворимые метаболиты метиловых эфиров, большая часть которых выводится из организма с мочой, меньшая – с желчью.

При приеме внутрь эстрадиола и этинилэстрадиола, который входит в состав КОК, они подвергаются быстрой биотрансформации. Сначала эстрадиол превращается в метаболит эстрон, а затем в эстриол – главный продукт распада. Метаболиты в печени превращаются в растворимые парные соединения: эфиры серной и глюкуроновой кислот, большая часть которых выводится из организма с мочой, меньшая – с желчью. Часть конъюгатов, поступающих с желчью в кишечник, под действием ферментов кишечной микрофлоры подвергается гидролизу, в результате чего метаболиты стероидов снова поступают в кровь. Это необходимо учитывать при совместном приеме антибактериальных средств, подавляющих кишечную флору и в результате ослабляющих контрацептивный эффект эстрогенов. Ввиду меньшей печеночной биотрансформации этинилэстрадиол медленнее выводится из организма [39].

Полиморфизм генов ферментов 1-й фазы биотрансформации эстрогенов

Обмен женских половых гормонов представляет собой тонкий, сложный и весьма уязвимый процесс, существует множество факторов, которые, несмотря на их кажущуюся безобидность, могут вызывать достаточно серьезные нарушения в обмене женских половых гормонов. Метаболизм эстрогенов нарушается при сочетании неблагоприятных факторов внешней среды и генетической предрасположенности к ним. Среди генетических факторов, которые приводят к высокой восприимчивости к нарушению метаболизма эстрогенов, можно выделить полиморфизмы генов, кодирующих ферменты первой и второй фаз детоксикации (CYP 1A1, CYP 1B1, CYP 3A4, COMT, MTHFR, GST и т.д.).

Среди неблагоприятных факторов внешней среды следует отметить курение, которое приводит к снижению активности цитохрома Р450 1А2, ответственного за превращение эстрогенов в 2-гидроксиэстрогены. Кроме того, курение провоцирует окислительный стресс, что способствует превращению 2-гидрокси- и 4-гидроксиэстрогенов в 2- и 4-семиквиноны и квиноны, обладающие канцерогенным действием на ткани матки, молочной железы и яичников.

CYP1В1

Фермент, кодирующийся данным геном, локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и нейтрализует проканцерогены, такие как полициклические ароматические углеводороды и 17-бета-эстрадиол. Однако если на эстрогены действует цитохром Р450 1В1, то в результате образуются 4-гидроксиэстрогены и, несмотря на относительно низкую активность (примерно 79% активности эстрадиола), они могут повреждать ДНК клетки и вызывать ее раковое перерождение. Именно эти метаболиты служат виновником доброкачественных и злокачественных новообразований матки, молочной железы и яичников. Это подтверждают исследования биоптатов молочной железы, выполненные вне зоны поражения у женщин с раком молочной железы. Так, было установлено, что концентрация 4-гидроксиэстрогенов у таких пациентов в 3 раза превышает концентрацию этого метаболита в ткани молочной железы в контрольной группе. Авторы работ предполагают, что 4-гидроксиэстрогены инициируют процессы раковой трансформации ткани молочной железы и могут быть предвестником развития рака [36, 25].

CYP19A1

Ароматаза – это ключевой фермент, который катализирует превращение тестостерона в эстрадиол (Е2) и андростендиона в эстрон (Е1). При снижении уровня ароматазы наблюдается снижение уровня эстрадиола и повышение тестостерона, минерализация костей, высокий рост, повышение риска синдрома поликистозных яичников [23]. Описан ряд полиморфных локусов, изменяющих активность этого гена. Замена A>G [rs2414096] связана со снижением минеральной плотности костей и синдромом поликистозных яичников [32]. Женщины с генотипом A/A имеют более низкий уровень SHBG и высокий индекс свободных андрогенов [36], особенно тестостерона [32]. Аллель T при замене C>T [rs936306] маркирует гаплотип, ассоциированный с высоким уровнем эстрона у постменопаузальных женщин [13], и ассоциирован со снижением маммографической плотности молочных желез у женщин в постменопаузе [17].

CYP3А4

Цитохром CYP3А4 является наиболее важным изоферментом P450, регулирующим в печени метаболизм всех стероидов и большинства (более 60%) известных ЛС, причем эстрадиол, прогестерон и тестостерон являются его субстратами. Это основной цитохром печени и кишечника (составляет 60% от общего количества цитохромов). Незначительное количество CYP 3А4 есть в легких, почках, головном мозге и плаценте [24].

Если эстрогены подвергаются воздействию цитохрома Р450 3А4, образуются 16-гидроксиэстрон или 16-гидроксиэстрадиол (эстриол). В отличие от 2-гидроксиэстрогенов 16-гидроксиэстрон более активен, чем эстрон. Его активность в 8 раз превышает таковую эстрадиола (Примак А.В., 2006). Высокая скорость образования этого метаболита в организме женщины вызывает состояние гиперэстрогенемии, несмотря на нормальную концентрацию эстрадиола в крови. Снижение соотношения 2-гидроксиэстрона к 16-гидроксиэстрону, т.е. доминирование 16-гидроксиэстрона над 2-гидроксиэстрогенами служит свидетельством высокого риска развития рака матки и молочной железы [29].

КОМТ

Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) – энзим, способствующий инактивации (метоксилированию) катехолэстрогенов – эстрогенных дериватов, некоторые метаболиты которых обладают канцерогенным и ДНК-повреждающим действиями. Снижение активности КОМТ может приводить к меньшей инактивации катехолэстрогенов со всеми вытекающими последствиями, чем и обусловлен возрастающий в последние годы интерес к анализу полиморфизма гена КОМТ – прежде всего как фактора риска развития рака молочной железы. В проведенных исследованиях обнаружено три варианта распределения активности КОМТ в человеческой популяции: высокая, промежуточная и низкая. В случае варианта с низкой активностью КОМТ (который среди европейцев встречается в 25% случаев) в 158-м положении молекулы фермента расположен метионин (КОМТМет), а в случае варианта с высокой активностью – валин (КОМТВал) (Scanlon et al., 1979).

Было продемонстрировано, что ген КОМТ экспрессируется в клетках гранулезы [26]. Увеличение количества этих метаболитов может приводить к атрезии клеток с развитием ановуляции.

Основные эстрогены, эстрон (E1) и эстрадиол (Е2) подвергаются окислительному метаболизму в разных позициях, катализируемому различными изоформами цитохрома Р450. В результате окисления образуется A-кольцо метаболитов, таких как катехолэстрогены, путем 2- и 4-гидроксилирования и D-кольцо метаболитов путем 16 α-гидроксилирования [40]. Метаболизм катехолэстрогенов и 16 α-OH-эстрогенов катализируется метаболическими ферментами II фазы (таких, как КОМТ) [21], которая является важнейшим элементом в метаболизме эстрогенов, регулируя инактивацию и ликвидацию канцерогенных метаболитов путем преобразования их в неканцерогенные метоксиэстрогены, такие как 2-метоксиэстрадиол и 4-метоксиэстрадиол [14, 18].

Было доказано, что эффект окислительного повреждения ДНК эстрогенов влияет на репродуктивные функции [34, 35]. Риск оксидативного повреждения и перекисного окисления липидов оказался особенно высоким в стероидных тканях, потому что в дополнение к окислительному фосфорилированию они используют молекулы кислорода. Действительно было показано, что свободные радикалы подавляют стероидогенез путем транспортировки холестерина в митохондрии и/или каталитической функции Р450 ферментов, что приводит к усилению перекисного окисления липидов и снижению антиоксидантного барьера. Женщин это может приводить к апоптозу клеток, регрессу желтого тела и атрезии фолликулов [27, 30].

Полиморфизм генов ферментов II фазы биотрансформации эстрогенов

Глутатионтрасферазы

Глутатионтрансферазы (ГТ) играют важную роль в инактивации собственных метаболитов: некоторых стероидных гормонов, простагландинов, продуктов перекисного окисления липидов, посредством присоединения глутатиона к субстратам и функционируют во всех тканях. Они занимают особое место среди ферментов, участвующих в обезвреживании ксенобиотиков. Описано множество изоформ ГТ с различной субстратной специфичностью. В клетке ГТ в основном локализованы в цитозоле, но имеются варианты ферментов, локализованных в ядре и митохондриях. Для работы ГТ требуется глутатион – низкомолекулярный трипептид, который присутствует в высоких концентрациях в каждой клетке, а также внеклеточно [33].

Ген GSTТ1 кодирует аминокислотную последовательность фермента тета-1 глутатион S-трансферазы, который содержится в эритроцитах. В случае делеции (отсутствия) гена GSTТ1 фермент тета-1 глутатион S-трансфераза не образуется, в результате чего способность организма избавляться от некоторых вредных соединений значительно снижается.

Ген GSTМ1 кодирует аминокислотную последовательность фермента глутатион S-трансферазы мю-1, которая играет существенную роль в инактивации электрофильных органических веществ. Наибольшая экспрессия гена GSTM1 наблюдается в печени, почках и желудке. GSTM1-дефицит вследствие делеции гена может быть фактором риска развития рака из-за повышенной чувствительности к химическим канцерогенам и табачному дыму [37].

Глутатион-S-трансфераза P кодируется геном GSTP1 и преимущественно экспрессируется в альвеолярных клетках, альвеолярных макрофагах, бронхиолах и плаценте. Полиморфизм гена обусловлен рядом однонуклеотидных замен, приводящих к изменению аминокислотной последовательности белка. Изменение структуры фермента снижает его сродство к большинству субстратов (алкилирующим средствам и антрациклинам), но в отношении препаратов платины картина обратная: в экспериментах in vitro инактивация этих цитостатиков ускорялась в 2–4 раза [22].

Полиморфизм рецепторов

Гипертензия, индуцированная оральными контрацептивами, – признанное явление. Характерно повышение уровня артериального давления после начала использования комбинированных оральных контрацептивов и возвращение к нормальному уровню в течение года после прекращения терапии. Патофизиология этого состояния до сих пор не ясна: существуют доказательства, указывающие на роль генетической предрасположенности к развитию этого заболевания [28].

ESR1

Ген ESR1 (рецептор эстрогена альфа) локализуется на 6-й хромосоме и кодирует рецептор эстрогена альфа. Рецептор представляет собой трансмембранный белок, С-конец которого содержит центр связывания с лигандом, а N-конец – несколько доменов, способствующих увеличению транскрипционной активности ряда генов. Присоединение гормона к рецептору вызывает диссоциацию комплекса рецептора с белком HSP90. Далее рецептор в виде гетеродимера взаимодействует с эстрогеновым ответным элементом (ERE, estrogen response element), увеличивая экспрессию необходимых генов. Полиморфизм в 8-й экзоне гена ESR1, характеризующийся нуклеотидной заменой G>A, не приводит к аминокислотной замене (Thr594Thr). Тем не менее выявлены ассоциации данного полиморфизма с некоторыми видами опухолей и развитием пролапса гениталий у женщин. Chen H.Y. и соавт. [15] после анализа 5 полиморфизмов гена ESR1 у 88 женщин с пролапсом гениталий и 153 женщин без данного заболевания выявили достоверную ассоциацию (р=0,038) гетерозиготного варианта AG с риском развития заболевания. Относительный риск составил 1,87 [95% ДИ – 1,04–3,38] [15].

В когортном исследовании показано, что женщины, у которых развилась вестибулодиния на фоне КГК (комбинированных гормональных контрацептивов), имеют массу копий повторов ЦАГ (цитозин-аденин-гуанин) в андрогенном рецепторе (AR), чем женщины, принимавшие КГК, но без вестибулодинии. Возможно, риск развития КГК-индуцированной вестибулодинии может быть связан с пониженной концентрацией свободного тестостерона в сочетании с неэффективным AR, что предрасполагает к развитию боли в области вульвы [20].

ESR2 (рецептор эстрогена бета)

Ген ESR2 локализуется на 14-й хромосоме и кодирует рецептор эстрогена бета. Присоединение гормона к рецептору вызывает диссоциацию комплекса, в результате чего происходит изменение конформационного состояния рецептора и передача внутриклеточного сигнала на специфические факторы транскрипции.

Полиморфизм, локализованный в промоторной области гена в позиции -13950, приводит к нуклеотидной замене C>T. Генотип СС связывают с примерно 2-кратным риском развития рака молочной железы (p=0.005) [19429453]. Полиморфизм, локализованный в промоторной области гена ESR2 в позиции -12214, приводит к нуклеотидной замене G>T. Гомозиготный вариант TT полиморфизма связывают с 1,8-кратным риском рака яичников [95% ДИ – 1,15–2,79] (Lurie G., Wilkens L.R., 2008). Другие исследования продемонстрировали связь генотипа TT с примерно 1,5-кратным риском развития инфаркта миокарда как у мужчин, так и у женщин (p=0,02) (Domingues-Montanari S., 2008). Полиморфизм, локализованный в позиции 25653 гена ESR2, приводит к нуклеотидной замене G>A, при этом аминокислотной замены не происходит (Val328Val). Данный полиморфизм связывают с двукратным увеличением риска рака эндометрия (p=0,046) (Ashton K.A., Proietto A., 2009). Рецептор эстрогена бета (ESR2) играет важную роль в сердечно-сосудистой физиологии и регулировании артериального давления. Наличие у женщины гетерозиготного генотипа GA ESR2, полиморфизм гена G1082A и одновременное применение КГК могут повышать риск развития гипертонии [16].

Заключение

Таким образом, тенденция к применению контрацепции не только с целью предупреждения нежелательной беременности, но и с позиции выбора образа жизни вызвана решением женщины, а изучение влияния гормональных контрацептивов на их безопасность и переносимость остается очень актуальным и окончательно не решенным вопросом. Поэтому важно предложить способы сохранения уровня репродуктивного здоровья женщин, в виде разработки тест-систем прогнозирования безопасности и переносимости гормональных контрацептивов для персонифицированного подхода к их выбору.