Антихолинергические препараты длительного действия в лечении бронхиальной астмы


Е.А. Ушкалова

Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва
В статье представлен обзор исследований, посвященных изучению роли тиотропия бромида в лечении бронхиальной астмы (БА), раскрыты предпосылки для применения антихолинергических препаратов длительного действия при БА и фармакологические свойства тиотропия бромида. В настоящее время доказано, что добавление тиотропия к стандартной терапии больных тяжелой, плохо контролируемой БА приводит к улучшению функции легких и снижению риска обострений. Продолжающиеся исследования препарата могут расширить круг его показаний при БА.

Бронхиальная астма (БА) – широко распространенное хроническое заболевание, оказывающее негативное влияние на качество жизни и ее продолжительность, а также обусловливающее высокие расходы системы здравоохранения и общества в целом [1]. В экономически развитых странах БА встречается примерно у 13% населения, в т.ч. у 5% взрослых и 10% детей, и является самым широко распространенным хроническим заболеванием в педиатрии [2–4]. В Российской Федерации, согласно данным официальной статистики, зарегистрировано примерно 900 тыс. пациентов с БА, однако, по оценкам экспертов, их реальное число может быть в 5–6 раз выше [5]. Распространенность БА продолжает расти, что связывают с урбанизацией населения и связанными с нею факторами риска, прежде всего ожирением и неблагоприятной экологической обстановкой. Ожидается, что к 2025 г. число больных БА увеличится на 100 млн [6].

БА вызывает примерно 200 тыс. летальных исходов в год, 80% из которых приходится на страны с низким и средним экономическим доходом [7, 8]. У больных БА значительно повышен риск развития хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [9], занимающей четвертое место среди всех причин смерти населения [10]. Риск развития хронического бронхита у пациентов с БА в 10 раз выше, чем у лиц, не страдающих данным заболеванием, риск эмфиземы – в 17 раз, риск ХОБЛ – в 12 раз выше [11]. Перекрестный (overlap) синдром ХОБЛ – астма, т.е. сочетание обоих заболеваний у одного пациента, наблюдается у 23% больных ХОБЛ в возрасте 50–59 лет и у 52% – в возрасте 70–79 лет [6, 12].

Несмотря на успехи современной фармакотерапии, симптомы БА плохо контролируются более чем у половины пациентов, что чревато риском развития угрожающих жизни обострений, оказывает негативное влияние на качество жизни и повышает затраты системы здравоохранения [13, 14]. Риск развития в течение нескольких недель угрожающего жизни обострения у пациентов с неконтролируемыми симптомами заболевания примерно в 6 раз выше, чем у пациентов с хорошо контролируемым заболеванием [15].

Все это заставляет разрабатывать новые препараты для лечения БА и искать новые подходы к ее лечению. В настоящее время большое внимание уделяется изучению роли в лечении БА антихолинергических препаратов длительного действия (АХПДД).

Предпосылки к применению АХПДД при бронхиальной астме и фармакологические свойства тиотропия бромида

Теоретическим обоснованием потенциальной роли АХПДД в фармакотерапии БА являются следующие данные:

  • ведущим звеном сокращения мышц бронхов – основной причины обратимой обструкции дыхательных путей при БА, является повышенная холинергическая активность;
  • у пациентов с БА повышен базальный тонус гладкой мускулатуры дыхательных путей, возможно за счет повышения холинергического тонуса;
  • у пациентов с БА может быть аномальная экспрессия мускариновых рецепторов;
  • у пациентов с БА может быть повышено высвобождение ацетилхолина из холинергических нервных окончаний;
  • у пациентов с БА могут быть понижены уровни нейромодуляторов, ослабляющих холинергическую нейротрансмиссию;
  • повышение холинергического тонуса при БА могут индуцировать локальные медиаторы воспаления;
  • холинергическая активность может играть важную роль в ремоделировании гладкой мускулатуры дыхательных путей;
  • холинергические рецепторы на субмукозных клетках легких регулируют секрецию слизи, способствующей обструкции дыхательных путей;
  • повышенный холинергический тонус и тонус гладкой мускулатуры способствуют развитию гиперреактивности дыхательных путей;
  • антихолинергические препараты приводят к снижению базального тонуса гладкой мускулатуры дыхательных путей и снижают секрецию слизи;
  • антихолинергические препараты могут оказывать противовоспалительное действие [16].

Антихолинергические препараты короткого действия ипратропий и окситропий применяются при БА в течение многих лет, но не получили широкого распространения в связи с тем, что в острых ситуациях уступают по бронходилатирующей активности короткодействующим β2-агонистам, а небольшая продолжительность действия не позволяет использовать их в качестве средств поддерживающей терапии [17]. Единственным хорошо изученным АХПДД при БА является тиотропий, применяющийся в широкой медицинской практике начиная с 2002 г. и относящийся к препаратам выбора для лечения ХОБЛ [18]. Преимуществом тиотропия перед антихолинергическими препаратами короткого действия служит его селективность в отношении М1- и М3-рецепторов, с блокадой которых связаны основные терапевтические эффекты препаратов этой группы, и, напротив, быстрая диссоциация из связи с M2-рецепторами, блокада которых может способствовать выделению ацетилхолина и, соответственно, развитию прямо противоположных эффектов (табл. 1). Помимо снижения тонуса бронхов тиотропий уменьшает продукцию слизи в дыхательных путях и оказывает другие благоприятные эффекты [19].

Экспериментальные исследования позволяют предположить наличие у тиотропия противовоспалительных и антиаллергических свойств. У животных с моделью ХОБЛ, индуцированной курением, он вызывал концентрационнозависимое снижение в бронхоальвеолярном лаваже числа нейтрофилов и уровня цитокинов, включая интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α, а также некоторых провоспалительных медиаторов, например лейкотриена B4 [21], а у морских свинок с моделью аллергической БА угнетал вызываемые аллергеном увеличение массы и сократимости гладкой мускулатуры дыхательных путей, а также снижал аллерген-индуцированную гипертрофию слизистых желез, число бокаловидных клеток и эозинофилию [22–25]. О потенциальном противовоспалительном эффекте антихолинергических препаратов свидетельствует и экспрессия холинергических рецепторов на провоспалительных клетках (лимфоцитах, эозинофилах, тучных клетках) [22]. Экспериментальные данные позволили выдвинуть гипотезу о том, что антихолинергические препараты способны предотвращать ремоделирование дыхательных путей при БА у человека [17, 25].

Медленная диссоциация из связи с М1- и М3-рецепторами обусловливает длительность действия тиотропия (24 часа) и возможность однократного введения в сутки, что значительно повышает приверженность пациентов к лечению [19]. При этом эффект препарата развивается достаточно быстро, что обусловлено преимущественно местным (дыхательные пути), а не системным действием. Низкая степень всасывания со слизистой оболочки дыхательных путей (менее 20%) обеспечивает тиотропию достаточно высокую безопасность, связанную с низким риском развития системных побочных эффектов [18, 27, 28]. Единственный побочный эффект, который чаще встречается при применении тиотропия в относительно высоких дозах, чем при применении плацебо, – сухость во рту [29–31].

Клинические исследования тиотропия при БА

Клинические исследования тиотропия при БА начали проводить в середине 1990-х гг. В одном из них было показано, что препарат вызывает умеренную бронходилатацию и обеспечивает защиту против метахолин-индуцированной бронхоконстрикции в течение 48 часов [32].

В последующем в рамках программы изучения препарата при БА UniTinA-asthma было проведено 11 клинических исследований III фазы, в которых приняли участие около 4000 взрослых пациентов из 150 исследовательских центров мира [33]. Дизайн и результаты некоторых из них представлены в табл. 2. В целом клинические исследования показали, что включение тиотропия в терапию больных плохо контролируемой БА, несмотря на применение ингаляционных кортикостероидов (ИКС) или их комбинации с салметеролом, приводит к улучшению функции легких и снижению риска обострений заболевания. Доля пациентов, которым удалось достичь улучшения симптомов и контроля заболевания в группе тиотропия на 68%, превышало таковое в группе стандартной помощи [34], риск развития серьезных обострений БА снижался на 21% [35], риск ухудшения течения заболевания – на 31% [31].

В настоящее время опубликовано несколько систематических обзоров и мета-анализов, подтверждающих эффективность тиотропия в качестве дополнительного средства для лечения БА [28, 29, 44, 45]. Согласно их заключениям, тиотропий улучшает функцию легких и снижает частоту обострений у пациентов с БА разной степени тяжести, хорошо переносится и не ассоциируется с какими-либо проблемами безопасности, а у больных плохо контролируемой БА позволяет снижать потребление кортикостероидов [46].

Важно, что эффективность препарата для больных БА уже продемонстрирована в реальной медицинской практике, лишенной строгих ограничений РКИ [47, 48]. Согласно результатам недавно опубликованного исследования (n=633), применение тиотропия в реальной практике в качестве дополнительного средства к стандартной терапии БА на протяжении 3 месяцев и более приводит к достоверному улучшению функции легких и как следствие – к существенному снижению числа обращений за неотложной помощью и госпитализаций [48]. В другом ретроспективном исследовании, проведенном в Великобритании, добавление в терапию тиотропия приводило к снижению числа обострений БА, в т.ч. тяжелых, а также к снижению частоты инфекций нижних отделов дыхательных путей [47]. В Великобритании была показана затратная эффективность добавления тиотропия к стандартной терапии госпитализированных больных плохо контролируемой БА с позиций Национальной системы здравоохранения [49].

Место тиотропия в терапии БА

В настоящее время тиотропий зарегистрирован для дополнительной поддерживающей терапии пациентов с БА с сохраняющимися симптомами заболевания на фоне приема ИКС с целью уменьшения симптомов БА, улучшения качества жизни и снижения частоты обострений.

С учетом результатов клинических исследований, продемонстрировавших более выраженное улучшение функции легких при применении комбинированной терапии, включающей тиотропий, по сравнению с удвоением дозы ИКС [40] первая представляется более предпочтительной с позиций не только эффективности, но и безопасности, т.к. высокие дозы ИКС ассоциируются с повышенным риском развития пневмонии и переломов, особенно для пожилых больных [50]. Добавление тиотропия к стандартным дозам ИКС также может быть альтернативой длительно действующим β2-агонистам для пациентов с плохой переносимостью последних или для пациентов с ночной астмой [17].

Перспективным представляется изучение комбинаций АХПДД и длительно действующих β2-агонистов, которые могут нивелировать суточные вариации тонуса бронхов, связанные с преобладанием разных отделов вегетативной нервной системы. Кроме того, комбинированный подход к бронходилатации может снижать межиндивидуальную вариабельность ответа на антихолинергические или адренергические вмешательства [16]. Возможно, что добавление антихолинергических препаратов к β2-агонистам может препятствовать развитию тахифилаксии к последним [51].

Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что эффект тиотропия наиболее выражен у курящих больных и у пациентов с мутациями гена β-рецептора [52]. Применение антихолинергических средств курильщиками имеет патогенетическое обоснование, т.к. при бронхоспазме, связанном с курением, важную роль играют повышенный холинергический тонус и снижение количества адренорецепторов [53]. В экспериментах на животных показано, что сигаретный дым стимулирует сигнальные пути, связанные с М-рецептором и регулирующие высвобождение кальция, что приводит к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей [54]. Ацетилхолин также принимает участие в развитии фиброза и ремоделирования дыхательных путей у курильщиков [55]. Кроме того, экспрессия доминантного гена муцина в респираторном тракте человека MUC5AC усиливается как у пациентов, страдающих БА и ХОБЛ, так и у «здоровых» курильщиков [56], а устранять эту гиперэкспрессию могут холиноблокаторы [57]. Значение АХПДД для курящих пациентов определяется и тем фактом, что курение является фактором риска развития резистентности к ИКС [58, 59].

Эксперты рекомендуют изучение действия тиотропия и на больных ожирением, которое тоже является фактором риска резистентности к ИКС, а также на больных неэозинофильной (нейтрофильной) астмой, у которых эффект ИКС выражен существенно меньше, чем у пациентов с эозинофильным воспалением [60, 61].

В небольшом открытом исследовании с участием 17 пациентов была выявлена прямая корреляция между влиянием тиотропия на ОФВ1 и числом нейтрофилов в мокроте и обратная корреляция – с содержанием эозинофилов [62]. В исследовании, целенаправленно изучавшем предикторы эффективности тиотропия, корреляции между ответом на препарат и числом эозинофилов в мокроте, индексом массы тела, а также этнической принадлежностью пациентов, полом, продолжительностью заболевания, наличием атопии, уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе и уровнем иммуноглобулина E не наблюдалось, однако авторы рекомендовали проведение дальнейших исследований в этой области [63]. Предиктором лучшего терапевтического ответа на тиотропий было наличие обструкции дыхательных путей, преобладание холинергического тонуса и ответ в острой ситуации на короткодействующий бронходилататор, особенно альбутерол (сальбутамол) [63].

В качестве кандидатов для лечения антихолинергическими средствами также рассматривают пациентов с полиморфизмом β2-рецептора, которые плохо отвечают на лечение адреномиметиками [64]. В клинических исследованиях наличие полиморфизма ассоциировалось с усилением терапевтического ответа на тиотропий со стороны больных как БА, так и ХОБЛ [39, 65, 66].

Антихолинергические препараты короткого действия, по результатам небольших исследований, наиболее эффективны для пациентов пожилого возраста [67–69]. Насколько это предположение верно в отношении АХПДД, требуется дальнейшее изучение [70]. В настоящее время существуют некоторые доказательства, что АХПДД улучшают функцию легких этой категории пациентов, но пока они недостаточны, чтобы формулировать какие-либо определенные рекомендации по их применению этой категорией пациентов [52].

Эксперты связывают надежды с АХППД при лечении БА в педиатрии [71]. Это обусловлено как значением холинергической активности в патогенезе заболевания, так и недостаточно хорошей переносимостью и безопасностью препаратов других фармакологических групп, применяемых в лечении БА. В частности, ИКС, несмотря на хорошую в целом переносимость, сопряжены с риском замедления роста у детей, угнетения оси гипоталамус–гипофиз–кора надпочечников и развитием поведенческих нарушений [72, 73]. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут вызывать нейропсихические расстройства [74], а применение длительно действующих β2-агонистов ограничивают данные о повышенном риске смертей, выявленном при монотерапии этими препаратами [75, 76]. В связи с этим в 2010 г. FDA (Food and Drug Administration) опубликовало на своем сайте специальное сообщение о безопасности препаратов этой группы для детей и подростков, в котором призвала врачей применять их в минимально возможной дозе и только в составе комбинаций с ИКС, а производителей – провести исследования по оценке безопасности комбинаций длительно действующих β2-агонистов и ИКС [77].

Недавно опубликованы результаты первого РКИ тиотропия при БА у подростков, свидетельствующие о его эффективности и хорошей переносимости этой категорией пациентов [30]. В скором времени ожидаются результаты исследований III фазы с участием детей более младшего возраста [33].

Опыт применения тиотропия 71 ребенком позволил авторам рассматривать его в качестве эффективного и хорошо переносимого препарата в трех клинических ситуациях:

  • в качестве дополнительного средства для детей с плохо контролируемой БА, несмотря на применение поддерживающих препаратов в максимальных дозах;
  • в качестве альтернативы высоким дозам ИКС для детей с существенными побочными эффектами;
  • детям с бронхореей, у которых доминирующим симптомом является хронический продуктивный кашель [78].

Есть данные об эффективности и хорошей переносимости тиотропия детьми с постинфекционным облитерирующим бронхиолитом и муковисцидозом [79, 80].

M-холиноблокаторы также проявляли высокую эффективность в отношении больных БА с хронической вирусной инфекцией, например вирусным гепатитом C, возможно путем предотвращения ремоделирования дыхательных путей [2, 54].

Тиотропий относится к препаратам первого выбора лечения ХОБЛ, поэтому может быть особенно полезным пациентам с перекрестным (overlap) синдромом ХОБЛ–астма [52].

В открытом перекрестном исследовании применение тиотропия приводило к повышению ОФВ1 на 5,4% у пациентов с БА без эмфиземы и на 12,6% у пациентов с БА и эмфиземой [81].

В другом более крупном РКИ добавление тиотропия к терапии пациентов с синдромом ХОБЛ–астма вызывало облегчение симптомов, улучшение функции легких и снижение применения короткодействующих β2-адреномиметиков [38].

Таким образом, в настоящее время доказано, что добавление тиотропия к стандартной терапии больных тяжелой плохо контролируемой БА приводит к улучшению функции легких и снижению риска обострений. Продолжающиеся исследования препарата могут расширить круг его показаний при БА.


Литература


  1. Braman S.S., The Global Burden of Asthma. Chest 2006;130;4S–12S.
  2. Bateman E.D., Hurd S.S., Barnes P.J., Bousquet J., Drazen J.M., FitzGerald M., Gibson P., Ohta K., O’Byrne P., Pedersen S.E., Pizzichini E., Sullivan S.D., Wenzel S.E., Zar H.J.Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur. Respir. J. 2008;31(1):143–78.
  3. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the diagnosis and management of asthma–summary report 2007, J. Allergy Clin. Immunol. 2007;120(5 Suppl):S94–138.
  4. Garner R., Kohen D. Changes in the prevalence of asthma among Canadian children, Health Rep. 2008;19(2):45–50.
  5. Социально-экономическое бремя брон-хиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации, РРОФ «Качество жизни» НИИ КЭФФ. М., 2009. http://www,mednet,ru/ru/novosti/1008-26052011--bolee-300-mln-paczientov-v-mire-i-900-tysyach-v-rossii--oficzialnaya-statistika-zabolevaemosti-bronxialnoj-astmoj,html
  6. Schluger N.W., Koppaka R. Lung disease in a global context, A call for public health action, Ann. Am. Thorac. Soc. 2014;11(3):407–16.
  7. Pawankar R., Canonica G.W., Holgate S.T., Lockey R.F. Allergic diseases and asthma: a major global health concern. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2012;12:39–41.
  8. Anandan C., Nurmatov U., van Schayck O.C., Sheikh A. Is the prevalence of asthma declining? Systematic review of epidemiological studies, Allergy. 2010;65:152–67.
  9. Diaz-Guzman E., Mannino D.M. Airway obstructive diseases in older adults: from detection to treatment. J. Allergy Clin. Immunol. 2010;126:702–9.
  10. Lozano R., Naghavi M., Foreman K., et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095–128.
  11. Silva G.E., Sherrill D.L., Guerra S., Barbee R.A. Asthma as a risk factor for COPD in a longitudinal study. Chest. 2004;126:59–65.
  12. Soriano J.B., Davis K.J., Coleman B., Visick G., Mannino D., Pride N.B.The proportional Venn diagram of obstructive lung disease: two approximations from the United States and the United Kingdom. Chest. 2003;124:474–78.
  13. Sims E.J., Price D., Haughney J., Ryan D., Thomas M. Current control and future risk in asthma management. Allergy Asthma Immunol. Res. 2011;3:217–25.
  14. von Bülow A., Backer V., Porsbjerg C. Severe asthma – where are we today?. Ugeskr Laeger. 2014;176(3A).
  15. Bateman E.D., Reddel H.K., Eriksson G., Peterson S., Ostlund O., Sears M.R., Jenkins C., Humbert M., Buhl R., Harrison T.W., Quirce S., O’Byrne P.M. Overall asthma control: the relationship between current control and future risk. J. Allergy Clin. Immunol. 2010;125(3):600–08.
  16. Price D., Fromer L., Kaplan A., van der Molen T., Roman-Rodriguez M. Is there a rationale and role for long-acting anticholinergic bronchodilators in asthma? NPJ. Prim. Care Respir. Med. 2014;24:14023.
  17. Restrepo R.D. Use of inhaled anticholinergic agents in obstructive airway disease. Respir. Care 2007;52:833–51.
  18. Yohannes A.M., Connolly M.J., Hanania N.A. Ten years of tiotropium: clinical impact and patient perspectives. Int. J. Chron. Obstruct Pulmon. Dis. 2013;8:117–25.
  19. Brown S.M., Koarai A., Sturton R.G., Nicholson A.G., Barnes P.J., Donnelly L.E. A role for M(2) and M(3) muscarinic receptors in the contraction of rat and human small airways. Eur. J. Pharmacol. 2013;702:109–15.
  20. Olin J.L., Tiotropium: An Inhaled Anticholinergic for Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Am. J. Health Syst. Pharm. 2005;62(12):1263–69.
  21. Wollin L., Pieper M. Tiotropiumbromide exerts anti-inflammatory activity in a cigarette smoke mouse model of COPD. Pulm. Pharmacol. Ther. 2010;23:345–54.
  22. Bos I., Gosens R., Zuidhof A., Schaafsma D, Halayko A.J., Meurs H., Zaagsma J. Inhibition of allergen-induced airway remodelling by tiotropium and budesonide: a comparison, Eur. Respir. J. 2007;30:653–61.
  23. Buels K., Jacoby D., Fryer A. Nonbronchodilating mechanisms of tiotropium prevent airway hyperreactivity in a guinea pig model of allergic asthma. Br. J. Pharmacol. 2012;65:1501–14.
  24. Gosens R. Inhibition of allergen-induced airway remodeling by tiotropium and budesonide: a comparative study, Abstract A269 presented at the 103rd Annual International Conference of the American Thoracic Society: San Francisco, CA, USA, 2007.
  25. Gosens R., Bos I.S.T., Zaagsma J., Meurs H. Protective effects of tiotropium bromide in the progression of airway smooth muscle remodeling, Am. J. Respir. Crit. Care Med 2005;171:1096–102.
  26. Bourbeau J., Bartlett S.J. Patient adherence in COPD. Thorax. 2008;63:831–38.
  27. Rodrigo G.J., Castro-Rodriguez J.A. What is the role of tiotropium in asthma? A systematic review with meta-analysis. Chest. 2014 Oct 16
  28. Befekadu E., Onofrei C., Colice G.L. Tiotropium in asthma: a systematic review. J. Asthma Allergy. 2014;7:11–21.
  29. Novelli F., Costa F., Latorre M., Malagrino L., Celi A., Vagaggini B., Paggiaro P. Tiotropium: a new therapeutic option in asthma. Monaldi Arch Chest Dis. 2013;79(3–4):109–15.
  30. Vogelberg C., Engel M., Moroni-Zentgraf P., Leonaviciute-Klimantaviciene M., Sigmund R., Downie J., Nething K., Vevere V., Vandewalker M. Tiotropium in asthmatic adolescents symptomatic despite inhaled corticosteroids: a randomised dose-ranging study. Respir. Med. 2014;108(9):1268–76.
  31. Kerstjens H.A.M., Engel M., Dahl R., Paggiaro P., Beck E., Vandewalker M., Sigmund R., Seibold W., Moroni-Zentgraf P., Bateman E.D. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N. Engl. J. Med 2012;367:1198–207.
  32. O’Connor B.J., Towse L.J., Barnes P.J. Prolonged effect of tiotropium bromide on methacholine-induced bronchoconstriction in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996;154(4 Pt 1):876–80.
  33. Asthma: new indication for Spiriva® (tiotropium) Respimat®* in the EU may offer millions of adults a significant advance in asthma care http://www,boehringer-ingelheim,com/news/news_releases/press_releases/2014/08_september_2014_asthma,html
  34. FitzGerald J.M., Kerstjens H.A.M., Paggiaro P., et al. Once-daily tiotropium Respimat add-on to ICS±LABA improves control across asthma severities. ERS abstract No 189437.
  35. Bollmeier S.G., Lee S.Y. The emerging role of tiotropium for patients with asthma. Ann. Pharmacother. 2013;47(5):704–13.
  36. Alagha K., Palot A., Sofalvi T., Pahus L., Gouitaa M., Tummino C., Martinez S., Charpin D., Bourdin A., Chanez P. Long-acting muscarinic receptor antagonists for the treatment of chronic airway diseases. Ther. Adv. Chronic Dis. 2014;5(2):85–98.
  37. Fardon T., Haggart K., Lee D., Lipworth B. A proof of concept study to evaluate stepping down the dose of fluticasone in combination with salmeterol and tiotropium in severe persistent asthma. Respir. Med. 2007;101:1218–28.
  38. Magnussen H., Bugnas B., van Noord J., Schmidt P., Gerken F., Kesten S. Improvements with tiotropium in COPD patients with concomitant asthma. Respir. Med. 2008;102(1):50–6.
  39. Park H., Yang, M., Park C., Kim T.B., Moon H.B., Min K.U., Kim Y.Y., Cho S.H. Additive role of tiotropium in severe asthmatics and Arg16Gly in ADRB2 as a potential marker to predict response. Allergy. 2009;64:778–83.
  40. Peters S.P., Kunselman S.J., Icitovic N., Moore W.C., Pascual R., Ameredes B.T., Boushey H.A., Calhoun W.J., Castro M., Cherniack R.M., Craig T., Denlinger L., Engle L.L., DiMango E.A., Fahy J.V., Israel E., Jarjour N., Kazani S.D., Kraft M., Lazarus S.C., Lemanske R.F. Jr, Lugogo N., Martin R.J., Meyers D.A., Ramsdell J., Sorkness C.A., Sutherland E.R., Szefler S.J., Wasserman S.I., Walter M.J., Wechsler M.E., Chinchilli V.M., Bleecker E.R.; National Heart, Lung, and Blood Institute Asthma Clinical Research Network.Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. N. Engl. J. Med. 2010;363:1715–26.
  41. Kerstjens H.A.M., Disse B., Schröder-Babo W., Bantje T.A., Gahlemann M., Sigmund R., Engel M., van Noord J.A. Tiotropium improves lung function in patients with severe uncontrolled asthma: a randomized controlled trial, J. Allergy Clin. Immunol. 2011;128:308–14.
  42. Bateman E., Kornmann O., Schmidt P., Pivova-rova A., Engel M., Fabbri L.M. Tiotropium is noninferior to salmeterol in maintaining improved lung function in B16-Arg/Arg patients withasthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2011;128:315–22.
  43. van Noord J.A., Cornelissen P.J., Aumann J.L., Platz J., Mueller A., Fogarty C. The efficacy of tiotropium administered via Respimat Soft Mist Inhaler or HandiHaler in COPD patients. Respir. Med. 2009;103(1):22–9.
  44. Rashid Q., Klein R. Tiotropium in the treatment of patients with asthma. South Med. J. 2014;107(5):330–37.
  45. Tian J.W., Chen J.W., Chen R., Chen X. Tiotropium versus placebo for inadequately controlled asthma: a meta-analysis. Respir. Care. 2014;59(5):654–66.
  46. Adams K.S., Lowe D.K. Tiotropium for adults with inadequately controlled persistent asthma. Ann. Pharmacother. 2013;47(1):117–23.
  47. Price D.B., Kaplan A., Jones R., et al. Real-life prescribing and outcomes of long-acting anticholinergic therapy in adult asthma patients in UK clinical practice. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013;187:abs A2729.
  48. Abadoglu O., Berk S. Tiotropium may improve asthma symptoms and lung function in asthmatic patients with irreversible airway obstruction: The real life data. Clin. Respir. J. 2014.
  49. Willson J., Bateman E.D., Pavord I., Lloyd A., Krivasi T., Esser D. Cost effectiveness of tiotropium in patients with asthma poorly controlled on inhaled glucocorticosteroids and long-acting β-agonists, Appl Health Econ Health Policy. 2014;12(4):447–59.
  50. Mattishent K., Thavarajah M., Blanco P., Gilbert D., Wilson A.M., Loke Y.K. Meta-review: adverse effects of inhaled corticosteroids relevant to older patients, Drugs. 2014;74(5):539–47.
  51. Casarosa P., Pieper M.P., Gantner F. Cross-talk between the human muscarinic M3 and 2 receptors: evidence for heterologous desensitization, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010;181:abs A6373.
  52. Soler X., Ramsdell J. Anticholinergics/Antimuscarinic Drugs in Asthma. Curr. Allergy Asthma Rep. 2014;14(12):484.
  53. Ahmad Z., Singh S.K. Relative and additional bronchodilator response of salbutamol and ipratropium in smoker and nonsmoker asthmatics. J. Asthma. 2010;47(3):340–43.
  54. Kanazawa H. Anticholinergic agents in asthma: chronic bronchodilator therapy, relief of acute severe asthma, reduction of chronic viral inflammation and prevention of airway remodeling. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006;12(1):60–7.
  55. Profita M., Bonanno A., Siena L., Bruno A., Ferraro M., Montalbano A.M., Albano G.D., Riccobono L., Casarosa P., Pieper M.P., Gjomarkaj M. Smoke, choline acetyltransferase, muscarinic receptors, and fibroblast proliferation in chronic obstructive pulmonary disease. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009;329(2):753–63.
  56. Morcillo E.J., Cortijo J. Mucus and MUC in asthma, Curr Opin Pulm Med, 2006;12(1):1–6,
  57. Cortijo J., Mata M., Milara J., Donet E., Gavalda A., Miralpeix M., Morcillo E.J. Aclidinium inhibits cholinergic and tobacco smoke-induced MUC5AC in human airways. Eur. Respir. J. 2011;37(2):244–54.
  58. Lazarus S.C., Chinchilli V.M., Rollings N.J., Boushey H.A., Cherniack R., Craig T.J., Deykin A., DiMango E., Fish J.E., Ford J.G., Israel E., Kiley J., Kraft M., Lemanske R.F. Jr, Leone F.T., Martin R.J., Pesola G.R., Peters S.P., Sorkness C.A., Szefler S.J., Wechsler M.E., Fahy J.V.; National Heart Lung and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network. Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007;175:783–90.
  59. Chaudhuri R., Livingston E., McMahon A.D., Lafferty J., Fraser I., Spears M., McSharry C.P., Thomson N.C. Effects of smoking cessation on lung function and airway inflammation in smokers with asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006;174:127–33.
  60. Berry M., Morgan A., Shaw D.E., Parker D., Green R., Brightling C., Bradding P., Wardlaw A.J, Pavord I.D. Pathological features and inhaled corticosteroid response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma. Thorax. 2007;62:1043–49.
  61. Pavord I.D., Brightling C.E., Woltmann G., et al. Subclinical phenotypes of asthma. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2010;10:54–9.
  62. Iwamoto H., Yokoyama A., Shiota N., Shoda H., Haruta Y., Hattori N., Kohno N. Tiotropium bromide is effective for severe asthma with noneosinophilic phenotype. Eur. Respir. J. 2008;31:1379–82.
  63. Peters S.P., Bleecker E.R., Kunselman S.J., Icitovic N., Moore W.C., Pascual R., Ameredes B.T., Boushey H.A., Calhoun W.J., Castro M., Cherniack R.M., Craig T., Denlinger L.C., Engle L.L., Dimango E.A., Israel E., Kraft M., Lazarus S.C., Lemanske R.F. Jr, Lugogo N., Martin R.J., Meyers D.A., Ramsdell J., Sorkness C.A., Sutherland E.R., Wasserman S.I., Walter M.J., Wechsler M.E., Chinchilli V.M., Szefler S.J.; National Heart, Lung, and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network.Predictors of response to tiotropium versus salmeterol in asthmatic adults. J. Allergy Clin. Immunol. 2013;132(5):1068–74.
  64. Reihsaus E., Innis M., MacIntyre N., Liggett S.B. Mutations in the gene encoding for the beta 2-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1993;8(3):334–39.
  65. Umeda N., Yoshikawa T., Kanazawa H., Hirata K., Fujimoto S. Association of beta2-adrenoreceptor genotypes with bronchodilatory effect of tiotropium in COPD. Respirology. 2008;13(3):346–52.
  66. Bateman E.D., Kornmann O., Schmidt P., Pivovarova A., Engel M., Fabbri L.M. Tiotropium is noninferior to salmeterol in maintaining improved lung function in B16-Arg/Arg patients with asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2011;128(2):22–315.
  67. Ullah M.I., Newman G.B., Saunders K.B. Influence of age on response to ipratropium and salbutamol in asthma. Thorax. 1981;36:523–29.
  68. Connolly M.J., Ageing, late-onset asthma and the beta-adrenoceptor. Pharmacol. Ther. 1993;60:389–404.
  69. Partridge M.R., Saunders K.B. Site of action of ipratropium bromide and clinical and physiological determinants of response in patients with asthma. Thorax. 1981;36:530–33.
  70. Barua P., O’Mahony M.S. Overcoming gaps in the management of asthma in older patients: new insights. Drugs Aging. 2005;22(12):1029–59.
  71. Quizon A., Colin A.A., Pelosi U., Rossi G.A. Treatment of disorders characterized by reversible airway obstruction in childhood: are anti-cholinergic agents the answer? Curr. Pharm. Des. 2012;18(21):3061–85.
  72. Kelly H.W., Sternberg A.L., Lescher R., et al. Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult height. N. Engl. J. Med. 2012;367:904–12.
  73. Robinson J.D., Angelini B.L., Krahnke J.S., Skoner D.P. Inhaled steroids and the risk of adrenal suppression in children. Expert Opin. Drug Saf. 2002;1:237–44.
  74. Callero-Viera A., Infante S., Fuentes-Aparicio V., Zapatero L., Alonso-Lebrero E. Neuropsychiatric reactions to montelukast. J Investig Allergol. Clin. Immunol. 2012;22:452–53.
  75. Chowdhury B.A., Dal Pan G., The FDA and safe use of long-acting beta-agonists in the treatment of asthma. N. Engl. J. Med. 2010;362:1169–71.
  76. Xia Y., Kelton C.M., Xue L., Guo J.J., Bian B., Wigle P.R. Safety of long-acting beta agonists and inhaled corticosteroids in children and adolescents with asthma. Ther. Adv. Drug Saf. 2013;4(6):254–63.
  77. Food and Drug Administration (2010) FDA drug safety communication: New safety requirement for long-acting inhaled asthma medications called long-acting beta-agonists (LABAs). Available at: http://www,fda,gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm200776,htm
  78. Cook A.L., Kinane T.B., Nelson B.A. Tiotropium Use in Pediatric Patients With Asthma or Chronic Cough: A Case Series. Clin. Pediatr. (Phila), 2014 Feb 23
  79. Teixeira M.F., Rodrigues J.C., Leone C., Adde F.V. Acute bronchodilator responsiveness to tiotropium in postinfectious bronchiolitis obliterans in children. Chest. 2013;144:974–80.
  80. Bradley J.M., Koker P., Deng Q., Moroni-Zentgraf P., Ratjen F., Geller D.E., Elborn J.S.; Tiotropium Cystic Fibrosis Study Group.Testing two different doses of tiotropium Respimat® in cystic fibrosis: phase 2 randomized trial results. PLoS One. 2014;9(9):e106195.
  81. Yoshida M., Nakano T., Fukuyama S., Matsumoto T., Eguchi M., Moriwaki A., Taka-ta S., Machida K., Kanaya A., Matsumoto K., Nakanishi Y., Inoue H. Effects of tiotropium on lung function in severe asthmatics with or without emphysematous changes. Pulm. Pharmacol. Ther. 2013;26(2):159–66.


Об авторах / Для корреспонденции


Е.А. Ушкалова – д.м.н., проф. кафедры общей и клинической фармакологии рудн; e-mail: eushk@yandex.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа